Лечение лимфомы Ходжкина: Первая линия терапии Классическая лимфома Ходжкина


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 1132

Лечение лимфомы Ходжкина: Первая линия терапии Классическая лимфома Ходжкина

Руководство по лечению лимфомы Ходжкина

Демина Е.А. – д.м.н., профессор, профессор кафедры гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (заведующий кафедрой д.м.н., профессор В.Я. Мельниченко)

Целью современной терапии первой линии у пациентов с кЛХ является излечение, т. е. достижение для большинства больных такой же длительности и такого же качества жизни, как у здоровых сверстников.

Основным современным методом, позволяющим добиться поставленной цели, является полиХТ, для отдельных групп больных – ее сочетание с ЛТ. Задача современного лечения кЛХ – достижение высокой эффективности и уменьшение токсичности как химиотерапевтических программ, так и ЛТ.

Эта задача, в частности, ограничивает применение ЛТ на лимфатические коллекторы ниже диафрагмы в связи с повышенным риском поздних осложнений терапии, связанных с невозможностью исключения из лучевого поля органов брюшной полости (почки, кишечник, яичники). Cуммарные очаговые дозы (СОД) консолидирующей

ЛТ в комбинированном химиолучевом лечении ЛХ не превышают 30–36 Гр, эти дозы обеспечивают высокую эффективность ЛТ и обладают низкой токсичностью.

Выполнение этой задачи требует определения распространенности опухолевого процесса для выбора адекватной программы лечения и точного знания всех очагов поражения для составления программы ЛТ, которая является методом локального воздействия. Соблюдение приведенной в предыдущей главе схемы обследования способствует выполнению этой задачи.

Ранние стадии, благоприятный прогноз Стадии I–IIA без факторов риска: массивные конгломераты, стадия Е, ускоренное СОЭ, поражение менее 3 зон лимфатических коллекторов Стандартом лечения ранних стадий кЛХ с благоприятным прогнозом остаются 2–4 цикла полиХТ по схеме ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) с последующей ЛТ в СОД 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза – 2 Гр 5 дней в неделю).

Рисунок 1. Схема выбора терапии для больных с ранними стадиями кЛХ и благоприятным прогнозом, выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании и после 2 циклов ХТ

Limfoma_Hodghkina_ris_1_sit_5_2018.jpg

Обследование и стадирование в этой группе больных должны быть выполнены особенно тщательно, потому что планируемая программа лечения может быть минимальной.

Для всех больных этой группы настоятельно рекомендуется выполнение стадирования с использованием ПЭТ/КТ.

Только в группе больных с тщательно проведенным современным обследованием, включающим ПЭТ/КТ, результаты которого строго удовлетворяют следующим критериям: не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов и ускоренного СОЭ, у которых после 2-х циклов ABVD достигнут полный метаболический ответ, подтвержденный данными ПЭТ-2, лучевая консолидация на зоны исходного поражения в дозе не более 30 Гр является достаточной. Эффективность минимальной химиолучевой программы была показана в исследовании HD7 GHSG, однако успех лечения во многом зависит от качества стадирования (рис. 2).

Рисунок 2. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (А) и общая (Б) выживаемость больных с ранними стадиями кЛХ и благоприятным прогнозом [5]

Limfoma_Hodghkina_ris_2_sit_5_2018.jpg

Обсуждается вопрос о возможности уменьшения СОД до 20 Гр для этой группы, однако медиана наблюдения во всех опубликованных по этой теме исследованиях – менее 5 лет.

У больных с результатами ПЭТ-2, соответствующими 4 баллам по шкале Deauville, целесообразно проведение 2-х дополнительных циклов ABVD (всего 4). Принимать решение о проведении ЛТ следует по результатам ПЭТ после 4-го цикла.

Результаты ПЭТ-2, соответствующие 5 баллам по шкале Deauville, и результаты ПЭТ после 4-го цикла, соответствующие 4 и 5 баллам по шкале Deauville, требуют  морфологической верификации метаболически активного лимфатического узла. При негативных результатах биопсии рекомендовано проведение лучевой консолидации.

Больным с морфологически доказанной активностью опухоли показано проведение второй линии терапии с последующейвысокодозной консолидацией под защитой аутотрансплантации стволовых клеток крови (аутоТСКК).

Для больных с результатами ПЭТ-2, соответствующими 5 баллам по шкале Deauville, и позитивными результатами биопсии в качестве альтернативы высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутоТСКК возможно проведение 4–6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный с последующей ЛТ. Эффективность такой тактики была показана в исследовании GHSG.

Всем больным, не выполнившим ПЭТ/КТ при стадировании, рекомендовано проведение 4 циклов ABVD (рис. 3).

Рисунок 3. Схема выбора терапии для больных с ранними стадиями кЛХ и благоприятным прогнозом, не выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании

Limfoma_Hodghkina_ris_3_sit_5_2018.jpg

Если ПЭТ/КТ не может быть выполнена и по окончании 4 циклов ABVD, оценка эффекта проводится по критериям Cotswold, и при достижении полной или частичной ремиссии выполняется консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения в СОД до 30 Гр при полной и 36 Гр при частичной ремиссии. С остальными больными обсуждается вопрос о продолжении лечения по схемам второй линии с последующей высокодозной консолидацией.

Если ПЭТ/КТ выполнена только после 4 индукционных циклов ABVD, у больных с метаболическим ответом, соответствующим 1–3 баллам по шкале Deauville, также проводится облучение зон исходного поражения в той же дозе. При результатах ПЭТ/КТ, соответствующих 4–5 баллам по шкале Deauville, рекомендованы выполнение биопсии метаболически активного лимфатического узла и проведение ЛТ при отрицательных результатах ПЭТ или второй линии терапии – при положительных.

Ранние стадии, неблагоприятный прогноз
Стадии IА-B и IIA с факторами риска: ускоренное СОЭ, поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов, массивные конгломераты, стадия Е Для больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом стандартным лечением являются 4–6 циклов полиХТ по схеме ABVD в сочетании с ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения.

Так же как для больных с благоприятным прогнозом, для всех больных этой группы настоятельно рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ.

У тех, кто после тщательно проведенного современного обследования с использованием ПЭТ/КТ строго удовлетворяет критериям «ранние стадии, неблагоприятный прогноз», и с факторами «ускоренное СОЭ» и/или «поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов», возможно ограничиться проведением 4-х циклов ABVD, если после 2-го цикла достигнут полный метаболический ответ – 1–3 балла по шкале Deauville. Консолидирующая ЛТ проводится на зоны исходного поражения в дозе не более 30 Гр.

У больных, не достигших полного метаболического ответа после 2-х циклов ABVD, целесообразна интенсификация терапии – проведение 4–6 интенсивных циклов ВЕАСОРРэскалированный или ВЕАСОРР-14, т. к. такая тактика повышает ВБП с 28% до 62–66% по данным нескольких многоцентровых исследований . Принятие решения о консолидирующей ЛТ зависит от результатов предшествующего химиотерапевтического этапа (рис. 4)

Рисунок 4. Схема выбора терапии для больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом, выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании, и после 2 циклов ХТ

Limfoma_Hodghkina_ris_4_sit_5_2018.jpg

Больным с I–IIA и IВ стадиями без массивных конгломератов и стадией Е кЛХ, не выполнявших стадирующего ПЭТ/КТ-исследования, следует проводить все 6 циклов
ABVD (рис. 5).

Рисунок 5. Схема выбора терапии для больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом, не выполнявших ПЭТ/КТ при стадировании

Limfoma_Hodghkina_ris_5_sit_5_2018.jpg

Если ПЭТ/КТ не может быть выполнена и по окончании 6 циклов ABVD, оценка эффекта проводится по критериям Cotswold: при достижении полной или частичной ремиссии выполняется консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения в СОД до 30 Гр. С больными, не достигшими полной или частичной ремиссии, и с больными, у которых выявлено прогрессирование, обсуждается вопрос о продолжении лечения по схемам второй линии с последующей высокодозной консолидацией.

Если ПЭТ/КТ выполнена после 6 индукционных циклов ABVD, у больных с етаболическим ответом 1–3 балла по шкале Deauville также проводится облучение зон исходного поражения в той же дозе. При результатах ПЭТ/КТ, соответствующих 4–5 баллам по шкале Deauville, целесообразны выполнение биопсии метаболически активного лимфатического узла и проведение ЛТ при отрицательных результатах ПЭТ или второй линии терапии – при положительных.

По данным исследования GHSG, уменьшение СОД ЛТ до 20 Гр у больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом, получивших ХТ по схеме ABVD, привело к снижению ВБП и не может обсуждаться в настоящее время для этой группы больных (рис. 6).

Рисунок 6. Выживаемость до прогрессирования и общая выживаемость больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом, получавших комбинированное химиолучевое лечение по протоколам исследовательской группы GHSG: протоколы HD7, HD8, HD10, HD11, изучавшие возможность снижения СОД ЛТ (адаптировано из [68])

Limfoma_Hodghkina_ris_6_sit_5_2018.jpg

В группе соматически сохранных больных моложе 50 лет с I–IIA и IВ стадиями с массивными лимфоузлами средостения и/или стадией Е (в прогностической системе GHSG эти больные относятся к группе «ранние стадии, неблагоприятный прогноз»), стадирование у которых производилось с использованием ПЭТ/КТ, существует возможность применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения (рис. 7).

Рисунок 7. Схема выбора терапии для больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом (стадии IA–B, IIA, массивное поражение и/или стадия Е), выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании

Limfoma_Hodghkina_ris_7_sit_5_2018.jpg

В протоколе HD14 GHSG (ранние стадии ЛХ с неблагоприятным прогнозом) было показано увеличение 5-летней ВСНЛ, в рандомизированном исследовании при сравнении программы 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с программой 4 цикла ABVD, ЛТ на зоны исходного поражения в дозе 30 Гр проводилась всем больным (рис. 8).

Рисунок 8. Преимущество программы 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD перед 4 циклами ABVD у больных с ранними стадиями кЛХ и неблагоприятным прогнозом по выживаемости, свободной от неудач лечения (адаптировано из [45])

Limfoma_Hodghkina_ris_8_sit_5_2018.jpg

На основании этого исследования программа 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD + ЛТ в Германии стала стандартом лечения ранних стадий ЛХ с неблагоприятным прогнозом.

Сообщается о бóльшей непосредственной токсичности, связанной с терапией 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD, но увеличения смертности и увеличения частоты вторых опухолевых заболеваний не отмечено. Имеются данные о статистически подтвержденной эффективности применения гонадотропин-рилизинг гормона с целью защиты яичников при использовании этой программы у женщин детородного возраста. Лечение по этой программе следует обсуждать с больными, и оно может применяться в квалифицированных клиниках при условии строгого соблюдения режима введения препаратов.

При отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ перед началом терапии всех больных с I–IIA и I В стадиями с массивными конгломератами лимфоузлов в средостении и/или Е-стадией следует лечить по программам для распространенных стадий.

Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения СОД не более 30 Гр остается обязательной опцией для всех больных с ранними стадиями, даже для больных с негативными результатами ПЭТ после ХТ, т. к. результаты многоцентровых исследований EORTC/ LYSA/FIL, Picardi и UK NCRI RAPID RAPID не смогли выделить группу больных, у которых отказ от ЛТ не снижает эффективности лечения. Метаанализ этих исследований показал, что отмена ЛТ приводит к увеличению числа рецидивов (рис. 9).

Рисунок 9. Метаанализ сравнения выживаемости до прогрессирования у больных с ранними стадиями кЛХ: отказ от лучевой консолидации у ПЭТ-2-негативных больных (ПЭТ-2-адаптированная терапия) против стандартного химиолучевого лечения (адаптировано из [44])

Limfoma_Hodghkina_ris_9_sit_5_2018.jpg


Распространенные стадии

Стадии II В, с факторами риска: массивные конгломераты, стадия Е, все стадии III и IV. А также больные со стадией II А и с факторами риска, массивные конгломераты лимфоузлов и стадия Е, если не проводилось стадирование по ПЭТ/КТ
Стандартом лечения распространенных стадий кЛХ является ХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия. В течение двух десятилетий велась дискуссия о преимуществах и недостатках «золотого стандарта» – программы ABVD и интенсивных программ ВЕАСОРРэскалированный и ВЕАСОРР-14 для больных с распространенными стадиями кЛХ.

Программа ABVD менее токсична и легче в исполнении, но менее эффективна – долгосрочная ВБП не превышает 70%. Интенсивные программы более эффективны (ВБП приближается к 90%), но более токсичны и сложнее в выполнении. Итог многолетней дискуссии подвел метаанализ 14 многоцентровых рандомизированных исследований, который выявил 10-процентное преимущество интенсивных программ перед программой ABVD по ОВ (рис. 10).

Рисунок 10. Различие в общей выживаемости больных с распространенными стадиями кЛХ, получивших лечение по программе ABVD и ВЕАСОРРэскалированный, по данным метаанализа 14 многоцентровых рандомизированных исследований (адаптировано из [71])

Limfoma_Hodghkina_ris_10_sit_5_2018.jpg

Тем не менее ESMO (Eueropean Soscety for Medical Oncology) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендуют обе программы как альтернативные при выборе терапии для лечения больных с распространенными стадиями кЛХ. В России группа больных с распространенными стадиями кЛХ является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших кЛХ. С другой стороны, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет в полной мере проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы больных является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии. Однако, учитывая существование альтернативных подходов к лечению этой группы больных в мировой практике, выбор программы лечения целесообразно обсуждать с пациентом.

Как и при ранних стадиях заболевания, выбор тактики лечения во многом определяется возможностью выполнения ПЭТ/КТ при стадировании и на различных этапах терапии, а также терапевтической программой – ABVD или интенсивные программы ВЕАСОРР (рис. 12 а, б и 13 а, б).

Программа ХТ ВЕАСОРР-базовый в настоящее время не применяется, т. к. при длительном наблюдении (медиана 15 лет) не было выявлено ее преимущества перед программой CVPP/ABVD ни по ВСНЛ, ни по ОВ, в отличие от программы ВЕАСОРР-эскалированный, которая значительно превосходит их по обоим показателям (рис. 10,11). Больным в возрасте до 60 лет без симптомов интоксикации и с МПИ 0–2 возможно проведение 6 циклов ABVD, если полная ремиссия достигнута после 4-х циклов, или 8 циклов ABVD при достижении лишь частичной ремиссии после 4-х циклов. В последнем случае вместо четырех дополнительных циклов AVBD возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD проводятся дополнительно только 2 цикла ABVD (всего 6 циклов), а затем консолидирующая ЛТ в СОД 30–36 Гр на остаточные опухолевые массы размером более 2,5 см, определяемые по данным КТ или ПЭТ/КТ, вместо 2-х дополнительных циклов ABVD.

Рисунок 11. Выживаемость, свободная от неудач лечения (а), и общая выживаемость (б) больных с распространенными стадиями ЛХ, протокол GHSG HD9: Arm A – CVPP/ABVD; Arm B – BEACOPPbas; Arm C – BEACOPPesc (адаптировано из [72])

Limfoma_Hodghkina_ris_11_sit_5_2018.jpg

Подробный алгоритм терапии для больных, которым стадирование проводилось как по результатам ПЭТ/КТ, так и без выполнения ПЭТ/КТ, представлен на рисунках 12 а и б. Как и при ранних стадиях, у больных, начавших лечение по программе ABVD, ПЭТ/КТ после 2-го цикла позволяет выделить больных с неблагоприятным прогнозом, у которых целесообразно интенсифицировать терапию для получения более высоких результатов.

Рисунок 12 а. Схема выбора терапии для больных с раcпространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании. Выбор программы ABVD

Limfoma_Hodghkina_ris_12-a_sit_5_2018.jpg

Рисунок 12 б. Схема выбора терапии для больных с раcпространенными стадиями кЛХ,не выполнявших ПЭТ/КТ при стадировании. Выбор программы ABVD

Limfoma_Hodghkina_ris_12-b_sit_5_2018.jpg


Для больных моложе 50 лет, в первую очередь с наличием симптомов интоксикации, и с МПИ 3–7 предпочтение следует отдавать интенсифицированным программам лечения: 8 циклов ВЕАСОРР-14, 6 циклов ВЕАСОРРэскалированный или 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30–36 Гр (рис. 13). В этой группе больных интенсифицированная терапия с последующей ЛТ приводит к улучшению ВСНЛ, а также ОВ.

Рисунок 13 а. Схема выбора интенсивных программ терапии для больных с раcпространенными стадиями кЛХ моложе 50 лет, выполнивших ПЭТ/КТ при стадировании

Limfoma_Hodghkina_ris_13-a_sit_5_2018.jpg

Рисунок 13 б. Схема выбора терапии для больных с раcпространенными стадиями кЛХ, не выполнявших ПЭТ/КТ при стадировании. Выбор интенсивной программы

Limfoma_Hodghkina_ris_13-b_sit_5_2018.jpg

Способность ПЭТ/КТ определять метаболическую активность резидуальной опухоли была использована для оценки активности опухоли после химиотерапевтического этапа с целью принятия решения о проведении консолидирующей ЛТ. Иccледование HD15 GHSG показало, что интенсивные программы лечения у больных кЛХ позволяют значительно сократить объем консолидирующей ЛТ и во многих случаях отказаться от ее проведения при негативных результатах ПЭТ/КТ и небольших (менее 2,5 см) размерах резидуальной опухоли после окончания химиотерапевтического этапа (рис. 14). ЛТ проведена только у больных с частичной ремиссией при ПЭТ-позитивных результатах (РЕТ-positive PR). ВБП оказалась выше и аналогичной у больных с ПР по критериям Cotswald и у больных с ЧР и негативными результатами ПЭТ.

Рисунок 14. Эффективность интенсивных программ 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный, 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный и 8 циклов ВЕАСОРР-14, консолидирующая ЛТ в которых проводилась в соответствии с результатами ПЭТ после окончания химиотерапевтического этапа (адаптировано из [74])

Limfoma_Hodghkina_ris_14_sit_5_2018.jpg

Возможность отказа от консолидирующей ЛТ была показана только для больных, получивших интенсивные программы ВЕАСОРР, но отказ от консолидирующей ЛТ при лечении по программе ABVD преждевременен – убедительные результаты рандомизированных исследований не представлены. Высокое позитивное прогностическое значение ПЭТ-2 было показано для больных, получающих лечение по программе ABVD, однако интенсивная программа ВЕАСОРРэскалированный нивелировала позитивное прогностическое значение ПЭТ-2. В протоколе HD18 GHSG больные с распространенными стадиями ЛХ и позитивными результатами ПЭТ-2 продолжали получать интенсивную терапию ВЕАСОРР-эскалированный до 6–8 циклов. Пятилетняя ОВ в этой крайне неблагоприятной группе больных превысила ожидания исследователей и достигла 89,7%, что значительно выше 62–67% в исследованиях A. Gallamini, SWOG, GALGB, RATHL у больных, начавших лечение по программе ABVD и продолживших лечение эскалированными циклами ВЕАСОРР при позитивных результатах ПЭТ-2. Пятилетняя ОВ больных с распространенными стадиями кЛХ и ПЭТ-2 позитивными результатами, получивших 6–8 интенсивных циклов ВЕАСОРР в исследовании HD18 GHSG, не отличалась от выживаемости во всей группе больных и составила 96,4%.

У пациентов с резидуальной опухолью и полным метаболическим ответом по результатам ПЭТ/КТ после окончания химиотерапевтического этапа отказ от ЛТ возможен только после интенсивных программ ХТ ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 при размерах остаточной опухоли 2,5 см и менее. Алгоритм выбора интенсивных программ терапии для больных с распространенными стадиями кЛХ в зависимости от возможности выполнения ПЭТ на различных этапах представлен на рисунках 13 а и б. Возможность деэскалации терапии по  результатам ПЭТ-2 в группе больных с распространенными стадиями кЛХ также изучается, в т. ч. и в рамках протокола HD18 GHSG, результаты которого докладывались на международных конференциях и опубликованы online.

Схемы ВЕАСОРР - эскалированный , BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 наряду c бóльшей эффективностью характеризуются бóльшей, чем схема ABVD, непосредственной токсичностью. С целью уменьшения проявлений синдрома лизиса опухоли у больных этой группы с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с префазы – 1 введения винкоалкалоидов (винбластин) или циклофосфана в монорежиме или в сочетании со стероидными гормонами в течение 1–3 дней (при отсутствии противопоказаний), интервал до начала плановой терапии – 10–14 дней в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия соматически отягощенных больных должна обсуждаться индивидуально. Для больных с серьезной сердечно-сосудистой патологией предпочтительнее выбирать схемы, не содержащие антрациклины.

Поддерживающая терапия В настоящее время поддерживающая терапия после первой линии у больных кЛХ не применяется.

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Прогноз при НЛХЛП в целом благоприятный, особенно при локализованных стадиях. Заболевание характеризуется индолентным течением с поздними рецидивами. Тактика «наблюдай и жди» или хирургическое удаление одиночного лимфатического узла при I стадии НЛХЛП, принятая в детской практике, у взрослых больных себя не оправдала и не используется в настоящее время. В связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками CD20 рецепторов, а также благодаря результатам ряда клинических исследований, которые показали эффективность ритуксимаба при лечении НЛХЛП, существует выраженная тенденция добавлять ритуксимаб к стандартной терапии первой линии.

До последнего времени стандартом лечения больных с I–IIA стадиями (без массивного опухолевого поражения) была ЛТ. ЛТ больным НЛХЛП проводится на зоны исходно пораженных лимфатических узлов, определяемых по данным ПЭТ, с отступами 2–5 см, СОД 30 Гр. При невозможности выполнения ПЭТ до начала лечения объем ЛТ определяется по данным исходных УЗИ, КТ. У больных с I–II стадиями при наличии В-симптомов, локализованном массивном опухолевом поражении, а также при III–IV стадиях заболевания предпочтение отдавалось ХТ по схеме ABVD ± ритуксимаб в сочетании с ЛТ или без нее. Существовавшая до последнего времени практика лечения НЛХЛП по тем же принципам, что и при лечении кЛХ (в основном по схеме ABVD), в последнее время подвергается сомнению, т. к. для этих стадий было показано преимущество сочетания ритуксимаба с алкилирующими препаратами (рис. 15).

Лечение при распространенных стадиях рекомендуется проводить по схемам R-CHOP, R-CVP, что снижает риск рецидива и трансформации в крупноклеточную В-клеточную лимфому.

Рисунок 15. Преимущество схемы R-CHOP перед другими схемами иммунохимиотерапии при НЛХЛП (адаптировано из статьи Michelle A. Fanale1*, Chan Yoon Cheah1,2,3*, Amy Rich4, Encouraging activity for R-CHOP in Advanced Stage Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma. Blood First Edition Paper, prepublished online May 18, 2017; DOI 10.1182/blood-2017-02-766121

Limfoma_Hodghkina_ris_15_sit_5_2018.jpg

Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков 

При выполнении любой современной программы терапии успех лечения больных ЛХ во многом определяется тщательностью обследования и выполнения выбранной программы. Безосновательное сокращение выбранного объема лечения на 1/3 и увеличение интервалов между циклами хотя бы однократно на 4 нед. (а перед началом ЛТ – до 8 нед.) приводят к значительному снижению как ВБП, так и ОВ (рис. 16).

Рисунок 16. Влияние нарушения режима лечения на эффективность терапии у больных кЛХ [94]

Limfoma_Hodghkina_ris_16_sit_5_2018.jpg


Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов >1 000/мм3, тромбоцитов – >100 000/мм3, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения
химиопрепаратов (15-й день от начала предыдущего цикла), введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1 000/мм3 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах. В случае если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней, проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона).

Если к плановому дню введения химиопрепаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3-й, 7-й, 10-й и 14-й дни, и лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах. В случае если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, что и при длительной нейтропении.

Схемы лекарственного лечения

ABVD

  • Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, дни 1-й и 15-й
  • Блеомицин 10 мг/м2 в/в, дни 1-й и 15-й
  • Винбластин 6 мг/м2 (суммарно не более 10 мг) в/в, дни 1-й и 15-й
  • Дакарбазин 375 мг/м2 в/в, дни 1-й и 15-й

Лечение возобновляется на 29-й день.

BEACOPP-эскалированный

  • Этопозид 200 мг/м2 в/в, дни 1–3-й
  • Доксорубицин 35 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Циклофосфамид 1250 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Винкристин 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 8-й
  • Блеомицин 10 мг/м2 в/в, день 8-й
  • Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й (возможна замена на дакарбазин 375 мг/м2 в/в, день 1-й)
  • Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1–14-й
  • Г-КСФ подкожно в плановом порядке и независимо от количества лейкоцитов с 8-го до 12-го дня или до восстановления показателей лейкоцитов

Лечение возобновляется на 22-й день.
Всего 6 циклов.

Сопроводительная терапия:

  1. За 48 ч до начала и весь период проведения цикла полиХТ рекомендуется прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут, при этом суточный объем мочи должен быть адекватным, а реакция мочи – нейтральной или слегка щелочной. При почечной недостаточности доза аллопуринола корригируется в зависимости от уровня креатинина. Прием аллопуринола возможно прекратить при достижении выраженного циторедуктивного эффекта (ЧР, которая наступает у большинства больных после 3–4 циклов).
  2. Одним из методов форсированного диуреза для поддержания полиурии свыше 2000 мл/сут может быть суммарная водная нагрузка 2000–3000 мл/ м2 (раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор NaCl) с введением диуретиков по показаниям. В суммарную водную нагрузку входят вся выпитая жидкость и вся жидкость, введенная парентерально.
  3. Во время цикла полиХТ необходимо ежедневное введение антиэметиков (зофран, китрил и т. д.) во все дни приема высокоэметогенных препаратов.
  4. С целью защиты слизистой ЖКТ в период приема преднизолона рекомендован прием омепразола (либо париета) в дозе 20 мг/сут.
  5. Применение G-CSF (нейпоген в дозе 5 мкг/ кг или его аналоги в адекватных дозах) в соответствии с рекомендациями, указанными в схеме.
  6. Рекомендовано резко ограничить употребление соков, морсов, свежих фруктов и овощей, а также прием препаратов, включающих высокие дозы аскорбиновой кислоты, исключить не подвергавшиеся термической обработке продукты. Питьевой режим – слабощелочные минеральные воды. Целесообразно начинать питьевую водную нагрузку за 1–2 сут до начала ХТ – 2000–3000 мл/сут.

BEACOPP-14

  • Этопозид 100 мг/м2 в/в, дни 1–3-й
  • Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Винкристин 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 8-й
  • Блеомицин 10 мг/м2 в/в, день 8-й
  • Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й (возможна замена на дакарбазин 375 мг/м2 в/в, день 1-й)
  • Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й (отмена преднизолона – в один день на 8-й день цикла. При возникновении синдрома отмены – в 3 дня)
  • Г-КСФ подкожно, дни 9–13-й в плановом порядке и независимо от количества лейкоцитов, при необходимости – продолжение введения до восстановления показателей лейкоцитов.

Лечение возобновляется на 15-й день. Всего 8 циклов.

Сопроводительная терапия – как при проведении схемы BEACOPP-эскалированный.

EACOPP-14

Схема разработана в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России совместно с отделением химиотерапии ГКБ № 62 г. Москвы (руководитель – к.м.н. Д.Л. Строяковский) при консультативной помощи руководителя GHSG prof. V. Diehl.

  • Этопозид 100 мг/м2 в/в, дни 1–3-й
  • Доксорубицин 50 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Винкристин 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 8-й
  • Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й (возможна замена на дакарбазин 375 мг/м2 в/в, день 1-й)
  • Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й (отмена преднизолона в один день на 8-й день цикла. При возникновении синдрома отмены – в 3 дня)
  • Г-КСФ подкожно, дни 9–13-й в плановом порядке и независимо от количества лейкоцитов, при необходимости – продолжение введения до восстановления показателей лейкоцитов.

Лечение возобновляется на 15-й день. Всего 6 циклов.

Сопроводительная терапия – как при проведении схемы BEACOPP-эскалированный.

Содержание:

Глава 1. Определение, эпидемиология и иммуноморфологическая характеристика  лимфомы Ходжкина
Глава 2. Патогенез и клиническая картина лимфомы Ходжкина
Глава 3. Диагностика, стадирование, оценка риска и эффективности лечения лимфомы Ходжкина
Глава 4. Прогностические группы  лимфомы Ходжкина
Глава 5. Лечение  лимфомы Ходжкина: Первая линия терапии Классическая лимфома Ходжкина
Глава 6. Лечение  лимфомы Ходжкина: Вторая линия терапии Лечение рецидивов и резистентных форм классической лимфомы Ходжкина
Глава 7. Классическая лимфома Ходжкина у больных пожилого возраста
Глава 8. Лечение лимфомы Ходжкина во время беременности
Глава 9. Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина (Литература)

По вопросам приобретения обращайтесь в отдел подписки:

Тел/факс (495) 780-34-25 
podpiska@remedium.ru


© Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.





Последние статьи