Современные принципы диагностики и лечения диабетической полинейропатии

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 3335

Современные принципы диагностики и лечения диабетической полинейропатии
СТРОКОВ И.А. 1, к.м.н, ФОКИНА А.С. 2, СТРОКОВ К.И. 3, ДРОКОНОВА О.О. 1 к.м.н,
1 Кафедра нервных болезней, 2 Кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 3 Городская поликлиника № 62, филиал №1 г. Москвы


В статье рассматриваются вопросы патогенеза диабетической полинейропатии (ДПН), взаимосвязи метаболических и сосудистых факторов и патогенетической терапии ДПН, которая основана на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования.



Поражение периферических нервов при сахарном диабете (СД) остается объектом тщательного изучения и обсуждения. Ежегодно проводятся симпозиумы Европейской группы по изучению диабетической нейропатии (NEURODIAB), в них принимают участие в том числе и российские специалисты. В 2009 г. ведущие эксперты по диабетической полинейропатии (ДПН) из многих стран мира провели в Торонто (Канада) совещание, на котором рассмотрели основополагающие вопросы по классификации, диагностическим критериям и лечению ДПН [35].

Интерес к самому распространенному осложнению СД связан с тем, что увеличение числа больных сахарным диабетом (СД) во всем мире приняло характер медицинской катастрофы. По мнению специалистов, высказанному в 2004 г., число больных СД в мире к 2030 г. должно было составить 366 млн. человек [34], однако уже к 2012 г. число их достигло 370 млн. Согласно экспертным прогнозам, в 2030 г. в мире будет насчитываться 550 млн больных СД.

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон периферических нервов, нарушениями чувствительности различных модальностей, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, ухудшением качества жизни и увеличением смертности у больных сахарным диабетом [4, 7].

На совещании в Торонто генерализованные диабетические поражения периферических нервов предложено разделять на типичную форму ДПН (дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия), в основе патогенеза которой лежит нарушение матаболизма и кровотока в системе микроциркуляции [13, 36] и атипичную форму ДПН, к которой отнесли известные формы тонковолоконных невропатий (острая болевая невропатия Элленберга и острая болевая невропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена).

Сразу обращает на себя внимание термин – «атипичная форма ДПН». Даже не столь многочисленные исследования этих форм диабетического поражения периферических нервов позволяют предполагать, что в основе развития этих вариантов диабетической полинейропатии лежат другие патогенетические механизмы [39]. Кроме того, не столь хорошо знакомые с современной литературой практические врачи, могут любые полинейропатии, которые фенотипически отличаются от «классической» ДПН у больных с СД, отнести к «атипичным» формам ДПН, не проводя необходимых исследований для исключения принципиально другой природы полинейропатии у больных СД. Отличные по патогенезу варианты полинейропатий (В12-дефицитная, воспалительные дизиммунные полинейропатии, наследственные полинейропатии, гипотиреоидные и другие) наблюдаются у 10% больных СД, а хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия была даже включена в классификацию диабетических полинейропатий [40]. Таким образом, термин «атипичная» ДПН представляется крайне неудачным.

Вторым предложением, вызывающим возражения, является разделение типичной ДПН на «возможную», «вероятную», «достоверную» и «субклиническую», причем первые три варианта предлагается использовать в клинической практике, а третий и четвертый варианты – в исследовательских работах. Лечение больных тесно связано со страховой медициной, а термины «возможная» и «вероятная» не слишком убедительны для страховых компаний. Эти термины могут вызывать вопросы не только у врачей, но и у больных.

Термин «достоверная» ДПН используется только в том случае, если больному проведено электромиографическое (ЭМГ) исследование и выявлено снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам. Получается, что диагностика ДПН основана на ЭМГ характеристиках, но ведь диагноз полинейропатии не вызывает сомнений и в том случае, если имеются типичные сенсорные спонтанные феномены (боль, жжение, парестезии, онемение) и присутствует неврологический дефицит (снижение чувствительности, рефлексов, силы мышц). Во многих случаях ЭМГ бывает нужна только для дифференциального диагноза. Кроме того, нет ЭМГ показателей, которые сказали бы, что это именно диабетическая полинейропатия.

Таким образом, результаты экспертного совещания не только осветили современный взгляд на проблему ДПН, но и подняли целый ряд вопросов, требующих дальнейшего обсуждения. В докладе экспертной комиссии особое внимание было уделено методам диагностики, позволяющим очень рано, зачастую еще на доклинической стадии ДПН обнаружить вовлечение в патологический процесс тонких нервных волокон. Речь идет об инвазивном методе – биопсии эпидермального слоя кожи и неинвазивном методе – конфокальной микроскопии тонких нервов роговицы [ 15]. Развитие этих методов и их внедрение в клиническую практику необходимо для как можно более раннего применения терапии ДПН, тем более, что была показана способность нервных волокон к регенерации на фоне лечения [16 ].

Вопрос о лечении ДПН был освещен в докладе экспертов менее подробно, хотя именно терапия ДПН вызывает большой интерес. В настоящее время доказано (исследования DCCT и DCCT-EDIC), что при 1-м типе СД хороший контроль гликемии с помощью интенсивной инсулинотерапии уменьшает риск развития ДПН. У больных 2-м типом СД не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН [36]. Исследование ACCORD, в котором приняло участие большое число больных СД 2-го типа (по 5500 больных в группе интенсивной терапии инсулином и группе традиционного лечения), показало возможность увеличения смертности в группе интенсивной инсулинотерапии, при отсутствии существенного влияния на риск развития невропатий [37]. Хороший контроль гликемии необходим при лечении СД, но целесообразность патогенетической терапии ДПН не вызывает сомнений.

Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к патологии волокон периферических нервов и нарушению функции микроциркуляторных сосудов с формированием ишемии и гипоксии. Взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [6,14]. В 2001 году Майкл Браунли обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН, указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению нервных волокон и сосудов микроциркуляторной системы [13]. Ведущую роль в развитии патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах играет оксидантный стресс. Оксидантный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов) организма, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы. Основными факторами риска развития ДПН являются полиморфизм генов антиоксидантных ферментов, длительность СД, наличие артериальной гипертензии и гиперлипидемии [3, 5, 20, 26].

Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. В первую очередь используются препараты, обладающие антиоксидантным эффектом. Из этих препаратов наиболее хорошо доказана эффективность при ДПН альфа-липоевой кислоты. В России в аптечной сети имеется много препаратов АЛК, из которых наибольший объем продаж у препарата Берлитион® (Берлин-Хеми/А.Менарини, Германия). Для удобства использования препарат выпускается в дозе 300 и 600 мг. АЛК может использоваться в виде внутривенных капельных инфузий и в таблетированной форме.

Альфа-липоевая кислота (АЛК) – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат [23]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [21]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(–) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается, в основном, из R(+)-изоформы, до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала – супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется.

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [12, 18, 19, 22, 25]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перикисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [9, 11, 15, 17, 24]. Из проведенных экспериментальных и клинических исследований механизма действия АЛК можно сделать обоснованный вывод о том, что альфа-липоевая кислота действует на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ДПН.

Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии «Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy («ALADIN») [32]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100 мг, 600 мг или 1 200 мг и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 часов основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [8]. Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг АЛК достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Исследование «ALADIN» позволило сделать несколько важных выводов. Во-первых, была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной. Во-вторых, в контролируемом исследовании была доказана эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК. В дальнейшем в Германии проведено исследование «ALADIN III», в котором у двух амбулаторных групп больных СД 2-го типа (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель [31]. Исследование «ALADIN III» подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД типа 2 с ДПН при внутривенном введении АЛК. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование «SYDNEY» проводилось в России с той же целью, что и исследование «ALADIN» [2, 10]. Обследовали, с тестированием шкал TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения), 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики. Эффективность амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было показано также в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II («NATHAN II Study») [30].

Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4-х исследованиях («ALADIN», «ALADIN III», «SYDNEY», «NATHAN II») позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [28]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших АЛК и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Мета-анализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, т.к. в исследовании «ALADIN» шкала NIS не использовалась. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Первое определение эффективности таблеток АЛК относится к Oral Pilot («ORPIL») Study, в котором изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД типа 2 с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [30]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p = 0,021). Счет по шкале NDS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie («DEKAN») у 73 больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 месяцев. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [31].

В исследовании «ALADIN III» 509 амбулаторных больных СД 2-го типа с ДПН были разделены на 3 группы. Первая группа (n = 167) получала внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 недель, а затем таблетки АЛК по 600 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев. Вторая группа (n = 174) – внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 недель, после чего переводилась на таблетки плацебо 3 раза в день в течение также 6 месяцев. Третья группа (n = 168) по аналогичной схеме получала только плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 месяцев между 1 и 3 группами. В исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [27]. Таким образом, целесообразность назначения после окончания курса внутривенного введения АЛК приема таблеток АЛК нуждается в дальнейшем подтверждении.

Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании «ALADIN II» [30]. Таблетки АЛК получали в течение 2 лет две группы больных СД типом 1 и СД типом 2: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n.suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Потенциал действия n.suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p<0,05), а СРВ по двигательному n.tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NDS.

В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании «Сидней-2» принимал участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК один раз в день 600 мг (45 больных), 1 200 мг (47 больных) и 1 800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение одной недели плацебо (смотрели стабильность баллов по шкале TSS) [29]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилось в первой группе на 4,9 балла (51%), на 4,5 баллов (48%) во 2 группе и 4,7 баллов (52%) в 3 группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК недозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день была оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение.

Крайне важный вопрос решался в исследовании «Nathan-1». Уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики при использовании АЛК сомнений не вызывает, что подтверждают многочисленные контролируемые исследования, но вопрос способен ли АЛК замедлить или остановить прогрессирование ДПН при длительном применении оставался открытым. В рандомизированном двойном слепом исследовании «Натан-1» 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Контролировали шкалу NIS LL, 5 электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности (NIS LL+7 тестов) [33]. Показано достоверное различие между группой получавшей АЛК и группой плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и скорости проведения возбуждения. Отмечено, что в группе больных, получавших АЛК, было по данным шкалы NIS LL (шкала неврологического дефицита) достоверно меньше случаев ухудшения состояния и достоверно больше случаев улучшения состояния. Таким образом, АЛК может использоваться не только в виде коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрессирования ДПН и предотвращения развития синдрома «диабетической стопы».

Можно сделать заключение, что многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность внутривенного капельного введения и перорального приема альфа-липоевой кислоты у больных с ДПН.

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД, имеющих диабетическую полинейропатию, препаратами альфа-липоевой кислоты. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала) АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН («Аладин») свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования дозы 600 мг и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем, использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.

Можно считать обоснованным предложения по приему, после окончания курса инфузий, в течение 23 месяцев таблеток АЛК в дозе 600 мг в день. Применение больших доз АЛК (1 200 мг и 1 800 мг) в таблетках, судя по результатам исследования «Сидней 2», не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось.

В заключение хотим привести мнение участников экспертного совещания в Торонто [35]. «Альфа-липоевая кислота – единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях эффективностью с уровнем доказательности – класс А».

Список литературы:


1.    Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести – 2001 – Том 6. – № 1 – стр.35-40.
2.    Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полинейропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. // Фарматека – 2004 – №11(88) - стр.69-73.
3.    Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и другие. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология – 2003 - №3 – стр.345-348.
4.    Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия // М. – Медицина – 2000 – 130 с.
5.    Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полинейропатии. Клинико-генетическое исследование. Автореферат диссер. … кан.мед.наук - М. - 2005.
6.    Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете // М.: «Медицина» - 1981 – 220 с.
7.    Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал – 1998 - №12 – стр.797-801.
8.    Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии // Неврологический журнал - 2000 - №5 - стр.14-19.
9.    Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюлл. эксперимент биол и медиц – 2000 – Т.130 - № 10 - стр. 437- 441.
10.    Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid // Diabetes Care – 2003 - Vol.26 - N 3 - P.770-776
11.    Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic Biol Med – 1999 - Vol.22 - P.1495-1500.
12.    Borenshtein D., Ofri R., Werman M. et al. Cataract development in diabetic sand rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate // Diabetes Metab Res Rev – 2001 - Vol.17 - P.44-50.
13.    Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 - Vol.414 - P.813-820.
14.    Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes – 1997 – Vol.46 (Suppl.2) – P.S31-S-37.
15.    Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of α-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc Res – 1999 – Vol.58 - P.28-34.
16.    Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med – 2003 – Vol.9 – P.1-6.
17.    Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-κB binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care -1998 -Vol.21- P.1310-1316.
18.    Melhem M.F., Craven P.A., Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J.Am Soc Nephrol – 2002 - Vol.13 - P.108-116.
19.    Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care -1995 -Vol.18 - P.1160-1167
20.    Nosikov V.V., Strokov I.A., Nikitin A.G. et al. Poly (ADP-ribose) polymerase- 1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus // In book of abstr. “14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB) – Regensburg, Germany – 2004 – P.138.
21.    Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med – 1995 - Vol.19 - P.227-250.
22.    Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm Metab Res – 1999 - Vol.31 - P.632-635
23.    Reed L.J. Multienzyme complex // Acc Chem Res,1974, Vol.7, P.40-46.
24.    Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation – 2005 – Vol.111 – P.343-348.
25.    Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes – 2000 - Vol.49 - P.1006-1015
26.    Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol – 2003 – Vol.40 – p.375-379.
27.    Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, September 2-5 – 2004 - P.195.
28.    Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol, 2004, Vol. 3, P.1-17.
29.    Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care – 2006 – Vol. 29 – P.2365-2370.
30.    Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis // Diaberic Medicine, 2004, Vol.21, P.114-121.
31.    Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes - 1999 - Vol. 107 - P. 421-430.
32.    Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia – 1995 - Vol. 38 - P. 1425-1433.
33.    Ziegler D., Low P.A., Boulton A.J.M. et al. Effect of a 4-year antioxidant treatment with alpha-lipoic acid in diabetic polyneuropathy: the NATHAN-1 trial // Abstract 0007-OR, presented at 67th ADA Congress, Chicago, 22-26 june, 2007.
34.    Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27:1047-1053.
35.    Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care 2010; 33(10): 2285-2293.
36.    Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L. et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy // Cochrane Database Sys Rev. 2012. Jun13.6.CD007543.
37.    Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomized trial // Lancet. – 2010. – Vol. 376 (9739). – P.419-430.
38.    Gianini C., Dyck P.J. Ultrastructural morphometric abnormalities of sural nerve endoneurial microvessels in diabetes mellitus // Ann Neurol. – 1994.- Vol.36.-P.408-415.
39.    Boulton A.J., Vinic A,I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care – 2005 – Vol.28 – P.956-962.
40.    Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes – 1997 – Vol. 46 (Suppl.2) – P.54-57.
41.    Quattrini C., Tavacoli M., Jeziorska M. et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy // Diabetes – 2007 – Vol.56 – P.2148-2154.
42.    Mehra S., Tavacoli M., Kallinicos P.A. et al.





Последние статьи