Вторичная профилактика ишемического инсульта при фибрилляции предсердий, результаты исследования ROCKET AF

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Вторичная профилактика ишемического инсульта при фибрилляции предсердий, результаты исследования ROCKET AF

 5458

 Вторичная профилактика ишемического инсульта при фибрилляции предсердий, результаты исследования ROCKET AF
ПАРФЕНОВ В.А., д.м.н, профессор, ВЕРБИЦКАЯ С.В., к.м.н., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова


Представлены данные по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Анализируются возможности антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики ИИ при ФП – использование антагониста витамина К варфарина и новых пероральных антикоагулянтов: ингибиторов Ха фактора свертывания крови ривароксабана и апиксабана, прямого ингибитора тромбина дабигатрана. Изложены результаты субанализа исследования ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, перенесших ИИ или ТИА. Отмечается, что широкое использование в клинической практике пероральных антикоагулянтов при ФП может привести к существенному снижению заболеваемости ИИ и смертности от него в нашей стране.


Вторичная профилактика ишемического инсульта (ИИ) - профилактика инсульта у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) - одна из актуальных проблем современной неврологии [1-3]. Стратегия ведения пациентов представлена в международных рекомендациях по вторичной профилактике ИИ [4-6]. Профилактика должна начинаться как можно раньше после развития ИИ или ТИА и в большинстве случаев проводиться в течение всей оставшейся жизни. Примерно в 10% случаев ИИ или ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП); в последние годы активно изучаются возможности профилактики ИИ при ФП, разработаны отечественные рекомендации по профилактике ИИ и системной эмболии при ФП [7].

Нелекарственные методы предупреждения ишемического инсульта

Нелекарственные методы включают отказ от курения и уменьшение числа выкуриваемых сигарет, прекращение злоупотребления алкоголем.

Регулярная физическая активность рекомендуется пациентам, перенесшим ИИ или ТИА. Целесообразно достижение физической активности, которая была до инсульта, и её постепенное увеличение, если она была низкой. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях под наблюдением специалиста (врача физиотерапевт, специалист по лечебной гимнастике).

Рациональное питание рекомендуется пациенту, перенесшему ИИ или ТИА; целесообразно использование в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. Снижение избыточного веса возможно путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности.

Антигипертензивная терапия

Антигипертензивная терапия показана большинству пациентов, перенесших ИИ или ТИА; примерно одну треть повторных инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [4, 5]. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечение антиигпертензивными средствами приводит к достоверному снижению повторного инсульта (на 24%), инфаркта миокарда (на 21%) и тенденции к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Снижение частоты инсульта установлено при использовании в качестве антигипертензивных средств диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации ингибиторов АПФ с диуретиком, но оно не обнаружено при применении бета-адренорблокаторов [4-6]. Целевой уровень артериального давления (АД), который следует добиться в результате антиигпертензивной терапии, индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт. ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт. ст.

Выбор конкретного антиигпертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.) при этом часто требуется комбинация нескольких антиигпертензивных средств. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину-II, диуретики рассматриваются как эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [6].

У пациентов с ФП поддержание нормального АД на фоне антиигпертензивной терапии имеет особое значение, потому что снижает риск кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов [2, 3].

Статины

Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [4-6]. Аторваститин (липримар) используется по 20-40 мг/сут, симвастатин (зокор) - по 20-40 мг/сут, чтобы достичь существенного снижения холестерина ЛПНП до 2,5 ммоль/л и ниже.

Антикоагулянтная терапия

Пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП рекомендуются антагонист витамина К варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ингибиторы Ха фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан, прямой ингибитор тромбина дабигатрана [7]. Только в тех случаях, когда пациент отказывается от приема антикоагулянтов или имеются противопоказания к их применению, рекомендуются антитромбоцитарные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), клопидогрел, тиклопидин, агренокс (комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола).

В многочисленных сравнительных исследованиях показано преимущество варфарина над плацебо и аспирином в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП [4-6]. Мета-анализ, включивший более 28000 больных с ФП, показал, что варфарин приводит к снижению относительного риска инсульта на 64% в сравнении с плацебо, аспирин – к снижению только на 22% [8].

Вопрос о сроках назначения антикоагулянтов не изучен в достаточной степени. Целесообразно их назначать сразу после ТИА и в первые 14 дней с момента ИИ, однако в случае неконтролируемой артериальной гипертензии или больших размеров инфаркта (с его геморрагической трансформацией) назначение может быть более поздним. В настоящее время нет исследований, которые показали преимущество раннего (в первые дни с момента ИИ) назначения антикоагулянтов. Некоторые авторы предлагают новые пероральные антикоагулянты назначать сразу после ТИА, на 3 день после малого инсульта, на 6 день среднего по объему инфаркта мозга и через 14-21 день большого инфаркта мозга [9].

Варфарин (антагонист витамина К) рекомендуются для вторичной профилактики ИИ как пациентам с неклапанной ФП, так и с внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ИИ. Дозу варфарина (в среднем 2,5-10 мг в сутки) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2–3. У пациентов, перенесших ТИА или ИИ на фоне ФП, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,0–3,5 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте (до 3 % в год) больших кровотечений [4-6].

В течение последних 5 лет опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых пероральных антикоагулянтов дабигатрана [10], ривароксабана [11], апиксабана [12], эдоксабана [13]. Значительная часть пациентов, включенных в эти исследования, ранее перенесли ИИ или ТИА, поэтому антикоагулянты использовались у них в качестве вторичной профилактики ИИ. Результаты этих исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики повторного ИИ и других артериальных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений [10-13]. На основании результатов этих исследований в большинстве стран мира, включая нашу страну, при неклапанной ФП были рекомендованы к применению дабигатран (прадакса) по 150 мг 2 раза в сутки или 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан (ксарелто) по 20 мг в сутки и апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в стуки [7].

Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина (регулярный контроль МНО). Возможность использования новых пероральных антикоагулянтов имеет большое практическое значение, потому что в ряде случаев пациенты не могут принимать варфарин, так как не имеют возможности регулярного контроля МНО и поддержания его на требуемом уровне.

Особый интерес для неврологов представляет исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, потому что более половины пациентов, включенных в это исследование, перенесли ИИ или ТИА.

Сравнительное изучение ривароксабана и варфарина у пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт

Исследование III фазы ROCKET AF - двойное слепое с плацебо-контролем, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, наиболее нуждающихся в антикоагулянтах [11].

В исследование ROCKET AF включались пациенты от 18 лет и старше с ФП, которые уже перенесли инсульт или ТИА либо системную эмболию без поражения головного мозга, а также пациенты, которые имели 2 или более из следующих факторов риска: застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка менее 35%, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет.

В исследование ROCKET AF не включались пациенты с патологией клапанов сердца, преходящей ФП вследствие обратимого нарушения, высоким риском кровотечений и планируемой кардиоверсией.

Основной критерий эффективности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка эффективности): все случаи инсульта и системной эмболии без поражения головного мозга.

Основная критерий безопасности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка безопасности): большое и клинически значимое небольшое кровотечения. Кровотечение расценивалось как большое, если приводило к летальному исходу или возникало в жизненно важном органе либо сопровождалось снижением уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, вызывало необходимость гемотрансфузии 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови (клинически явное кровотечения). Кровотечение расценивалось как небольшое клинически значимое, если не удовлетворяло критериям большого, но приводило к медицинскому вмешательству, незапланированному контакту с врачом, временному прекращению приема препарата, сопровождалось болью или снижением повседневной активности.

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, приведена в таблице 1. Пациенты наблюдались в среднем в течение 707 дней. Методом рандомизации пациенты включались в группу лечения варфарином, в которой методом подбора его дозы достигалось МНО от 2,0 до 3,0, и в группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз/сут или 15 мг 1 раз/сут для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин.

На фоне лечения частота инсульта и артериальных тромбоэмболий (первичная точка эффективности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 1,7 и 2,2 на 100 пациентов в год, что продемонстрировано преимущество ривароксабана перед варфарином (р = 0,02). При анализе результатов «в соответствии с назначенным лечением», когда неблагоприятные исходы учитывались вплоть до уведомления о прекращении исследования, частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 2,1 и 2,4 на 100 пациентов в года, что указывало на тенденцию к преимуществу ривароксабана, его эквивалентности с варфарином (р < 0,001). Частота больших и небольших клинически значимых кровотечений (первичная конечная точка безопасности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 14,9 и 14,5% в год - без достоверных различий (р = 0,44). Частота внутричерепных кровотечений составила 0,5% в группе ривароксабана, что было ниже, чем в группе варфарина - 0,7% в год (р = 0,02).

Был проведен субанализ исследования ROCKET AF с целью изучения эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, и без них [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7468 (52%) перенесли инсульт (n = 4907; 65%) или ТИА (n = 2561; 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале риска инсульта при ФП CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла по CHADS2..

Результаты исследования показали, у больных, перенесших ИИ или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереброваскулярного заболевания (рис. 1, табл. 2). У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного инсульта или системной эмболии достигала 2,26 (на 100 пациентов в год), если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в 2 раза меньше, если до начала исследования у них не было цереброваскулярного заболевания. Эффективность применения ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана.

Летальный исход, смерть от сосудистого и не сосудистого заболевания у больных, перенесших ИИ или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (табл. 3). Частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина.

Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших ИИ или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, но эта разница не достигла статистической значимости (табл. 4).
 
Результаты субанализа исследования ROCKET AF показывают, что у больных, перенесших ИИ или ТИА, использование ривароксабана не уступает по эффективности и безопасности варфарину, что открывает возможности для широкого использования ривароксабана для вторичной профилактики инсульта у больных с ФП.

Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном – прием препарата всего 1 раз в день, что повышает приверженность пациентов к длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью к лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [15].

Реальная практика и вопросы оптимизации вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

К сожалению, в настоящее время вторичная профилактика ИИ не получила необходимого распространения в нашей стране [3, 16, 17]. Только небольшая часть пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечатся согласно международным рекомендациям, постоянно принимают адекватное лечение. Значительная часть больных курсами (или регулярно) используют преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, но при этом не применяются в полной мере эффективные средства предупреждения повторного ИИ. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, варфарин назначается сравнительно редко, что связано преимущественно с относительной сложностью частого контроля МНО, многочисленными возможными нежелательными взаимодействиями варфарина с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами.

Собственный опыт ведения 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен ранее [16]. Он показывает, что внедрение в клиническую практику международных рекомендаций приводит к существенным положительным результатам, но сопряжено со значительными сложностями. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта среди мужчин курили 66% пациентов, среди женщин - 33% пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений вреда курения только одна треть пациентов отказались от курения или существенно (в два и более раз) уменьшили число выкуриваемых сигарет. До развития инсульта злоупотребляли алкоголем 36% мужчин и 15% женщин. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных объяснений необходимости прекратить злоупотребление алкоголем менее половины (47%) пациентов отказались от злоупотребления алкоголем. До развития инсульта низкую физическую активность имело большинство (80%) пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений необходимости увеличить физические нагрузки только небольшая часть (25%) пациентов увеличили физическую активность, преимущественно за счет пеших прогулок. До развития инсульта избыточный вес (индекс массы тела от 25 до 30 кг/м²) имело 73% пациентов, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²) - 12% пациентов. За период наблюдения небольшая часть пациентов смогли снизить избыточный вес, всего нескольким пациентам удалось достигнуть нормальных показателей массы тела.

В период проведения исследования новые пероральные антикоагулянты еще не были разрешены к применению для вторичной профилактики ИИ в нашей стране, поэтому в качестве антикоагулянтов можно было использовать только варфарин. Из 77 больных, перенесших кардиоэмболический инсульт и имеющих показание к лечению прямыми антикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфарин и смог достигнуть рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные 56 больных отказались от приема варфарина (в большинстве случаев вследствие сложности регулярного контроля МНО), поэтому принимали аспирин в дозе 75-325 мг в сутки. Сравнение основных событий (инсульт, инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе больных, перенесших кардиоэмболический ИИ, показало достоверное их снижение (р < 0,001) в группе больных, принимавших варфарин, в сравнении с больными, использовавшими аспирин.

Существенное улучшение профилактики повторного ИИ при ФП может быть достигнуто путем совершенствования имеющихся медико-экономических стандартов, приведение их в соответствие с имеющимися международными рекомендациями. Необходимо, чтобы все пациенты, перенесшие ИИ или ТИА на фоне ФП, регулярно принимали варфарин под контролем МНО или новые пероральные антикоагулянты, если нет противопоказаний к их применению. Большое значение имеют нелекарственные методы вторичной профилактики ИИ, достижение нормального уровня АД на фоне антиигпертензивной терапии, что снижает риск кровотечений на фоне антикоагулянтой терапии у пациентов с ФП.

Многие неврологи в нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, предпочтут применение новых пероральных антикоагулянтов варфарину вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением к широкому применению новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина.

Таким образом, для вторичной профилактики ИИ пациентам с ФП рекомендуется регулярный прием варфарина под контролем МНО или новых пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), если нет противопоказаний к их применению. Назначение новых пероральных антикоагулянтов основывается на результатах их сравнения с варфарином при ФП, при этом максимальное число пациентов, перенесших ИИ или ТИА, было включено в исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан, назначаемый всего один раз в день, и варфарин. Новые пероральные антикоагулянты не требуют, в отличие от варфарина, регулярного лабораторного контроля, не уступают ему по эффективности и имеют более низкую частоту кровотечений, особенно внутричерепных. При ведении пациентов следует использовать нелекарственные методы профилактики ИИ, антиигпертензивную терапию и у части пациентов - статины. В нашей стране для вторичной профилактики ИИ у пациентов с ФП еще в недостаточной мере применяются как варфарин, так и новые пероральные антикоагулянты, однако их использование открывает перспективы по снижению заболеваемости ИИ и смертности от него.

Литература


1.    Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. В книге «Неврология, национальное руководство». Под редакцией Е. И. Гусева, А. И. Коновалова, В. И. Скворцовой. Москва “ГЭОТАР-МЕДИА”. 2009, С. 592-615.
2.    Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М,, ИМА-ПРЕСС, 2010 – 304 с.
3.    Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., МИА, 2012 – 288 с.
4.    Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 – 617.
5.    European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457-507.
6.    Furie K. L., Kasner S. E., Adams R. J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011;42:227-276.
7.    Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Москва 2012 – 112 с.
8.    Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867.
9.    Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. // Europace 2013; 15: 625–651
10.    Connolly S, Ezekowitz M.D., Ysuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151
11.    Patel М.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation// N Engl J Med 2011; 365: 883-891
12.    Granger C. B., Alexander J. H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2011; 365:981-992.
13.    Giugliano R. P., Ruff C. T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2013; 369:2093-2104
14.    Hankey G. J.,  Patel M. R,  Stevens S. R. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF// The Lancet Neurology 2012; 11;315-322.
15.    Updated results of the prospective NOAC registry https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper49970.html Beyer-Westendorf.
16.    Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях // Неврологический журнал 2011; № 1 – С. С. 17-21.
17.    Шандалин В.А, Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике // Журнал неврологии, нейропсихиатрии и психосоматики 2012; № 2, С. 35-41.





Последние статьи