Применение препаратов бетагистина при головокружении

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 5651

Применение препаратов бетагистина при головокружении

Л.М. АНТОНЕНКО, к.м.н., Н.В. БЕСТУЖЕВА, В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Проведено пострегистрационное, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности препаратов бетагистина Вестикап и Бетасерк у пациентов с вестибулярным головокружением. В наблюдение были включены 62 пациента, соответствовавшие критериям включения, 17 мужчин и 45 женщин, средний возраст участников -- 47 ± 13,1 лет. Программу лечения завершили все 62 пациента. Значимый клинический эффект в виде уменьшения тяжести головокружения по шкале выраженности головокружения и улучшения качества жизни по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения DHI был получен при приеме обоих препаратов. Достоверных различий в эффективности, переносимости и безопасности при лечении препаратами Вестикап и Бетасерк, не выявлено.

 
Лечение головокружения -- одна из актуальных проблем практического здравоохранения. Жалоба на головокружение -- причина обращения около 10% пациентов на амбулаторном приеме невролога или оториноларинголога [1, 4, 8]. Наиболее частые причины головокружения: доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (ДППГ), фобическое постуральное головокружение, синдром и болезнь Меньера, вестибулярный нейронит и центральное вестибулярное головокружение [4 ,8, 9].

Среди лекарственных средств, эффективных при лечении различных видов головокружения, ведущее место занимает бетагистин, влияющий на гистаминовые Н1- и Н3-рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер головного мозга [3, 4, 6, 8, 9, 12]. Бетагистин был впервые зарегистрирован в 1968 году и к настоящему времени одобрен более чем в 115 странах для лечения болезни Меньера и симптоматического лечения различных причин вестибулярного головокружения [14]. Лечение бетагистином приводит к уменьшению количества приступов вестибулярного головокружения при многих заболеваниях, что обусловлено увеличением тока крови во внутреннем ухе, снижением повышенного эндолимфатического давления, восстановлением баланса между продукцией и обратным всасыванием эндолимфы в лабиринте [14, 15, 16, 17, 22]. Бетагистин способствует нормализации вестибулярной функции при вестибулярном нейроните, односторонней и двусторонней вестибулопатии [4, 20, 23]. Лечение ДППГ проводится при помощи специальных упражнений и лечебных маневров, направленных на выведение отолитов из полукружных каналов лабиринта в область преддверия и более быстрое их растворение. Проведение позиционных маневров Семонта и Эпли в 90% случаев позволяет добиться улучшения в течение недели [4, 9, 10]. Бетагистин ускоряет процессы вестибулярной компенсации при ДППГ [4, 14, 21].

Бетагистин стимулирует Н1-рецепторы сосудов внутреннего уха, а также опосредованно Н3-гистаминовые рецепторы вестибулярных ядер центральной нервной системы (ЦНС) и вследствие этого улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке, увеличивает кровоток в основной артерии. Он ускоряет восстановление вестибулярной функции, облегчает центральную вестибулярную компенсацию, снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер. Бетагистин имеет очень сильный аффинитет к гистаминовым Н3-рецепторам и слабый аффинитет к гистаминовым H1-рецепторам [14, 15]. Предполагается, что бетагистин повышает в стволе мозга уровень такого нейромедиатора, как серотонин, который снижает активность вестибулярных ядер. Фармакологические исследования на животных выявили отчетливое снижение электрической активности вестибулярных ядер после введения бетагистина. Взаимодействие с H3-рецепторами может являться главным механизмом, посредством которого бетагистин реализует свои клинические эффекты [15].

В нашей стране широко используется оригинальный препарат бетагистина -- Бетасерк, производимый Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды [4]. В настоящее время российской фармацевтической компанией ООО Озон производится препарат бетагистина Вестикап. Сравнение эффективности и безопасности препаратов Вестикап и Бетасерк у больных с периферическим вестибулярным головокружением представляет несомненный клинический и практический интерес для получения информации о клинической эффективности и безопасности Вестикап.

Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение клинической эффективности и безопасности препаратов Вестикап и Бетасерк у пациентов с вестибулярным головокружением.

Характеристика, пациенты и методы исследования

Дизайн исследования -- пострегистрационное, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование в параллельных группах, клиническое исследование IV фазы. В задачи исследования входило проведение сравнительной оценки эффективности препаратов Вестикап и Бетасерк в отношении тяжести головокружения, качества жизни пациентов с головокружением, а также их безопасности и переносимости у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата.

Критерии включения/исключения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии включения/исключения   
  Критерии включения   Критерии исключения
  Мужчины и женщины от 18 до 55 лет   Непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции
  Наличие периферического вестибулярного головокружения   Гиперчувствительность к бетагистину или другим компонентам препарата
  Выраженность головокружения 1 балл и выше по 5-ти бальной шкале выраженности головокружения   Прием антигистаминных средств или ингибиторов моноаминоксидазы за месяц до начала участия в данном исследовании
  Отсутствие тяжелых или нестабильных соматических или психических заболеваний, известных злокачественных новообразований     Наличие тяжелых или нестабильных соматических или психических заболеваний, известных злокачественных новообразований
  Для женщин -- отсутствие беременности 
  Беременность и/или период лактации

После подписания формы информированного согласия пациенты, соответствующие критериям включения/исключения, в соотношении 1:1 были рандомизированы (методом конвертов) в основную и контрольную группы для получения терапии тестируемым препаратом Вестикап или препаратом сравнения Бетасерк [27].

В соответствии с дизайном в наблюдение были включены 62 пациента, успешно прошедшие период скрининга и соответствовавшие всем критериям включения.

Из 62 пациентов, включенных в исследование, программу лечения завершили все 62 пациента. Среди включенных в анализ пациентов -- 17 мужчин и 45 женщин, что составляет 27% и 73% соответственно. Самому молодому участнику наблюдения 19 лет, самому пожилому 55 лет. Средний возраст составляет 47 ± 13,1 лет, медианное значение возраста 50 лет. Мужчины и женщины, включенные в исследование, достоверно не различались по возрасту (Р > 0,05).

Группа пациентов, принимавших Вестикап, включала 21 женщину (68%) и 10 мужчин (32%). Группа пациентов, принимавших Бетасерк, включала 24 женщины (77%) и 7 мужчин (23%). Средний возраст в группе пациентов, принимавших Вестикап, составил 45 ± 2,7 лет, самому молодому участнику группы было 19 лет, самому пожилому -- 55 лет. Средний возраст в группе пациентов, принимавших Бетасерк, составил 49 ± 2,6 лет, самому молодому участнику группы было 33 года, самому пожилому -- 55 лет. Достоверных различий в сравниваемых группах пациентов, принимавших Вестикап или Бетасерк, по половому и возрастному составу выявлено не было (Р > 0,05).

В группе пациентов, получавших Вестикап, были диагностированы следующие заболевания: ДППГ в 27 случаях (87%), синдром Меньера в 2 случаях (7%), вестибулярный нейронит в 1 случае (3%), двусторонняя вестибулопатия в 1 случае (3%).

В группе пациентов, получавших Бетасерк, были диагностированы следующие заболевания: ДППГ в 21 случае (68%), синдром Меньера в 4 случаях (13%), вестибулярный нейронит в 3 случаях (10%), вторичный гидропс лабиринта в 2 случаях (6%), двусторонняя вестибулопатия в 1 случае (3%).

До начала терапии, а также на 30-й и 60-й день терапии всем пациентам было проведено физикальное неврологическое обследование. Лабораторное обследование, включающее общий анализ крови и мочи, проводилось до начала терапии и на 60-й день приема препаратов. Пациенты принимали Вестикап и Бетасерк внутрь, по 24 мг 2 раза в день (с интервалом 12 часов). Длительность проводимой терапии составляла 60 ± 4 дней. Предварительная оценка эффективности лечения проводилась на 30-й день лечения, окончательная -- на 60-й день терапии.

Тяжесть головокружения оценивалось по 5-бальной шкале выраженности головокружения [18]. Качество жизни пациентов определялось по шкале DHI [18].

Переносимость и безопасность препаратов оценивалась по данным врачебных осмотров (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела, частота дыхания), анализ данных лабораторного обследования (общий анализ крови и мочи).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы STATISTICA, версия 12. Для сравнения групп пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, по шкале тяжести головокружения был использоваться непараметрический U-тест Манна-Уитни. Для сравнения групп пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения DHI был использован параметрический t-тест Стьюдента для независимых выборок [25, 26].

Результаты исследования

Antonenko_Fig_1.jpgРезультаты наблюдения по 5-бальной шкале выраженности головокружения в группе пациентов, получавших Вестикап в начале лечения, на 30-й и 60-й день терапии, представлены на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, на 1-м визите (начало терапии) в группе пациентов, принимавших Вестикап, преобладали пациенты с выраженным головокружением -- 19 человек (65%), у 6 человек (19%) было выявлено умеренно выраженное головокружение, у 5 человек (16%) отмечалось очень выраженное головокружение. На 3-м визите (60-й день терапии препаратом Вестикап) в этой группе преобладали пациенты с легким головокружением, которое было выявлено у 15 человек (48%), у 12 человек (39%) головокружение полностью отсутствовало, у 4 человек (13%) отмечалось умеренное головокружение. Пациентов с выраженным и очень выраженным головокружением выявлено не было. При этом отмечалось достоверное (Р<0,05) уменьшение тяжести головокружения по 5-бальной шкале выраженности головокружения на 60-й день терапии препаратом Вестикап.

Antonenko_Fig_2.jpgРезультаты наблюдения по 5-бальной шкале выраженности головокружения в группе пациентов, получавших Бетасерк, представлены на рисунке 2.

Как видно из рисунка 2, на 1-м визите (начало терапии) в группе пациентов, принимавших Бетасерк, преобладали пациенты с выраженным головокружением -- 26 человек (84%), у 1 пациента (3%) было выявлено умеренно выраженное головокружение, у 4 человек (13%) отмечалось очень выраженное головокружение. На 3-м визите (60-й день терапии) в этой группе преобладали пациенты с легким головокружением, которое было выявлено у 20 человек (65%), у 9 человек (29%) головокружение полностью отсутствовало, у 2 человек (6%) отмечалось умеренное головокружение, пациентов с выраженным и очень выраженным головокружением выявлено не было.

Были выявлены достоверные различия (Р<0,05) по 5-бальной шкале выраженности головокружения на 1-м и 3-м визитах в группе пациентов, получавших Бетасерк, что указывает на достоверное снижение тяжести головокружения на 60-й день терапии препаратом Бетасерк.

Динамика уменьшения выраженности головокружения на фоне приема препаратов Вестикап или Бетасерк показана на рисунке 3.

Antonenko_Fig_3.jpgКак видно из рисунка 3, наблюдалось значительное снижение выраженности головокружения через 30 дней лечения (2-ой визит) и 60 дней терапии (3-ий визит) в группах пациентов, принимавших Вестикап или Бетасерк. Снижение среднего балла по 5-балльной шкале выраженности головокружения за период лечения 2 месяца в группе пациентов, принимавших Вестикап, составило 2,23 балла, в группе пациентов, принимавших Бетасерк, составило 2,32 балла. Это указывает на высокую эффективность лечения препаратами Вестикап и Бетасерк на 60-й день приема обоих препаратов.

Таким образом, в обеих группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, был достигнут результат, соответствующий первичному критерию эффективности: уменьшение степени тяжести головокружения (снижение среднего балла по 5-балльной шкале выраженности головокружения на один балл и более) за период лечения 2 месяца, который носил достоверный характер (Р<0,05).

Результаты наблюдения по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения (по шкале DHI) в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, представлены в таблице 2 и на рисунке 4.

 Таблица 2. Средние значения по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения (DHI) в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, на 1-3 визитах   
   
Номер визита
                                                              Средний балл по шкале DHI
    В группе пациентов, принимавших Вестикап   В группе пациентов, принимавших Бетасерк
  Визит 1   62,90 ± 7,19   71,80 ± 6,61
  Визит 2   34,71 ± 6,32   38,19 ± 6,14
  Визит 3   15,68 ± 5,18   17,03 ± 4,48


Antonenko_Fig_4.jpgИз рисунка 4 видно, что средние значения по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения (DHI) через 30 дней (2-ой визит) и 60 дней (3-ий визит) уменьшались с экспоненциальным характером и были значимо различны, что свидетельствует о значимом эффекте лечения на 30-й и 60-й день приема обоих препаратов. Были выявлены достоверные различия (Р<0,05) по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения (DHI) на 1-м и 3-м визитах в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, что указывает на достоверное улучшение качества жизни на 60-й день терапии обоими препаратами.

Сравнение эффективности лечения препаратами Вестикап и Бетасерк по выраженности головокружения приведено в таблице 3, по качеству жизни пациентов -- в таблице 4.


 Таблица 3. Сравнение выраженности головокружения в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк через 30 и 60 дней (по U-тесту Манна-Уитни)       
Выраженность головокружения                      Rank Sum
в группе пациентов, принимавших Вестикап
                     Rank Sum
в группе пациентов, принимавших Бетасерк
  U    p
  Начало терапии
  1029   1024   428   0,48
  Через 30 дней   1006
  1002
  443   0,53
  Через 60 дней   998
  955   459   0,76

Как видно из данных, представленных в таблице 3, при сравнении групп пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, по шкале выраженности головокружения не получено достоверных различий (Р>0,05).

Таблица 4. Сравнение качества жизни вследствие головокружения (DHI) в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк через 30 и 60 дней (по t-тесту Стьюдента для независимых выборок)       
Качество жизни вследствие головокружения   Средние значения   Стандартное отклонение   t      p
  Начало терапии   62,90 
  71,80
  -1,86
  0,08
  Через 30 дней   36,23
  17,45   -0,96    0,17
  Через 60 дней   15,67   15,03
  -0,40   0,68

Как видно из данных, представленных в таблице 4, при сравнении групп пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк, по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения (DHI) не получено достоверных различий (Р>0,05).

За весь период наблюдения не выявлено изменений показателей жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела, частота дыхания), лабораторных анализов (общий анализ крови и мочи) ни у одного из 62 пациентов.

За время исследования были зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) у трех пациентов: двух пациентов, принимавших Вестикап (6%) и одного пациента, принимавшего Бетасерк (3%). Различия между группами статистически не достоверны (p˃0,05). Данные НЯ относились к разряду легких и не послужили причиной исключения пациентов из исследования. НЯ проявлялись в виде тошноты после приема препаратов Вестикап или Бетасерк. Пациентам были даны рекомендации по соблюдению режима питания и приему препаратов после еды. Во всех случаях НЯ регрессировали и не потребовали отмены препарата.

Зарегистрированные НЯ были типичны для препаратов бетагистина и описаны в инструкциях по применению препаратов Вестикап и Бетасерк [14, 15, 20]. Сравнение частоты НЯ в группах пациентов, принимавших Вестикап или Бетасерк, представлено в таблице 5.

 Таблица 5. Частота нежелательных явлений в группах пациентов, получавших Вестикап или Бетасерк (по U-тесту Манна-Уитни)       
  Показатель                         Rank Sum
в группе пациентов, принимавших Вестикап
                              Rank Sum
в группе пациентов, принимавших Бетасерк
  U    p
  Частота НЯ   961,00
  992,00   465,00    0,83

Как видно из данных, представленных в таблице 5, не было получено достоверных различий по частоте возникновения НЯ в группах пациентов, принимавших Вестикап или Бетасерк, (Р>0,05).

Обсуждение

В данном исследовании отмечена терапевтическая эффективность и безопасность применения препарата Вестикап (бетагистина дигидрохлорид) в сравнении с оригинальным препаратом Бетасерк. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых отмечена эффективность бетагистина при синдроме и болезни Меньера [14, 15, 17, 22], ДППГ [10, 11, 21], вестибулярном нейроните [7, 14, 20].

Значимый клинический эффект в виде уменьшения тяжести головокружения, оцениваемого по шкале выраженности головокружения, и улучшения качества жизни, определяемого по шкале снижения качества жизни вследствие головокружения DHI, был получен при приеме обоих препаратов. Достоверных различий в эффективности препаратов Вестикап и Бетасерк не выявлено. Эти данные свидетельствуют о терапевтической эффективности сравниваемых препаратов в лечении головокружения при вестибулярных нарушениях различной этиологии.

Получен достоверный терапевтический эффект в лечении вестибулярного головокружения с использованием обоих препаратов: Вестикап и Бетасерк, у пациентов с ДППГ, вестибулярным нейронитом, синдромом Меньера, двусторонней вестибулопатией, вторичным гидропсом лабиринта. Лечение пациентов с ДППГ включало проведение лечебных маневров с целью выведения отолитов из полукружных каналов лабиринта и назначение препаратов Вестикап или Бетасерк для улучшения вестибулярной компенсации, а также для предупреждения рецидивов возникновения отолитиаза [4, 9, 10, 11, 21].

При проведении статистического анализа было выявлено достоверное уменьшение основных симптомов головокружения и улучшение качества жизни пациентов, при этом достоверных отличий между исследованными препаратами выявлено не было.

Не было выявлено достоверных различий и в отношении переносимости и безопасности обоих препаратов, а также характера и частоты возникновения НЯ при лечении в рекомендуемой терапевтической дозе 48 мг в сутки.

Таким образом, согласно результатам проведенного исследования, препарат Вестикап по терапевтической эффективности в отношении симптомов вестибулярного головокружения, переносимости и безопасности достоверно не отличается от оригинального препарата Бетасерк.


Литература

1.    Борнштейн А., Лемперт Т. Головокружение: практический подход к диагностике и лечению М., ГЭОТАР, 2010 – 216 с.
2.    Вейс Г. Головокружение // Неврология / Под ред. М. Самуэльса. — М., 1997. — С. 9–120.
3.    Крюков А.И., Федорова О.К., Антонян Р.Г., Шеремет А.С. Клинические аспекты болезни Меньера. - М., Медицина 2006. – 239 с.
4.    Парфенов В.А., Замерград М.В., Мельников О.А. Головокружение: диагностика и лечение, распространенные диагностические ошибки. М., МИА, 2009 – 152 с.
5.    Albera R., Ciuffolotti R., Di Cicco M. et al. Double-blind, randomized, multicenter study comparing the effect of betahistine and flunarizine on the dizziness handicap in patients with recurrent vestibular vertigo // Acta Otolaryngol. 2003;123 :588–593.
6.    Baloh R.W. Dizziness, Hearing Loss, and Tinnitus. —New York: Oxford University Press, 1998. —240 p.
7.    Benecke H. et al. OSVaLD (Observational Study in patients suffering from recurrent peripheral vestibular Vertigo to Assess the effect of betahistine 48 mg/day on quality of Life and Dizziness symptoms) // Int Tinnitus J. 2010;16:14-24.
8.    Brandt T. Vertigo. Its Multicensory Syndromes. – 2nd Ed. – London, 2000.
9.    Brandt T. Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complains. Springer. 2004
10.    Brandt Т., Huppert D., Hecht J. et al. Benign paroxysmal positional vertigo: A long-term follow-up (6-17 years) of 125 patients // ActaOtolaryngol. - 2006. - Vol. 126. - P. 160-163.
11.    Guneri EA, Kustutan O. The Effects of Betahistine in Addition to Epley Maneuver in Posterior Canal Benign Paroxysmal Positional Vertigo //Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Aug 22
12.    Hanley K., O'Dowd T., Considine N. A systematic review of vertigo in primary care. // Br J Gen Pract. 2001;51: 666-671.
13.    Kawabata A, Sasa M, Kishimoto T, et al. Effects of anti-vertigo drugs on medial vestibular nucleus neurons activated by horizontal rotation, Jpn J Pharmacol 1991; 55: 101-6.
14.    Lacour M, Sterkers O. Histamine and betahistine in the treatment of vertigo. Elucidation of mechanisms of action. CNS Drugs 2001; 15: 853-70.
15.    Lezius F, Adrion C, Mansmann U, Jahn K, Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Menière's disease: a case series // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011; 268:1237-1240
16.    Meyer P, Schmidt R, Grutzmacher W et al. Inner ear blood flow with betahistine – an animal experiment study. Laryngorhinootologie 1994; 73: 153-156.
17.    Minor L.B., Schessel D.A., Carey J.P. Meniere's disease. // Curr Opin Neurol. 2004;17: 9–16.
18.    Morris A.E., Lutman M.E., Yardley L. Measuring outcome from vestibular rehabilitation, part II: refinement and validation of a new self-report measure. Int J Audiol 2009; 48: 1: 24—37.
19.    Neuhauser H.K. Epidemiology of vertigo. // Curr Opin Neurol. 2007; 20:40–46.
20.    Oosterveld W.J. Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study // J Laryngol Otol. 1984; 98:37–41.
21.    Stambolieva K, Angov G. Effect of treatment with betahistine dihydrochloride on the postural stability in patients with different duration of benign paroxysmal positional vertigo// Int Tinnitus J. 2010; 16:32-36.
22.    Strupp M, Hupert D, Frenzel C, Wagner J, Hahn A, Jahn K, Zingler VC, Mansmann U, Brandt T. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Menière's disease--comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial. Acta Otolaryngol. 2008; 128(5):520-4.
23.    Swartz R., Longwell P. Treatment of vertigo. // Am Fam Physician. 2005; 71:1115–1122.
24.    Tighilet B, Leonard J, Lacour M. Betahistine dihydrochloride treatment facilitates vestibular compensation in the cat. J Vestib Res 1995; 5: 53-66.
25.    Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica М., МедиаСфера, 2002, 2003, 2006 гг., 312 с.
26.    Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: Военно-медицинская академия, 2002. – 266 с.
27.    Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, ФГУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения. - М., 2008. – 33 с.

Источник: Медицинский совет, №18, 2014





Последние статьи