Основные подходы в лечении сахарного диабета 2 типа пероральными сахароснижающими препаратами

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Основные подходы в лечении сахарного диабета 2 типа пероральными сахароснижающими препаратами

 44357

Основные подходы в лечении сахарного диабета 2 типа пероральными сахароснижающими препаратами
Сахарный диабет (СД) занимает первое место среди всех эндокринных заболеваний. Так, в настоящее время его распространенность среди населения экономически развитых стран достигает 4%. Однако больных скрытыми формами диабета в 2 раза больше. Согласно данным ВОЗ, Россия входит в пятерку стран с наибольшей заболеваемостью диабетом. Например, в России официально зарегистрировано более 3 млн больных СД, однако, по данным контрольно-эпидемиологических исследований, их число достигает 9 млн.

Частоту осложнений СД позволяет уменьшить строгая и длительная компенсация углеводного обмена, что доказано результатами исследований DCCT (1993) и UKPDS (1998) [11]. За период наблюдения (около 10 лет) поддержание гликемии, близкой к нормальным показателям, позволило осуществить у больных СД 1 типа первичную профилактику ретинопатии на 76%; вторичную профилактику ретинопатии — на 54%; профилактику нейропатии — на 60%; добиться исчезновения микроальбуминурии — на 39% и альбуминурии — на 54%. Подобных эффектов можно достичь и при СД 2 типа (СД 2), т.к. механизмы, лежащие в основе развития осложнений, схожи. Например, интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%. В связи с этим основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени.

Например, интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%.

Основными принципами лечения СД 2 являются диетотерапия, расширение физической активности, назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), при необходимости – инсулина, обучение больных, в т.ч. самоконтролю уровня гликемии, а также профилактика и раннее начало лечения диабетических осложнений (4). В последнее время появилось много доказательств преимуществ раннего назначения медикаментозной сахароснижающей терапии совместно с диетотерапией и оптимальной физической нагрузкой.

К пероральным сахароснижающим препаратам относятся следующие группы:
- Препараты сульфанилмочевины (СМ):
- гликлазид;
- глибенкламид;
- глимепирид;
- гликвидон;
- глипизид.
- Меглитиниды:
- репаглинид;
- натеглинид.
- Бигуаниды:
- метформин.
- Тиазолидиндионы (глитазоны):
- пиоглитазон;
- росиглитазон.
- Ингибиторы ß-глюкозидазы:
- акарбоза.
- Ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4):
- ситаглиптин;
- вилдаглиптин;
- саксаглиптин.
- Агонисты ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1):
- эксенатид;
- лираглутид.
- Комбинированные препараты:
- глибенкламид+метформин;
- вилдаглиптин+метформин.

Пероральные сахароснижающие препараты отличаются механизмом действия. Так, препараты сульфанилмочевины, меглитиниды стимулируют секрецию инсулина, бигуаниды и глитазоны снижают продукцию глюкозы печенью, снижают инсулинорезистентность мышечной и жировой тканей, ингибиторы ß-глюкозидаз снижают всасывание углеводов в кишечнике, агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 потенцируют глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют секрецию глюкагона ß-клетками поджелудочной железы (ПЖЖ).

Производные сульфанилмочевины

Производные сульфанилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретагогов и способны стимулировать секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ, особенно в присутствии глюкозы. Все ПСМ схожи по структуре, а их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Препараты связываются со специфическими рецепторами на плазматической мембране ß-клеток, что приводит к быстрому закрытию АТФ-К+-каналов, пассивному выходу К+ из ß-клеток и деполяризации мембраны. В свою очередь открываются потенциалзависимые Са2+-каналы, что приводит к поступлению Са2+ внутрь ß-клетки. Быстрое увеличение цитозольного пула Са2+ приводит к активации эффекторных систем, контролирующих внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз, в результате чего секреция инсулина повышается [1].

Способность стимулировать секрецию инсулина обусловлена неодинаковым связыванием со специфическими рецепторами ПСМ, но этот эффект наиболее выражен у глибенкламида. У 5-20% больных СД 2 встречается вторичная резистентность к ПСМ, связанная со снижением остаточной секреции инсулина.

Глибенкламид (Манинил) - сульфаниламидный препарат второй генерации, связывается с рецептором сульфанилмочевины с молекулярной массой 177 кДа и обладает сродством к АТФ-зависимым К+-каналам ß-клеток ПЖЖ, благодаря чему оказывает мощное гипогликемизирующее действие, но при этом может возникать опасность возникновения гипогликемических реакций. В настоящее время в основном применяют микронизированные формы глибенкламида (Манинил 1,75 и 3,5 мг).

Глимепирид (Амарил) также связывается с белком, сопряженным с АТФ-зависимыми К+-каналами ß-клеток ПЖЖ, но имеющим молекулярную массу 65 кДа (в отличие от других препаратов ПСМ). Препарат вступает во взаимодействие с рецептором ß-клеток и активно диссоциирует из связанного с рецептором состояния. Этими свойствами обусловлено инсулиносберегающее действие глимепирида. При приеме препарата не блокируется снижение секреции инсулина при физической нагрузке, а следовательно, значительно снижается риск развития гипогликемических реакций. Глимепирид также снижает инсулинорезистентность в периферических тканях. При длительном применении препарата может отмечаться снижение веса тела пациентов.

Гликвидон (Глюренорм) - препарат из группы сульфанилмочевины, который можно назначать лицам с умеренно выраженными заболеваниями почек. 95% полученной дозы препарата выводится через ЖКТ и лишь 5% - через почки, поэтому этот препарат, при условии адекватного контроля гликемии, можно применять даже на начальной стадии ХПН.

Гликлазид (Диабетон), помимо сахароснижающего действия, положительно влияет на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что крайне актуально для больных СД. Форма гликлазида модифицированного высвобождения - Диабетон МВ -- призвана обеспечить действие активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии в течение суток. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, приводящий к постепенному высвобождению препарата (рис. 1).

В ходе клинических и экспериментальных исследований было показано, что использование Диабетона МВ приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, улучшению прандиального контроля гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина [6]. Причем высвобождение препарата происходит вне связи с приемом пищи, соответственно уровню гликемии, что обеспечивает более физиологичную секрецию инсулина в дневное время (рис. 2).

В отличие от глибенкламида при введении Диабетона МВ фиксируется восстановление пика ранней секреции инсулина на 10 минуте (рис. 3).

Избирательно взаимодействуя с рецепторами ?-клеток, Диабетон МВ образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях[(2]. Диабетон МВ метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов, выводится через почки и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Обратимость связывания Диабетона МВ с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяют оптимальную переносимость и безопасность данного препарата при лечении пациентов СД 2.

При оценке препаратов производных сульфанилмочевины побочными явлениями считаются гипогликемия и прибавка массы тела. Риск развития гипогликемии при лечении Диабетоном МВ является низким и составляет менее 5%. Эти состояния были расценены как гипогликемии по симптомам. Подтвержденные лабораторно гипогликемии встречались еще реже. При 10-месячном лечении Диабетоном МВ не было отмечено значимой прибавки веса как у больных с ожирением, так и с нормальной исходной массой тела. Стартовая доза данного препарата составляет 30 мг с возможным увеличением до максимальной - 120 мг/сут.

Прандиальные регуляторы гликемии (глиниды)

Глиниды (меглитиниды) стимулируют секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ. Глиниды связываются со своим собственным специфичным рецептором (молекулярная масса 36 кДа), являющимся частью АТФ-зависимого К+-канала, что позволяет им быстро всасываться и выводиться из организма. После приема данных препаратов риск гипогликемических состояний в промежутках между едой минимален благодаря быстрой нормализации уровня стимулированного инсулина. Выведение репаглинида и его метаболитов осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), поэтому его можно применять у лиц с умеренной степенью поражения почек. Так как препарат имеет короткий период полураспада, риск возникновения гипогликемических состояний невелик.

Бигуаниды

В лечении СД 2 бигуаниды применяются более 40 лет. Однако в связи с частыми случаями возникновения лактатацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных диабетом. Известно, что частота развития данного осложнения отличается у разных препаратов. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, является метформин [3].

Механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Метформин не изменяет уровня секреции инсулина и не оказывает биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина он ингибирует глюконеогенез в печени, снижает гликогенолиз, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, в т.ч. слизистой оболочкой кишечника, что проявляется уменьшением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Препарат также снижает повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД 2. В связи с этим действие метформина правильнее характеризовать не как гипогликемическое, а как антигипергликемическое.

Под действием метформина не только повышается аффинность инсулиновых рецепторов и изменяется их конформация, но и стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. При СД 2 количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro метформин оказывал дозозависимый эффект, увеличивая в среднем на 43% инсулиностимулированный транспорт глюкозы в адипоциты. При этом происходило увеличение мобилизации GLUT-4 из интрацеллюлярного депо на плазматические мембраны. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 тесно коррелировало с поступлением глюкозы в клетку. Именно этим объясняется потенцирующее влияние препарата на эффект инсулина. Монотерапия метформином позволяет снизить уровень HbA1c в среднем на 1,5%.

В ходе экспериментальных и клинических исследований было показано, что метформин благоприятно влияет на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта). Это единственный антидиабетический препарат, доказанно влияющий на снижение частоты осложнений СД 2. Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности на 36%, смертности, связанной с СД, инфарктом миокарда и инсультом, соответственно, на 42, 39 и 41% у больных СД 2 с избыточной массой тела, получавших метформин, в сравнении с пациентами, получавшими препараты сульфанилмочевины или инсулин при одинаковой степени компенсации углеводного обмена.

В ходе исследования BIGRO (BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity) было показано, что применение метформина у 324 больных с абдоминальным ожирением сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза. В ряде клинических и экспериментальных исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия.

Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошноту, анорексию), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а затем самостоятельно проходят в течение нескольких дней.
Согласно результатам исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2002), прошедшего в 27 диабетических центрах США, терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 у пациентов с низкой толерантностью к глюкозе (НТГ), особенно у больных с избыточной массой тела и имеющих высокий риск развития СД. У больных СД 2 с избытком массы тела и умеренно повышенными цифрами гликемии метформин назначают в качестве монотерапии. В случае плохой компенсации углеводного обмена на максимальной суточной дозе 2000 мг следует добавить ПСМ или инсулин. Необходим контроль уровня печеночных ферментов и показателей азотистого обмена.

Инсулиновые сенситайзеры

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон), не стимулируя секрецию инсулина, снижают инсулинорезистентность периферических тканей, связываясь с рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом (PPARg) на ядерной мембране. PPARg-рецепторы обнаруживаются в печени, жировой, мышечной тканях, клетках эндотелия [9].

В настоящее время единственным представителем группы глитазонов остается пиоглитазон, т.к. применение росиглитазона (Авандия) по распоряжению Управления по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) резко ограничено согласно данным последних исследований, которые показали, что данный препарат значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. FDA намерено потребовать разработки новых правил и стандартов для выписки рецептов на это лекарство.

Ингибиторы ß-глюкозидазы

Ингибиторы ß-глюкозидазы (Акарбоза, Глюкобай), представляющие собой псевдотетрасахариды, конкурентно ингибируют кишечные ферменты (ß-глюкозидазы), участвующие в расщеплении ди-, олиго- и полисахаридов. Вследствие этого замедляется усвояемость углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. При проведении монотерапии Акарбозой исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время, т.к. препарат не оказывает стимулирующего влияния на ПЖЖ. Однако при комбинированной терапии с секретагогами может возникнуть гипогликемическая реакция.

В исследовании STOP–NIDDM (2002 г.) при применении Акарбозы у пациентов с НТГ было показано снижение риска перехода НТГ в СД на 35,8%, риска инфаркта миокарда - на 91% и риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений - на 49%. Таким образом, терапия Акарбозой способна обеспечить как снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2, так и профилактику его развития.

В качестве монотерапии Акарбозу назначают больным СД 2 с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на одной диете. Если нормогликемии достичь не удается, то к Акарбозе добавляют препараты сульфанилмочевины, что приводит к улучшению метаболических показателей и значительно снижает дозу ПСМ.

Побочные эффекты обусловлены механизмом действия препарата. Развитие метеоризма и диареи зависит от соотношения различных типов углеводов в рационе пациента, например, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 часов позже, чем при наличии большого количества сахарозы. В связи с этим пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты.

Противопоказаниями для назначения Акарбозы являются заболевания ЖКТ (грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника), протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты, колиты.

Таурин

Таурин – жизненно необходимая сульфоаминокислота, являющаяся конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: метионина, цистеина, цистамина [12]. Это естественный внутриклеточный метаболит, который присутствует в организме всех животных и человека. Таурин является действующим началом препарата Дибикор, разработанного сотрудниками Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, Института биофизики МЗ РФ и Волгоградского государственного медицинского университета МЗ РФ.

Препарат изучался во многих крупных медицинских центрах России. Была доказана эффективность и безопасность Дибикора при СД как 1, так и 2 типа. Присоединение препарата к базисной терапии СД 2 позволяет компенсировать заболевание и добиться улучшения всех показателей углеводного обмена (снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина) и жирового обмена (понижение общего холестерина, х-ЛПНП и триглицеридов и повышение х-ЛПВП).

Дибикор практически не обладает побочными эффектами и противопоказаниями и эффективен в комплексной терапии СД 2.

Ингибиторы ДПП-4


В ноябре 2008 г. в России зарегистрирован новый препарат из класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 - вилдаглиптин (Галвус) - ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Фермент ДПП-4 отвечает за быструю инактивацию инкретиновых гормонов + глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Ингибиторы ДПП-4 являются первыми пероральными сахароснижающими препаратами, действие которых нацелено на коррекцию патологически измененных ?- и ?-клеток ПЖЖ [5,7]. Уникальность действия препарата Галвус связана с повышением глюкозозависимой секреции инсулина и подавлением секреции глюкагона, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет его глюкозочувствительного действия. Вилдаглиптин эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами и инсулином.

Основными клиническими эффектами препарата являются улучшение контроля гликемии и снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c. Это позволяет большинству пациентов достичь терапевтических целей лечения. Эффекты снижения уровня гликемии и HbA1с изучались с помощью различных методов (уровень глюкозы в плазме натощак и после приема пищи, суточный гликемический профиль, продукция эндогенной глюкозы). Вилдаглиптин снижал уровень глюкозы в плазме после приема пищи у больных СД 2 как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами сульфанилмочевины или метформином, наиболее часто применяемыми ПССП. На фоне приема вилдаглиптина в течение 4 недель у больных СД 2 отмечалось снижение уровня триглицеридов сыворотки.

Таким образом, вилдаглиптин оказывает многокомпонентное действие, которое включает:
- ингибирование ДПП-4 (основное действие);
- повышение уровней ГПП-1 и ГИП (требуемый эффект);
- влияние на функции островков ПЖЖ (усиление инсулинового ответа ?-клеток и уменьшение глюкагонового ответа ß-клеток на глюкозу) и резистентность к инсулину;
- влияние на гликемический профиль (снижение уровня глюкозы натощак и после приема пищи) и эндогенную продукцию глюкозы;
- снижение уровня липидов после приема пищи;
- влияние на опорожнение желудка.

В клинических испытаниях вилдаглиптина принимали участие более 20 000 пациентов, причем 14 000 пациентов получали препарат непосредственно. Все исследования были контролируемыми, многоцентровыми, двойными слепыми в параллельных группах.

В новых рекомендациях по выбору режимов терапии и алгоритмах по поддержанию гликемического контроля, представленных на конгрессе Международной федерации диабета (Монреаль, 18–23 октября 2009 г.), была акцентирована значимость ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонистов ГПП-1. Препараты этих групп рекомендованы практически на всех этапах терапии СД 2.

Агонисты ГПП-1

Одним из представителей этой группы является препарат эксенатид (Баета), выделенный из слюны гигантской ящерицы Gila monster. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50% совпадает с человеческим ГПП-1 (8). Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. При подкожном введении эксенатида пациентам с СД 2 пик концентрации в плазме достигался через 2–3 часа, а период полужизни составлял 2–6 часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют проводить терапию данным препаратом в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и перед ужином и эффективно снизить уровень гликемии на протяжении суток. Таким образом, лечение эксенатидом можно проводить как в качестве монотерапии СД 2, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии. Использование эксенатида ограничено в связи с частым возникновением побочных эффектов в виде тошноты, рвоты.

Комбинированная терапия СД 2

Современный алгоритм лечения СД 2 предполагает, что если на фоне монотерапии ПССП в течение 3 месяцев не удается достичь компенсации углеводного обмена, то это является основанием для назначения комбинированного лечения. Применение 2 препаратов разных классов в средних дозах более оправданно не только патогенетически, но и создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем применение высоких доз одного препарата.

Если на фоне монотерапии ПССП в течение 3 месяцев не удается достичь компенсации углеводного обмена, то это является основанием для назначения комбинированного лечения.

Традиционно лечение СД 2 начинают с монотерапии метформином или ПСМ. Целесообразность использования ПСМ объясняется тем, что одним из основных механизмов патогенеза СД 2 является секреторный дефект ß-клетки. С другой стороны, постоянным признаком СД 2 является инсулинорезистентность, что обусловливает необходимость применения метформина. Таким образом, метформин в сочетании с ПСМ является эффективной комбинацией для терапии больных СД 2.

Эффективность комбинации «метформин+сульфанилмочевина» у больных СД 2 сопоставима с эффективностью комбинированной терапии инсулином с ПСМ или монотерапии инсулином. В случае комбинированной терапии эффективность лечения является следствием сложения механизмов действия секретагогов и метформина. Таким препаратом является Глибомет, объединяющий в себе метформин (400 мг) и глибенкламид (2,5 мг). Глибомет назначают в дозе 2--4 таблетки в сутки в зависимости от состояния углеводного обмена и ранее проводимой терапии с последующим еженедельным титрованием дозы под контролем состояния углеводного обмена.

Еще одним представителем комбинированного сахароснижающего препарата, содержащего глибенкламид (2,5 мг или 5 мг) и метформин (500 мг), является Глюкованс. Глибенкламид в Глюковансе представлен в виде микронизированной формы, благодаря чему пик концентрации глибенкламида в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой. Следует отметить, что биодоступность Глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов, а фармакокинетика метформина не изменена. В ходе клинических исследований продемонстрированы синергическое действие компонентов, высокая эффективность по сравнению с монотерапией или любой комбинацией ПССП. Малые дозы глибенкламида позволяют обеспечить безопасность при высокой эффективности.

Глюкованс принимают во время еды. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1--2 таблетки по 500 мг/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз отдельных препаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1--2 недели после начала лечения в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки Глюкованса 500 мг/2,5 мг или 2 таблетки по 500 мг/5 мг.

Одна из наиболее эффективных комбинаций – Галвус+метформин -- была зарегистрирована в России в марте 2009 г. и получила название Галвус Мет. Этот препарат широко применяется в 51 стране мира. В международных испытаниях препаратов принимали участие и российские пациенты. Так, с 2003 по 2009 г. в исследованиях по изучению препаратов Галвус и Галвус Мет участвовали 866 пациентов с СД 2 из более 30 городов России. Галвус Мет выпускают в дозировках 50/500, 50/850, 50/1000 мг. Препарат назначают по 1 таблетке 2 раза в день.

Эффективность комбинированной терапии препаратами Галвус и метформин

В течение 24 недель в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании двойным слепым методом сравнивалась эффективность вилдаглиптина 50 мг 1 раз в сутки (n=143), вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (n=143) и плацебо (n=130) у пациентов с СД 2, продолжающих принимать метформин в стабильной дозе (средняя доза 2,1 г/сут), не обеспечивающей адекватного контроля гликемии (HbA1c 7,5–11%) [6]. Результаты исследования показали, что к 24 неделе средний уровень HbA1c прогрессивно снижался как при приеме Галвуса (вилдаглиптина) в дозе 50 мг, так и 100 мг в сочетании с метформином, в отличие от группы «плацебо+метформин». У пациентов, получавших Галвус (вилдаглиптин) 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с метформином, наблюдалось более выраженное снижение HbA1c к 24 неделе терапии (до -1,8%). Таким образом, вилдаглиптин вызывает клинически значимое, дозозависимое снижение HbA1c в течение 24 недель комбинированной терапии с метформином у пациентов с СД 2, который ранее недостаточно контролировался монотерапией метформина.

Общая частота нежелательных явлений была сравнимой в группах «вилдаглиптин+метформин» и «плацебо+метформин». При применении комбинации «вилдаглиптин+метформин» в 15% случаев наблюдалось снижение частоты нарушений со стороны ЖКТ по сравнению с комбинацией «плацебо+метформин» (18%). Частота нежелательных явлений не увеличивалась с продолжительностью терапии, а частота серьезных нежелательных явлений была низкой и сравнимой для обеих групп. Из клинически значимых нежелательных явлений головная боль чаще встречалась при приеме вилдаглиптина, чем при приеме «плацебо+метформин». Не было отмечено ухудшения побочных эффектов метформина при добавлении к терапии вилдаглиптина.
В исследованиях комбинированной терапии применение вилдаглиптина не было связано с повышением частоты гипогликемий при комбинации с метформином.

Пациенты с уже существующими факторами сердечно-сосудистого риска (сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия и/или дислипидемия) не показали более высокой частоты смертей, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта при приеме вилдаглиптина. При моно- или комбинированной терапии отдельные сердечно-сосудистые нарушения (гипертензия, значимые отклонения ЭКГ) не увеличивались.

Вилдаглиптин и ситаглиптин равноэффективны в плане динамики параметров гликемического контроля и секреции инсулина. Однако терапия препаратом Галвус (вилдаглиптин) в сравнении с Янувией (ситаглиптин) обеспечивает [10]:
- достоверно более выраженное снижение амплитуды перепадов гликемии;
- достоверно более высокие значения ГПП-1 в периодах между приемами пищи;
- достоверно более выраженное подавление секреции глюкагона.

Пациентам, не достигшим целевых значений гликемии с помощью пероральных сахароснижающих препаратов, рекомендуется более раннее назначение инсулинотерапии.

В заключение необходимо отметить важность достижения и поддержания целевых значений гликемии в течение длительного времени. На первом этапе большинству пациентов одномоментно с рекомендациями по питанию и режиму физических нагрузок должен назначаться метформин. При невозможности достижения или поддержания «околонормальных» значений гликемии с помощью одной группы препаратов показано назначение комбинированной терапии. Учитывая результаты международных исследований, пациентам, не достигшим целевых значений гликемии с помощью пероральных сахароснижающих препаратов, рекомендуется более раннее назначение инсулинотерапии. Достичь долговременной и стабильной компенсации углеводного обмена и предотвратить развитие грозных осложнений СД можно, используя только комбинированный подход к лечению СД.

Литература

1. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Sulfonilurea stimulation of insulin secretion: lessons from studies of cloned channels. J. Diabetes Compl. 2000. 12:2182–2188.
2. Gribble F.M., Tuccker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue specifity of sulfonilureas: studies on cloned cardiac and ?-cell KATP channels. Diabetes. 1998. 47:1412–1418.
3. Argaud D., Roth H., Weimsperger N., et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem 1993; 213: 1341–8.
4. D.M.Nathan, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy (ADA–EASD). Diabetologia, 2008, 51: 8–11.
5. DAlessio D.A., Vahl T.P. Glucagon–like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004, 286: E882–E90.
6. DeFronzo R.A., Bonadonna R.C., Ferranini A. Pathogenesis of NIDDM. / A balanced overview. Diabetes care. 1992, 15:318–368.
7. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26: 2929–2940.
8. Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1–mo bolus subcutaneous administration exentid–4 in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003, 284: E1072–E1079.
9. Miyazaki Y., Glass L., Triplitt C., et al. Effect of rosiglitazone on glucose and non–esterified fatty acid metabolism in type II diabetic patients. Diabetologia, 2001, 44: 2210–2219.
10. R.Marfella, M.Barbieri, et al. Effects of vildagliptin twice daily versus sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. Journal Diabetes and its Complications, 2009, in press.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.
12. Ворохобина Н.В., Кузнецова А.В. Применение Дибикора у больных с сахарным диабетом 2-ого типа и метаболическим синдромом. РМЖ, 2010, 18,28, 1816-1819.

Таблицы и рисунки - в приложении




Последние статьи