Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера

 3711

Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера

А.А. НАУМЕНКО, И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Рассмотрены патогенез, диагностика болезни Альцгеймера. Обсуждены возможности терапии данного заболевания. Представлены сведения об эффективности базисного симптоматического лечения болезни Альцгеймера, возможностях и перспективах ноотропной терапии.


Диагностика и лечение болезни Альцгеймера (БА) -- актуальная проблема не только медицины, но и всего общества, что связано с ростом заболеваемости БА в мировой популяции. Так, на 2006 г., по данным ВОЗ, насчитывалось около 26,6 млн пациентов (большая часть из которых наблюдалась в США -- 1,5 млн), в то время как к 2050 г. предполагается увеличение заболеваемости в 3--4 раза, т. е. примерно до 100 млн человек [3--5].

Рост заболеваемости БА привел к необходимости скорейшей разработки патогенетического лечения этого заболевания, а также к дополнительной оценке эффективности уже существующего лечения -- базовой симптоматической и неспецифической терапии.

БА -- генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4) [36].

В норме АРР расщепляется на растворимые полипептиды и выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе головного мозга, что приводит к гибели нервных клеток. Морфологически отложение амилоидного белка в головном мозге проявляется сенильными бляшками (собственно отложением амилоидного белка), нейрональной дегенерацией, образованием нейрофибриллярных сплетений (возможно, как следствие нейродегенерации), микроглиальной активацией. Наиболее ранние изменения обычно характерны для отделов мозга с высоким содержанием ацетилхолина -- структур гиппокампова круга и медиобазального ядра Мейнерта. Указанные изменения являются патоморфологическим эквивалентом когнитивных расстройств [5, 14].

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни – легкой забывчивости -- проходит 10--15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Частота распространения БА в популяции одинакова, вне зависимости от расы и страны проживания. Однако существуют данные о низком уровне заболеваемости и распространенности БА в таких странах, как Индия и Нигерия [11, 17]. Причины остаются пока неясными, но в рамках возможных предположений рассматривается меньшая степень отложения амилоида в веществе головного мозга среди представителей этих популяций.

К факторам риска развития БА, помимо генетической предрасположенности, относятся: выраженность сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергомоистеинемия), низкий уровень образования, пожилой возраст пациентов. Существуют доказательства, подтверждающие существенный риск развития деменции у пациентов, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму (ЧМТ) [25]. Было выявлено, что после перенесенной ЧМТ, преимущественно у носителей четвертой изоформы APOE, повышается скорость отложения патологического амилоидного белка в тканях головного мозга. Причины ускорения амилоидогенеза после ЧМТ неясны; предполагается, что ЧМТ запускает некие воспалительные и иммунные церебральные процессы, которые, в свою очередь, способствуют отложению амилоидного белка [7, 38].

Диагностика БА

Современный подход к диагностике БА -- выявление этого заболевания на как можно более ранних стадиях. Как было упомянуто выше, от момента начала заболевания до появления первых симптомов болезни при БА проходит примерно 10--15 лет. Ранняя диагностика позволит выявить заболевание на недементных или доклинических стадиях заболевания, что при создании патогенетического лечения БА позволит снизить скорость прогрессии или вовсе остановить болезнь без существенного страдания когнитивных функций.

За последние 30 лет отмечается существенный прогресс в методах диагностики БА. Некоторые ученые связывают это с появлением таких методов исследований, как: 1) магнитно-резонансная томография (МРТ, в т. ч. функциональная МРТ), позволяющая выявлять атрофию медиальных отделов височной доли [34], гиппокампа, миндалины [10, 13, 22, 34], задней части поясной извилины [9]; 2) позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), позволяющая выявить функционально гипоактивные зоны коры головного мозга (оценка перфузии и метаболизма глюкозы) и непосредственно отложение амилоидного белка в головном мозге (с использованием питсбургской субстанции В (PIB)) [20]; 3) определение маркеров заболевания в церебро-спинальной жидкости на всех стадиях болезни (характерным считается уменьшение концентрации фрагмента амилоидного белка -- альфа-бета -- 42 и увеличение концентрации тау-протеина) [18]; 4) создание новых и совершенствование старых методов генетического исследования [19].

С целью максимально ранней и точной диагностики БА B. Dubois и соавт. были предложены новые (т. н. исследовательские) критерии БА (табл. 1).

 Таблица 1. Исследовательские критерии диагноза болезни Альцгеймера (по B. Dubois и соавт., 2007) [4, 29]
    Нарушения памяти:    
  •     постепенно прогрессирующие (в течение не менее шести месяцев) - по свидетельству пациента или родственников;
  •     подтвержденные нейропсихологическим тестированием; при этом нарушения касаются только эпизодической памяти и не корригируются подсказками при воспроизведении или предоставлением множественного выбора;
  •     изолированные или сочетающиеся с другими когнитивными расстройствами
   Один из следующих признаков:
  •     атрофия медиальных отделов височной доли по данным нейровизуализации;
  •     специфические для БА изменения в цереброспинальной жидкости (уменьшение содержание амилоидных олигомеров, увеличение содержания тау-протеина);
  •     гипометаболизм височно-теменных отделов или церебральный амилоидоз по данным ПЭТ

Согласно современным представлениям принято выделять 5 стадий БА:

-   Стадия бессимптомного церебрального амилоидоза. ПЭТ с PIB выявляет отложение патологического амилоидного белка в веществе головного мозга; уровень амилоидного белка в цереброспинальной жидкости снижается. Клинических проявлений болезни нет.

-   Стадия амилоидоза, синаптической дисфункции и/или ранней нейродегенерации. В дополнение к изменениям, отмечавшимся на предыдущей стадии, у пациента отмечаются признаки нейродегенеративного процесса, выявляемые при функциональной нейровизуализации и лабораторных исследованиях: снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных отделах, задней части поясной извилины; повышение уровня тау-протеина в цереброспинальной жидкости; атрофия латеральных и медиальных отделов теменной коры, задней части поясной извилины и гиппокампа. Возможно субъективное ощущение забывчивости, клинических проявлений болезни нет.

-   Стадия амилоидоза, нейродегенерации и легких когнитивных нарушений. На этой стадии развиваются первые клинические признаки болезни: снижение памяти по сравнению с исходным уровнем, однако не соответствующее степени умеренных когнитивных расстройств.

-   Стадия умеренных когнитивных нарушений может быть представлена как мультимодальными умеренными когнитивными нарушениями с преимущественным страданием памяти, так и страданием только памяти (т. н. амнестический вариант умеренных когнитивных расстройств). Нарушение памяти -- всегда самый выраженный симптом когнитивных расстройств; это характерно для БА на всех стадиях болезни.

-   Стадия деменции: характеризуется утратой независимости пациентом.

Лечение БА

В лечении БА отдается предпочтение комплексному подходу, направленному на уменьшение и/или предотвращение прогрессирования симптомов развития заболевания, прерывание процессов распространения церебрального амилоидоза и образования тау-протеина, влияние на факторы риска развития БА, коррекцию эмоциональных и поведенческих нарушений. Обязательно сочетание лекарственных и нелекарственных методов лечения (когнитивный тренинг и психосоциальная поддержка пациента и его родственников).

Базисное симптоматическое лечение

К препаратам базисной симптоматической терапии относятся группы лекарственных средств, эффективность которых (уменьшение выраженности когнитивных расстройств, снижение скорости прогрессии болезни, а также стоимости лечения и содержания пациентов (прямые и непрямые расходы)) была доказана в результате многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, выполненных на большом числе пациентов. В рамках базисной симптоматической терапии БА традиционно рассматривают два класса лекарственных препаратов: ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (АХЭС) и антагонисты N-метил D-аспартат (NMDA)-рецепторов [15].

АХЭС показали свою эффективность во многих исследованиях на стадии легкой и умеренной деменции при БА [28]. Эффективность АХЭС дозозависима; лечение считается эффективным при улучшении или отсутствии ухудшения в течение 3 мес. терапии. Дозозависимый эффект препаратов этой фармакотерапевтической группы создавал значительные трудности в лечении пациентов – так, при увеличении дозы лекарственного препарата традиционно нарастала выраженность и частота побочных реакций, но в настоящее время, учитывая наличие современных лекарственных форм АХЭС (трансдермальная форма, пролонгированная пероральная форма), лечение препаратами этой группы обычно легко переносится пациентами. При неэффективности терапии рекомендуется заменить препарат АХЭС на другой лекарственный препарат этой же группы. Лечение должно быть длительным, в некоторых случаях – постоянным. Так, даже при тяжелой деменции отмена лекарственного препарата может привести к нарастанию выраженности нарушений самообслуживания и поведенческих расстройств.

К антагонистам NMDA-рецепторов относится мемантина гидрохлорид (акатинол мемантин). Эффективность антагонистов NMDA-рецепторов изначально была показана на выраженных стадиях болезни -- умеренной и тяжелой деменции, однако последующие исследования показали, что препараты этой группы эффективны в лечении легкой деменции и умеренных когнитивных расстройств. Так же как АХЭС, антагонисты NMDA-рецепторов уменьшают скорость прогрессии симптомов заболевания у пациентов с БА. Хороший эффект отмечен также и в отношении коррекции поведенческих расстройств.

Патогенетическое лечение

Последние десятилетия посвящены разработке методов патогенетического лечения БА. Большая часть исследований посвящена созданию лекарственных препаратов, влияющих на образование амилоидного белка и снижение его продукции вследствие изменения активности ферментов, участвующих в его создании и расщеплении (активация α-секретазы либо ингибирование β- и γ-секретаз). К сожалению, препараты этих фармакотерапевтических групп (Семагацестат, Авагацестат, R-фурбипрофен) обладают значительным числом побочных эффектов, не позволяющих пока рекомендовать их клиническое применение [37].

Активная иммунизация (вакцинация) показала свою эффективность на трансгенных мышах -- моделях БА. К сожалению, исследования на людях, изначально весьма перспективные, продемонстрировали высокую частоту развития менингоэнцефалита на фоне лечения и поэтому были прекращены [35].

Пассивная иммунизация осуществляется посредством введения моно- и поликлональных антител, направленных против Аβ. Этот метод показал свою эффективность в отношении уменьшения содержания церебрального амилоида при БА, однако механизмы его действия (стимуляция микроглиальной активности, предотвращение агрегации амилоидного белка или повышение его дезагрегации) остаются пока неясными. В настоящее время проводятся клинические исследования трех препаратов, созданных на основе моноклональных антител против амилоидного белка, -- Бапинейзумаба [21], Соланезумаба [33] и Гантенерумаба [26].

К сожалению, Бапинейзумаб не показал достоверного клинического улучшения у пациентов с БА [39]. Проведенные исследования Соланезумаба показали достоверное уменьшение выраженности когнитивных расстройств и скорости прогрессии во II фазе клинических исследований и небольшой, но достоверный положительный результат его применения -- в III фазе клинических исследований; в этой связи препарат представляется перспективным и его исследования продолжаются.

Гантенерумаб, в отличие от Бапинейзумаба и Соланезумаба, -- первый лекарственный препарат, созданный на основе полностью человеческих анти-Аβ-моноклональных антител; согласно проведенным исследованиям препарат обладает высокой способностью связывать и удалять бета-амилоид из вещества головного мозга. Гантенерумаб легко проникает через гематоэнцефалический барьер, связывается с амилоидным белком и активирует микроглию. Микроглиально-опосредованный механизм фагоцитоза бляшек предполагается основным механизмом действия данного лекарственного препарата [23].

Проведенные исследования II фазы показали высокую эффективность Гантенерумаба как препарата для патогенетического лечения БА. Так, двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности внутривенного введения Гантенерумаба пациентам с легкой и умеренной деменцией при БА, в которое были включены 16 пациентов 50--90 лет [27], показало достоверное уменьшение плотности церебральных амилоидных отложений, согласно данным функциональной нейровизуализации, у пациентов основной группы и, напротив, дальнейшее накопление амилоидного белка в контрольной группе. Клинические исследования эффективности данного препарата продолжаются.

Ноотропная терапия БА

Ноотропное лечение было одним из первых направлений терапии БА. К сожалению, на данный момент большая часть лекарственных средств из группы ноотропной терапии признана лекарственными средствами, не оказывающими при данном заболевании какого-либо значимого эффекта и, соответственно, ненужными. Однако некоторые препараты обладают интересными свойствами, предположительно полезными и оказывающими влияние как на выраженность симптомов, так и на патогенез БА. Так, недостаточность действия церебральных нейротрофических факторов (НТФ) многократно обсуждалась как дополнительное звено патогенеза БА. Снижение активности НТФ при БА известно и описано во многих исследованиях. Предпринимались попытки использовать некоторые НТФ в лечении БА, но успехом они не увенчались.

Церебролизин – натуральный препарат, полученный из головного мозга свиней, содержащий биологически активные полипептиды и аминокислоты, оказывающие разнообразное положительное воздействие на головной мозг. В эксперименте показано, что активные вещества Церебролизина оказывают на нейроны головного мозга действие, аналогичное эффекту фактора роста нервов. Отмечается увеличение нейрональной пластичности и числа дендритов, образование новых синапсов, активация внутринейронального метаболизма, активация нейрогенеза, образование новых сосудов. Таким образом, Церебролизин – препарат с доказанным нейротрофическим действием.

Отмечена эффективность терапии Церебролизином при БА, ЧМТ и сосудистых когнитивных расстройствах, а также у пациентов с нарушением мозгового кровообращения. Метаанализы исследований, посвященных оценке эффективности Церебролизина при БА, были выполнены в 2007 и 2015 гг. [6, 41]. В метаанализы были включены результаты шести исследований, выполненных на 772 пациентах. Доза Церебролизина варьировала от 10 до 60 мл, но оценивались данные дозировки 30 мл и режима введения 5 дней в неделю в течение 4 нед. Показано, что Церебролизин оказывает достоверное положительное действие на когнитивные функции пациентов с БА (оценка по краткой шкале когнитивных функций, КШОПС, шкале оценки глобального улучшения) и безопасен в применении. Согласно результатам проведенного метаанализа введение Церебролизина в дозе 30 мл 5 дней в неделю в течение 4 нед. достоверно уменьшает выраженность клинических проявлений БА. Полученный эффект сохраняется в течение 6 мес. [10, 40]. Интересное количественное представление результатов данного метаанализа было продемонстрировано А.С. Шпигелем [42]. ЧБНЛ = 4 (число больных, которых нужно лечить определенным образом, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход), т. е. назначение Церебролизина в дозе 30 мл 5 дней в неделю в течение 4 нед. у каждого четвертого и пятого пациента дают возможность избежать неблагоприятного исхода, отсутствие ответа на лечение по данным оценки CGI (CIBIC).

Несколько исследований показали, что назначение Церебролизина достоверно уменьшает число пациентов, которые не реагируют на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. В двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании Церебролизина с донепизилом было продемонстрировано, что улучшение общего исхода более значительно в группе церебролизина и комбинированной терапии церебролизина с донепизилом, чем в группе, которая получала только донепезил [43]. Сходные данные были получены отечественными авторами, которые у 60 пациентов с БА отметили, что число леченных Церебролизином больных респондеров (с улучшением оценки по ADAS-cog 4 балла и более и оценкой по CGI как умеренное и значительное улучшение) в 1,7 раза превышало число респондеров среди больных, лечившихся ривастигмином [1].

Метаанализ эффективности Церебролизина [4, 6], основанный на результатах 6 исследований (597 пациентов), показал, что Церебролизин положительно влияет на когнитивные функции пациентов с сосудистой деменцией. В данных исследованиях доза Церебролизина варьировала от 15 до 30 мл/сут. Исследования, посвященные оценке эффективности Церебролизина у пациентов на разных этапах развития ишемического инсульта, показали мультимодальное положительное действие Церебролизина. Показано, что назначение Церебролизина в острейшем периоде инсульта благоприятно влияет на скорость и полноту восстановления двигательных нарушений и уменьшает выраженность когнитивных расстройств. Назначение Церебролизина этим пациентам создает предпосылки для ранней реабилитации. Проведенные исследования показали, что добавление внутривенного вливания Церебролизина в дозе 30 мл в схему лечения ишемического инсульта достоверно уменьшает летальность и потенцирует эффективность выполненного пациентам тромболизиса [3, 4, 6]. Российское исследование эффективности Церебролизина в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [2], проведенное на 76 пациентах, показало, что назначение Церебролизина в дозе 20 мл повышает скорость и качество реабилитации пациентов. Учитывая высокую коморбидность острого и хронического сосудистого поражения головного мозга и БА, эти данные представляются весьма существенным доказательством применения Церебролизина при этом заболевании.

В целом Церебролизин эффективен при когнитивных нарушениях различной этиологии (нейродегенеративной, сосудистой), хорошо переносится, способен оказать нейропротективный и нейротрофический эффект (активация репаративных процессов в головном мозге согласно результатам экспериментальных данных).

Предполагается также и антиамилоидное действие Церебролизина [30, 31]. Так, исследования в эксперименте, проведенные на животных моделях БА, показали, что введение Церебролизина снижает скорость церебрального амилоидогенеза.

Когнитивно-моторный тренинг

Нелекарственные методы лечения когнитивных нарушений у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми когнитивными расстройствами получили широкое распространение в странах Европы и Америки, войдя в стандарты лечения этих пациентов [12, 16].

С целью воздействия на когнитивную составляющую тренинга разработаны специальные компьютерные программы, а для включения в тренинг моторного компонента используется аэробная нагрузка (прогулки, силовые упражнения с сопротивлением).

Проводимые исследования показывают эффективность различных когнитивных и моторных программ у пациентов с легкими, умеренными когнитивными нарушениями и легкой деменцией; однако, патофизиологическое обоснование положительного влияния этих методов на когнитивные функции остается неясным. Предполагается, что когнитивно-моторный тренинг активизирует различные механизмы -- способствует образованию дополнительных межнейрональных связей и повышает уже существующую синаптическую активность, активизирует утилизацию глюкозы тканями головного мозга, изменяет чувствительность инсулиновых церебральных рецепторов и т. д. Так, анализ результатов функциональной МРТ, выполненной пациентам с умеренными когнитивными расстройствами до и после курса когнитивного тренинга, показал достоверную активацию левого гиппокампа по сравнению с предыдущими данными пациентов и результатами группы контроля [32].

Несмотря на проводимые исследования, доказывающие эффективность когнитивного тренинга, стандартный протокол ведения на данный момент не разработан. Один из вариантов возможного когнитивного тренинга приводит Barnes et al. [8]. В исследовании приняли участие 47 пациентов с умеренными когнитивными расстройствами, которые были разделены на основную группу и группу контроля. Основная группа выполняла задания, направленные на улучшение скорости обработки и точности определения сходных по звучанию импульсов (похожие звуки, похожие слова), а также правильность сопоставления зрительных и слуховых образов (узнать изображение, которому соответствует предложение), при этом инструкции постепенно увеличивались по сложности. Занятия проводились 6 нед., 5 дней в неделю, 100 мин в день. Пациенты контрольной группы слушали аудиокниги, читали газеты, играли в игры, направленные на вовлечение зрительно-пространственных функций (6 нед., 5 дней в неделю, по 90 мин в день, на каждое упражнение отводилось 30 мин), контроль выполнения осуществлялся путем отправки самоотчета. 77% испытуемых успешно завершили тренинг. Результаты проведенного исследования показали, что степень зрительно-пространственных функций улучшилась у пациентов группы контроля, в то время как достоверное улучшение слухоречевой памяти отмечалось у пациентов основной группы.

Не следует забывать, что психосоциальная поддержка родственников и пациентов, направленная на объяснение причин, перспектив заболевания, выработку стратегии поведения с пациентом, способствует созданию благоприятной атмосферы и, как следствие, влияет на познавательную и психическую деятельность пациента на всех стадиях заболевания.

Учитывая все вышесказанное, следует говорить о необходимости комплексного подхода к лечению и профилактике БА, который включает как нелекарственные методы лечения, так и лекарственную терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы, блокаторами NMDA-рецепторов, ноотропными препаратами (Церебролизин). Изучение механизма развития заболевания открывает новые грани для создания более эффективных способов лечения, направленных на предотвращение развития заболевания и устранение ее причины.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. с соавт Терапевтический потенциал Церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. 8.
2.    Гусев Е.И., Гехт А.Б., Белоусов Ю.Б. с соавт. Клинические и фармакоэкономические особенности применения Церебролизина в восстановительном лечении ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2007. 10. 26.
3.    Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., 2001, 160.
4.    Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М., 2014, 224.
5.    Яхно Н.Н, Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции: руководство для врачей. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2011; 53-75
6.    Wey ZH, He QB, Wang H et al. Эффективнсоть ноотропного препарата Церебролизин при болезни Альцгеймера J. Neural. Transm. 2007. 5. 629-634.
7.    Barnabe C, Martin BJ, Ghali WA. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor α therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis. Arthrit Care Res. 2011; 63: 522–529.
8.    Barnes DE, PhD, Kristine Yaffe, MD, Nataliya Belfor, PhD, William J. Jagust, MD, Charles DeCarli, MD, Bruce R. Reed, MD, and Joel H. Kramer, PsyD. Computer-Based Cognitive Training for Mild Cognitive Impairment: Results from a Pilot Randomized, Controlled Trial Alzheimer Dis Assoc Disord. Author manuscript; available in PMC 2010 Jul 1.Published in final edited form as: Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009 Jul–Sep; 23(3): 205–210.
9.    Braak H, Braak E. 1991. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 82: 239–259.
10.    Chan D, Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Whitwell JL, Leschziner G, Rossor AM, Stevens JM, Cipolotti L, Rossor MN. 2001. Patterns of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer’s disease. Ann Neurol 49: 433–442.
11.    Chandra V, Ganguli M, Pandav R, Johnston J, Belle S, DeKosky ST. Prevalence of Alzheimer’s disease and other dementias in rural India: the Indo-US study. Neurology. 1998; 51: 1000–1008.
12.    Colcombe S & Kramer AF. (2003). Fitness effects on the cognitive function of older adults a meta-analytic study. Psychological science, 14(2), 125-130.
13.    Dickerson BC, Goncharova I, Sullivan MP, Forchetti C, Wilson RS, Bennett DA, Beckett LA, deToledo-Morrell L. 2001.MRI-derived entorhinal and hippocampal atrophy in incipient and very mild Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 22: 747–754.
14.    Edison P, Archer HA, Hinz R, Hammers A, Pavese N, Tai YF, et al. Amyloid, hypometabolism, and cognition in Alzheimer disease: an [11C]PIB and [18F]FDG PET study. Neurology. 2007; 68:501–508.
15.    Forman MS, Trojanowski JQ, Lee VM. Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs. Nat Med. 2004; 10: 1055–1063.
16.    Gates N, Fiatarone Singh MA, Sachdev PS. & Valenzuela M. (2013). The effect of exercise training on cognitive function in older adults with mild cognitive impairment: a meta-analysis of randomized controlled trials. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 21(11), 1086-1097.
17.    Hendrie HC, Ogunniyi A, Hall KS, Baiyewu O, Unverzagt FW, Gureje O, et al. Incidence of dementia and Alzheimer disease in 2 communities. Yoruba residing in Ibadan, Nigeria, and African Americans residing in Indianapolis, Indiana. JAMA. 2001; 285: 739–747.
18.    Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, Shaw LM, Aisen PS, Weiner MW, Petersen RC, Trojanowski JQ. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol. 2010; 9: 119–128.
19.    Jay L, Whitwell JL. Dementia and Alzheimer’s disease: A new direction. The 2010. Foster Memorial Lecture. Longitudinal imaging: change and causality. Curr Opin Neurol. 2008; 21: 410–416.
20.     Johnson КА, Nick C. Fox, Reisa A. Sperling, William E. Klunk. Brain Imaging in Alzheimer Disease. Cold Spring Harbor Perspective Medicine. 2012 April; 2(4): a006213.
21.    Kerchner GA, Boxer AL. Bapineuzumab. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10(7): 1121–1130.
22.    Killiany RJ, Hyman BT, Gomez-Isla T, Moss MB, Kikinis R, Jolesz F, Tanzi R, Jones K, AlbertMS. 2002. MRImeasures of entorhinal cortex vs hippocampus in preclinical AD. Neurology 58: 1188–1196.
23.    Koenigsknecht-Talboo J, Meyer-Luehmann M, Parsadanian M, et al. Rapid microglial response around amyloid pathology after systemic anti-Abeta antibody administration in PDAPP mice. J Neurosci. 2008; 28(52): 14156–14164.
24.    Lehericy S, BaulacM, Chiras J, Pierot L,Martin N, Pillon B, Deweer B, Dubois B,Marsault C. 1994. Amygdalohippocampal MR Volume measurements in the early stages of Alzheimer disease. Am J Neuroradiol 15: 929–937.
25.    Magnoni S, Brody DL. New perspectives on amyloid-β dynamics after acute brain injury. Arch Neurol. 2010; 67: 1068–1073.
26.     Novakovic D, Marco Feligioni, Sergio Scaccianoce, Alessandra Caruso, Sonia Piccinin, Chiara Schepisi, Francesco Errico, Nicola B Mercuri, Ferdinando Nicoletti, Robert Nisticò. Profile of gantenerumab and its potential in the treatment of Alzheimer’s disease. Drug Design, Development and Therapy. 2013; 7: 1359–1364.
27.    Ostrowitzki S, Deptula D, Thurfjell L, et al. Mechanism of amyloid removal in patients with Alzheimer disease treated with gantenerumab. Arch Neurol. 2012; 69(2):198–207.
28.    Qaseem A, Snow V, Cross JT Jr, et al. Current pharmacologic treatment of dementia: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med 2008; 148: 370-378.
29.    Reisa A. Sperling, Paul S. Aisen, Laurel A. Beckett, David A. Bennett, Suzanne Craft, Anne M. Fagan, Takeshi Iwatsubo, Clifford R. Jack Jr., Jeffrey Kaye, Thomas J. Montine, Denise C. Park, Eric M. Reiman, Christopher C. Rowe, Eric Siemers, Yaakov Stern, Kristine Yaffe, Maria C. Carrillo, Bill Thies, Marcelle Morrison-Bogorad, Molly V.Wagster, and Creighton H.Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Нelp. Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3): 280–292.
30.    Rockenstein E, Adame A, Mante M, Larrea G, Crews L, Windisch M, Moessler H, Masliah E. Amelioration of the cerebrovascular amyloidosis in a transgenic model of Alzheimer’s disease with the neurotrophic compound cerebrolysin. J. Neural. Transm. 2005. 112. 269-282.
31.    Rockenstein E, Torrance M, Mante M, Adame A, Paulino A, Rose JB, Crews L, Moessler H, Masliah E. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. Res. 2006. 15. 1252-1261.
32.     Rosen AC, Lisa Sugiura, Joel H. Kramer, Susan Whitfield-Gabrieli, John D. Gabrieli Cognitive Training Changes Hippocampal Function in Mild Cognitive Impairment: A Pilot J Study Alzheimers Disease. 2011; 26(Suppl 3): 349–357.
33.    Samadi H, Sultzer D. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11(6):787–798.
34.    Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC.2002. Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer’s disease: Unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Natl Acad Sci 99: 4703–4707.
35.    Senior K. Dosing in phase II trial of Alzheimer’s vaccine suspended. Lancet Neurol. 2002; 1(1):3.
36.    Seshadri S, Fitzpatrick AL, Ikram MA, DeStefano AL, Gudnason V, Boada M, Bis JC, et al. Genome-wide analysis of genetic loci associated with Alzheimer disease. JAMA. 2010; 303:1832– 1840.
37.    Toyn JH, Rowley A, Matsuoka Y, Tomita T, Imbimbo BP. γ –Secretase Pharmacology: What Pharmacology Will Work for Alzheimer’s Disease? Int J Alzheimers Dis. 2013; 2013: 849128.
38.    Veld BA, Launer LJ, Breteler MM, Hofman A, Stricker BH. Pharmacologic agents associated with preventive effect on Alzheimer’s disease: a review of the epidemiologic evidence. Epidemiol Rev. 2002; 24: 248–268 [PubMed: 12762096].
39.    Vellas B, Carrillo MC, Sampaio C et al. EU/US/CTAD Task Force Members. Designing drug trials for Alzheimer’s disease: what we have learned from the release of the phase III antibody trials: a report from the EU/US/CTAD Task Force. Alzheimers Dement. 2013. 9(4): 438–444.
40.    Weiner MW. Commentary on “Diagnosis of Alzheimer’s disease: two decades of progress.”Central role of technology in the treatment and prevention of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2005. 1:112–113.
41.    Serge Gauthier, Jefferson Voltaire Proaño, Jianping Jia, Lutz Froelich, Johannes Christophe Vester, Edith Doppler. Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2015; 39: 340–355.
42.    Шпигель А.С. Количественное представление эффектов вмешательства. Интерпретация метаанализа воздействия церебролизина на пациентов с легким и среднетяжелым течение болезни Альцгеймера. Клиническая фармакология и фармакоэкономика, 2010, 5: 25-30.
43.    Alvarez XA et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2006 Jan; 13(1): 43-54.

Источник: Медицинский совет, № 5, 2015





Последние статьи