Вопросы патогенетической терапии дистальной симметричной диабетической полиневропатии

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Вопросы патогенетической терапии дистальной симметричной диабетической полиневропатии

 2679

Вопросы патогенетической терапии дистальной симметричной диабетической полиневропатии

О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., Э.А. КАТУШКИНА, к.м.н., Н.С. ЩЕГЛОВА, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова



В статье обсуждаются вопросы диагностики и клинических проявлений дистальной симметричной диабетической полиневропатии. На основании современных представлений о механизмах развития диабетической невропатии рассматриваются вопросы этиотропной и патогенетической терапии данного осложнения сахарного диабета.


Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием, при этом число больных во всем мире неуклонно возрастает, приобретая характер эпидемии. Количество больных СД в России достигает 8 млн человек. На долю СД 1-го типа приходится 10--15% больных, а 85--90% случаев составляют пациенты СД 2-го типа.

Успехи в лечении привели к увеличению продолжительности жизни больных СД, которая в настоящее время лишь на 5--7 лет уступает средней продолжительности жизни в общей популяции. В связи с этим наиболее актуальными в настоящее время являются проблемы ранней диагностики и лечения т. н. поздних осложнений СД, к которым относится и диабетическая невропатия (ДН).

Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% [1, 4, 12]. Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ, биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) и количественное сенсорное тестирование [1, 3, 18].

Использование современных нейрофизиологических методов исследования позволяет выявлять субклиническую (асимптомную) стадию поражения периферических нервов.

В настоящее время выделяют следующие стадии полиневропатии [18]:

стадия 0 -- полиневропатия отсутствует;
стадия 1 -- асимптомная полиневропатия;
стадия 2 -- клинически проявляющаяся полиневропатия;
стадия 3 -- полиневропатия с выраженным функциональным дефектом.

 Именно на субклинической стадии, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер, терапевтические мероприятия являются наиболее эффективными.

Для поражений периферической нервной системы при СД характерен значительный клинический полиморфизм. Широко используется в клинической практике классификация ДН, предложенная P.J. Dyck с соавт., согласно которой выделяют [18]:

1.    Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями.
2.    Симметричную проксимальную моторную невропатию.
3.    Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию.
4.    Смешанные формы.

К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная преимущественно сенсорная полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30--50% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев [1, 4]. Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии в дистальных отделах конечностей, более выраженные в ногах, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в виде «носков» и «перчаток». О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон [33]. В то же время выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп [3]. Как правило, двигательный дефект выражен умеренно и проявляется в виде слабости перонеальных групп мышц, выявляемой при функциональных нагрузках (невозможность ходьбы на пятках). По мере прогрессирования дистальной симметричной ДН чувствительные и двигательные нарушения распространяются на более проксимальные отделы конечностей, затрудняя подъем по лестнице, вставание из положения сидя.

Одним из частых симптомов дистальной ДН, снижающих качество жизни, а порой и инвалидизирующих пациентов, является невропатическая боль, возникающая на любой стадии заболевания. Клинические варианты невропатической боли при ДН (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов нервных волокон. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [7]. У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих сенсорных волокон периферических нервов. Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД 1-го и 2-го типа.

Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения. До недавнего времени патогенетические механизмы поражения периферической нервной системы при СД рассматривались с позиций двух взаимодополняющих теорий: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока [6, 16, 26]. В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Затем при участии сорбитолдегидрогеназы сорбитол превращается во фруктозу. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в т. ч. в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель [22]. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент [1, 4]. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока по vasa nervorum, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов [19]. Возникает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота (NO), являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [20].  Помимо сорбитола и оксида азота, в развитии ДН участвуют простагландины, нарушение метаболизма которых усугубляет тканевую гипоксию. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, ухудшению реологических свойств крови, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают порог восприятия боли и участвуют в генерации болевого импульса [19]. В последнее десятилетие интенсивно изучается один из предрасполагающих механизмов развития ДН -- дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемого факторами роста [9]. Нейротрофические факторы, необходимые для роста и поддержания нормальной функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, помогают предотвратить ретроградную дегенерацию, участвуют в процессе регенерации нервов [24].  Инсулин, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к ним обнаружены в тканях нервной системы и скелетных мышц. Показано, что их содержание снижено при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений [31].  Нейротрофические факторы защищают нейроны от апоптоза. Усиление неферментного гликозилирования всех белков, включая белки периферических нервов, приводит к нарушению их функции. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты, которые являются основными структурными составляющими аксонов [1]. В экспериментах показано, что количество продуктов гликозилирования коррелирует с выраженностью поражения периферических нервов [31].
 
Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. Кроме того, у пациентов с СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в т. ч. на нейрональные мембраны [24] (рис. 1).

Zin Fig. 1_.jpg

Развитию ДН способствует и недостаточность витаминов группы В. Нервная ткань относится к инсулиннезависимым, и для поддержания в ней обменных процессов на оптимальном уровне требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Гиповитаминоз В и С ведет к нарушению обмена углеводов в нервной ткани, накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов [1]. Таким образом, восполнение дефицита витаминов в сочетании с антиоксидантной терапией следует рассматривать в качестве патогенетически обоснованных методов коррекции метаболических нарушений при СД.

В настоящее время продолжается полемика относительно роли сосудистого фактора в патогенезе ДН. Известно, что при СД в эндоневральных сосудах развиваются изменения, характерные для диабетической микроангиопатии (утолщение базальной мембраны капилляров, гиперплазия перицитов, увеличение периваскулярного пространства), приводящие к снижению кровотока, эндоневральной гипоксии и ишемии нервов [6]. Указанные изменения более характерны для случаев ДН при СД 2-го типа. В то же время ряд исследователей наблюдали утолщение базальной мембраны капилляров при других заболеваниях, а также у практически здоровых людей.

Важная роль в регуляции эндоневрального кровотока принадлежит нейрональному контролю. Эпи- и периневральные сосуды иннервируются симпатическими нервами, которые страдают на ранних стадиях СД. Кроме того, эндоневральную гипоксию усугубляют гемореологические факторы -- повышенная вязкость крови, пониженная способность эритроцитов к деформации, нарушение константы диссоциации гемоглобина в результате неферментного гликозилирования [15]. Таким образом, микроциркуляторные нарушения участвуют в развитии ДН, причем наибольшее значение придается изменениям в системе интраневральных сосудов.
 
В последние годы особое внимание уделяется участию аутоиммунных механизмов в патогенезе ДН [1].  У больных с дистальной симметричной полиневропатией обнаружены антитела к различным структурам периферических нервов. Обсуждается роль накопления продуктов избыточного гликозилирования в качестве пускового механизма аутоиммунных реакций. Наличие антител к белкам периферического миелина сочеталось со снижением скорости распространения возбуждения по нервам, указывающим на демиелинизирующий характер поражения. Кроме того, доказано, что при СД 1-го типа антитела к инсулину могут нейтрализовать факторы роста нервов. Наибольший дефицит факторов роста нервов определяется в нервных волокнах, проводящих болевую и тактильную чувствительность. Таким образом, аутоиммунные механизмы при СД 1-го типа могут способствовать быстрому прогрессированию и тяжелому течению ДН. У больных СД 2-го типа иммунные нарушения возникают, как правило, не первично, а в ответ на имеющиеся метаболические сдвиги, определяющие развитие и течение ДН и ДМА [25] (рис. 2).

В патогенезе дистальной ДН принимают участие гены, задействованные в синтезе ламинина -- гликопротеина, являющегося составной частью мембраны капилляров и участвующего в процессах регенерации нервов [6]. Проводятся исследования по определению роли генов, кодирующих синтез витамина Д в развитии ДН, т. к. в настоящее время установлена важная роль витамина Д в аутоиммунных реакциях [1].

Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН (рис. 3).

Zin Fig. 3_.jpg

Многофакторный характер патогенеза ДН делает обоснованными различные подходы к лечению этой патологии. Основное проявление СД -- хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях, поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в т. ч. ДН, имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической болевой полиневропатии восстановление эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симптоматики [7, 18]. Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial -- DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД [17, 32]. По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД 1-го типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются соответственно на 44 и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c < 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД 1-го типа. Полученный эффект сохранялся в течение нескольких лет после окончания исследования DCCT (период метаболической памяти) [23]. Вместе с тем столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, т. к. сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития полиневропатии. К факторам риска ДН относятся также выраженные колебания уровня гликемии (лабильное течение СД) [13].

Таким образом, остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения поздних осложнений СД.
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДН является использование антиоксидантов, в первую очередь α-липоевой кислоты. Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов α-липоевой кислоты в терапии ДН [4, 35, 36]. Лечебный эффект указанной группы ЛС можно объяснить следующими механизмами действия: стимуляция синтеза фактора роста нервов, усиление регенерации нервных волокон и коллатерального спраутинга, улучшение метаболизма в нервах, посредством нормализации активности Na-K-АТФазы [18].

Согласно современным представлениям, α-липоевая кислота (тиоктовая кислота) рассматривается как витаминоподобное вещество, биологическая роль которого определяется его участием в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других a-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле α-липоевой кислоты придает ей свойства антиоксиданта. Антиоксидантный эффект α-липоевой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса. В основе окислительного стресса лежит нарушение равновесия между образованием активных форм кислородсодержащих радикалов и защитными антиоксидантными системами. К антиоксидантам относятся вещества, взаимодействующие со свободными радикалами и прерывающие процессы перекисного окисления, а также вещества, препятствующие развитию окислительных процессов. В 1955 г. появились первые сообщения о терапевтических эффектах липоевой кислоты. Была отмечена эффективность препарата в лечении болезней печени, сахарного диабета, атеросклероза.

Способность липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток, α-липоевая кислота является основанием для ее использования в гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии.

К основным биологическим свойствам α-липоевой кислоты относят:

- улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления     глюкозы;
- снижение интенсивности процессов гликозилирования белка;
- антиоксидантный эффект;
- снижение концентрации жирных кислот в плазме;
- снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
- повышение устойчивости клеток к гипоксии;
- предупреждение ингибирования активности NO.

Благодаря указанным свойствам, препараты α-липоевой кислоты нашли широкое применение в лечении СД и его осложнений, в первую очередь ДН, т. к. они способны одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза ДН.

В настоящее время в мире проведены крупномасштабные многоцентровые и многолетние исследования эффективности препаратов α-липоевой кислоты, такие как ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), которые показали высокую эффективность и безопасность препаратов этой группы в лечении ДН [35, 36].

К преимуществам Тиогаммы (меглюминовой соли тиоктовой кислоты) следует отнести быстрое всасывание в ЖКТ, высокую биодоступность (около 70%) и хорошую переносимость. Из побочных эффектов отмечались кратковременное жжение в руке при внутривенном введении, головная боль, утомляемость. Указанные проявления носили преходящий характер и не требовали отмены препарата.

Исследования показали, что на фоне терапии препаратами α-липоевой кислоты у пациентов с диабетической невропатией отмечалось уменьшение выраженности или регресс болевого синдрома и сенсорных нарушений, сопровождавшееся увеличением СРВ по чувствительным и двигательным волокнам нервов. Причем особенно значимой положительная динамика была на ранних стадиях ДН. У пациентов с выраженными сенсорно-моторными нарушениями лечение Тиогаммой сопровождалось уменьшением зоны чувствительных расстройств, нарастанием силы в мышцах ног, однако СРВ по нервам конечностей, хотя и имело тенденцию к увеличению, не достигало нормальных значений.

Длительность и интенсивность лечения препаратами α-липоевой кислоты зависит от стадии ДН. В случаях ДН с выраженным функциональным дефектом курс лечения включает внутривенное введение α-липоевой кислоты (Тиогамма) в течение 2 нед. с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 600 мг/сут в течение 8 нед.

Особое значение имеет применение препаратов α-липоевой кислоты, в частности Тиогаммы, в лечении диабетической автономной невропатии (ДАН), встречающейся у 30--70% больных СД [34]. Одним из наиболее грозных поражений автономной нервной системы при СД является кардиальная невропатия, которая диагностируется у 70% пациентов с длительностью СД более 10 лет и представляет непосредственную угрозу жизни. Общий показатель летальности при наблюдении больных с диабетической кардиальной невропатией в течение 10 лет составил 29% [34]. ДАН ухудшает прогноз инфаркта миокарда и повышает частоту бессимптомных поражений коронарных артерий. Даже при наличии субклинических форм ДАН высок риск развития безболевого инфаркта, ортостатической артериальной гипотонии, аритмии. Выявлена связь между нарушением автономной иннервации сердца и синдромом внезапной смерти при СД. В настоящее время доказана роль окислительного стресса в развитии кардиальной автономной невропатии, что делает патогенетически обоснованным применение препаратов α-липоевой кислоты. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) было установлено, что ежедневный прием 600 мг α-липоевой кислоты в течение 4 мес. сопровождался увеличением вариабельности сердечного ритма по сравнению с исходными данными, а также положительной динамикой интервала QT [37].

В других исследованиях отмечалось, что на фоне терапии препаратами α-липоевой кислоты значительно улучшались показатели систолического АД при проведении ортостатической пробы, снижалась вариабельность АД в течение суток.

Для лечения невропатической боли при ДН используются адъювантные анальгетики (антиконвульсанты и трициклические антидепрессанты). К антиконвульсантам 2-го поколения относится и габапентин, являющийся структурным аналогом ГАМК -- главного тормозного медиатора ЦНС. Однако действие препарата преимущественно связано с взаимодействием со структурами вольтаж-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, приводящим к снижению уровня глутамата -- болевого нейромедиатора. Эффективность и безопасность габапентина доказана в контролируемых исследованиях [21]. Рекомендуется постепенное титрование дозы, средняя эффективная суточная доза варьирует от 1 200 до 3 600 мг в три-четыре приема [11]. Отменять препарат также следует постепенно. К наиболее частым побочным эффектам относятся сонливость, астения, головокружение, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, сухость во рту, головная боль.

Традиционно для лечения ДН применялись витамины группы В, обладающие нейротропным действием. До недавнего времени в распоряжении врача имелись только водорастворимые формы витаминов В1, В6, В12, которые при пероральном приеме в терапевтических дозах плохо проникали через гематоневральный барьер и потому были малоэффективны. В середине ХХ в. в Японии впервые были синтезированы аллитиамины -- группа липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, к которым относится и бенфотиамин (БФ). Дозозависимое всасывание БФ происходит в верхних отделах тонкого кишечника путем пассивной диффузии, препарат свободно проникает через липидные слои клеточных мембран, в т. ч. нейронов. Внутри клетки-мишени БФ превращается в тиамин, а затем образуется его биологически активная форма -- тиаминдифосфат (ТДФ).

К преимуществам БФ, по сравнению с водорастворимым тиамином, относятся [8]:

- высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов);
- резистентность к тиаминазе кишечника;
- низкая токсичность;
- хорошая переносимость.

Показанием для применения БФ является доказанный в клинических и экспериментальных исследованиях дефицит витамина В1 у больных СД 1-го и 2-го типа [30]. БФ, проникая внутрь клеток, повышает концентрацию ТДФ, активирует транскетолазу, включает резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы, предотвращая накопление КПИГ и связанные с ним метаболические расстройства [14] (рис. 4).

Zin Fig. 4_.jpg

Таким образом, БФ, подавляя процессы неферментного гликозилирования, уже на самых ранних этапах разрывает цепь патологических реакций, включающих эндотелиальную дисфункцию, оксидантный стресс, и препятствует развитию ДН и микроангиопатии [27]. В экспериментальных работах выявлена способность БФ активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз [10]. Проведен ряд контролируемых клинических исследований, в частности многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BENDIP (Benfotiamine in diabetic polyneuropathy), доказавших эффективность БФ в терапии клинических проявлений ДН [28]. Подтвержден дозозависимый эффект препарата. Следует отметить, что наиболее чувствительным симптомом к действию БФ оказалась боль. Этому факту есть несколько объяснений. С одной стороны, возможно воздействие препарата непосредственно на сенсибилизированные болевые рецепторы, с другой стороны, получены данные о влиянии БФ на метаболизм нейротрансмиттеров -- серотонина и ГАМК, регулирующих восприятие болевых ощущений. Кроме того, на фоне приема БФ у пациентов с ДН отмечалось уменьшение выраженности сенсорных нарушений, увеличение скорости распространения возбуждения по нервам конечностей [29].

На основании современных представлений об этиологии и патогенезе ДН рекомендована комплексная этиотропная и патогенетическая терапия заболевания (рис. 5).

Zin Fig. 5_.jpg

В настоящее время в клинической практике широко используются хорошо сбалансированные препараты, содержащие комбинацию нейротропных компонентов (Мильгамма, Мильгамма композитум). Препарат Мильгамма для инъекций содержит тиамин (100 мг), пиридоксин (100 мг) и цианокобаламин (1 000 мг). Драже Мильгамма композитум содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Все компоненты препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум, помимо основного нейротропного эффекта, обладают также дополнительными свойствами, позволяющими использовать их в лечении полиневропатий (табл. 1).

Zin Tab. 1_.jpg

Таким образом, Мильгамма и Мильгамма композитум влияют на восстановление структуры и функции нервных волокон, улучшают микроциркуляцию, регулируют процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте, оказывают анальгетическое воздействие, влияя на синтез, депонирование и транспорт нейромедиаторов (ГАМК, серотонин). Экспериментальные и клинические исследования показали, что компоненты комбинированных препаратов (Мильгамма, Мильгамма композитум) потенцируют действие друг друга [29]. Серьезных побочных эффектов не отмечалось.

В последние годы в России также были проведены контролируемые исследования, целью которых стало изучение клинической эффективности БФ у больных с ДН [5]. В соответствии с поставленными задачами все пациенты в течение 6 нед. получали либо Мильгамму композитум (1 драже 3 раза в сутки), либо водорастворимые витамины В1 и В6, либо плацебо. Результаты исследований показали, что в группе пациентов, получавших Мильгамму композитум, отмечался достоверный регресс субъективных и объективных клинических проявлений ДН по сравнению с больными, получавшими водорастворимые формы витаминов группы В или плацебо. Важно отметить, что только на фоне терапии Мильгаммой композитум зафиксирована положительная динамика показателей скорости распространения возбуждения по нервам ног и амплитуды моторных и сенсорных ответов, что является инструментальным подтверждением нормализации структуры и функции периферических нервов. Следует особо отметить, что на фоне лечения Мильгаммой композитум определялось также улучшение функции вегетативных нервных волокон, на что указывала оптимизация автономной регуляции сердечного ритма [2]. Во всех случаях отмечалась хорошая переносимость препарата.

Тактика лечения пациентов во многом определяется стадией ДН. При асимптомной стадии поражения периферических нервов, выявляемой при ЭМГ-исследовании, и стадии без выраженного функционального дефекта целесообразно назначать пероральную форму -- драже Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина, 100 мг пиридоксина) -- по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6--8 нед. В случаях ДН с выраженным функциональным дефектом целесообразно начинать лечение с инъекционной формы Мильгаммы (100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1 000 мкг цианокобаламина) глубоко внутримышечно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум драже 3 раза в день в течение 6--8 нед. При необходимости может быть рекомендовано проведение повторных курсов витаминотерапии, однако кратность и длительность курсов требует уточнения в последующих исследованиях.
 
Таким образом, препараты α-липоевой кислоты и нейротропные витамины группы В являются эффективными и безопасными средствами лечения различных клинических форм соматической и автономной диабетической невропатии.

Литература

1.    Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия. Журн. невропатол. и психиатр. 2000, 10: 57-64.
2.    Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической невропатии. Фарматека, 2005, 10: 1-6.
3.    Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И., Щекина Р.В. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Неврологический журнал, 2003, 3: 21-25.
4.    Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000.
5.    Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 2: 6-9.
6.    Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия. М.: Медицина, 2002.
7.    Cтроков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. Журн., 2001, 6: 47-54.
8.    Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бенфотиамину: современные подходы в лечении диабетической невропатии. Фарматека, 2006, 122 (7).
9.    Anand P, Terenghi G. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy. Nature Medicine, 1996, 2: 703-707.
10.    Beltramo E, Berrone E, Buttiglieri S. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose. Diabetes Metab. Res. Rev., 2004, 20: 330-336.
11.    Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005, 28: 956-962.
12.    Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC et al. Diabetic Somatic Neuropathies. Diabetes Care, 2004, 27 (6): 1458-1486.
13.    Bril V. Current treatment of diabetic neuropathy. Can J Diabetes Care, 2000, 24 (Suppl. 2): 67-75.
14.    Brownlee M.  The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes, 2005, 54 (6): 1615-1625.
15.    Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001, 414: 813-820.
16.    Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988.
17.    DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy jn the development and progression of neuropathy. Ann Int Med., 1995, 122: 561-568.
18.    Diabetic Neuropathy. Eds: Dyck PJ, Thomas PK, 2nd ed. Saunders company, Philadelphia, 1999.
19.    Dyck PJ, Norell JE, Dyck PJ Microvasculitis and ischemia in diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Neurology, 1999, 53 (9): 2113-21.
20.     Green DA, Stevens MJ, Obrosova I, et al. Glucose-induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy. Eur. J. Pharmacol., 1999, 375: 217-223.
21.    Hartemann A., Attal N., Bouhassira D., et al. The Working Group on the Diabetic Foot Painful Diabetic neuropathy: Diagnosis and management. Diabetes & Metabolism, 2011, 37: 377-388.
22.    Hotta N. New concepts and insights on pathogenesis and treatment of diabetic complications: poliol pathway and its inhibition. Nagoya J. Med. Sci., 1997, 60: 89-100.
23.    Larsen JR, Sjoholm H, Hanssen KF et al. Optimal blood glucose control during 18 years preserves peripheral nerve function in patients with 30 years duration of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26: 2400-2404.
24.    Pierson CR, Zhang W, Murakava Y et al. Insulin deficiency rather than hyperglycemia accounts for impaired neurotrophic responses and nerve fiber regeneration in type 1 diabetic neuropathy. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2003, 62 (3): 260-271.
25.    Said G, Lacroix C, Lozeron P et al. Inflammatory vasculopathy in multifocal diabetic neuropathy. Brain, 2003, 126 (2): 376-385.
26.    Sheets MJ, King GL. Molecular understanding of hyperglycemias adverse effects for diabetic complications. JAMA, 2002, 288: 2579-2588.
27.    Stirban A., Negrean M., Stratmann B. et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29: 2064-2071.
28.    Strake H, Gaus W, Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomized, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2008, 116 (10): 600-605.
29.    Strake H, Lindenmann A., Federlin K.A. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1996, 104: 311-316.
30.    Thornally PJ, Babei-Jadidi R, Al Ali H et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia, 2007, 50: 2164-2170.
31.    Tomlinson DR, Fernyhough P, Diemel LT. Role neurotrophins in diabetic neuropathy and reatment with nerve growth factors. Diabetes, 1997, 46 (suppl. 2): 43-49.
32.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352: 837-853.
33.    Vinik AI, Park TS, Stansberry KB et al. Diabetic Neuropathies. Diabetologia, 2000, 43: 957-973.
34.    Vinik А, Maser R, Mitchell B, Freeman R. Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care, 2003, 26: 1553-1579.
35.    Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabetes Care, 1999, 22 (8): 1296-1301.
36.    Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Gries FA. The ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. Diabetologia, 1995, 38: 1425-1433.
37.    Ziegler D, Schatz H, Conrad F et al. Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care, 1997, 20 (3): 369-373.






Последние статьи