Некоторые аспекты терапии нейродегенеративных деменций

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Некоторые аспекты терапии нейродегенеративных деменций

 2535

Некоторые аспекты терапии нейродегенеративных деменций

И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, Д.О. ГРОМОВА, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова


В настоящей статье рассмотрены некоторые вопросы лечения нейродегенеративных деменций. Подробно рассмотрены вопросы эффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы, препаратов других фармакотерапевтических групп, а также комбинированная терапия с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата.


Деменция, или приобретенное слабоумие, -- крайне часто встречающееся в современной популяции состояние. Согласно данным эпидемиологических исследований и результатов математического моделирования, в 2011 г. деменцией в мире страдали около 35 млн человек. По этим же данным, число дементных пациентов в ближайшем времени увеличится и к 2050 г. достигнет 115 млн. Учитывая тот факт, что цифра значительно превосходит более ранние прогнозы (82 млн пациентов к 2040 г.), можно говорить о неуклонном росте заболеваемости деменцией. Наряду с этим, увеличивается и заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА), которая является самой частой причиной деменции. Согласно данным математического моделирования, удельный вес БА среди всех случаев деменции будет составлять 70%, в то время как сейчас он составляет около 55% [3].

Патогенез БА активно изучается. Несмотря на довольно подробные данные, полученные за последние десятилетия, новые исследования позволяют получать интересные и не изученные ранее факты. Так, предполагается, что наследственные случаи БА встречаются намного чаще, чем принято считать. Проведенные генетические исследования позволили выявить несколько генов, опосредованно влияющих на амилоидогенез (CLU, CR1, PICALM), что позволило значительно расширить генетическую предопределенность данного заболевания. Несмотря на то что основной теорией развития БА по-прежнему является избыточное отложение нерастворимого амилоидного белка в головном мозге, обсуждаются неожиданные особенности патогенеза данного заболевания. Так, предполагается, что развитие болезни Альцгеймера может отражать не отложение амилоидного белка, а изменение строения и функции тау-протеина с преобладанием гиперфосфорилированных его форм -- белка, являющегося основой цитоскелета нейронов. Проводимые исследования показывают, что с увеличением скорости отложения нейрофибриллярных сплетений -- патоформологических структур, преимущественно состоящих из тау-протеина, -- нарастает и скорость прогрессии когнитивных нарушений.

Оригинальной и относительно новой является точка зрения, что отложения амилоидного белка могут отмечаться и у здоровых пожилых и старых людей, не страдающих нарушениями памяти, в то время как наличие гиперфосфорилированных форм тау-белка типично именно для нейродегенерации [1--3]. Учитывая неуклонный рост заболеваемости БА, обсуждаются факторы, которые могут потенциально на это влиять; отдельного интереса заслуживают особенности жизни человека в современном информационном пространстве. Так, было показано, что сосудистые факторы риска и наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии отрицательно влияют на развитие БА. Негативное влияние на развитие деменции вообще и БА в частности оказывают низкий уровень образования, небольшая физическая и умственная активность в зрелые годы. Исследования последних лет показали, что пациенты, у которых в пожилом возрасте развилась БА, достоверно чаще в зрелые годы страдали тревожными расстройствами [3]. Открытием прошлого года стал тот факт, что выведение амилоидного белка увеличивается во сне; таким образом, инсомнии различного генеза крайне негативно влияют на развитие БА [19]. Несомненно, список факторов, влияющих на развитие деменции, со временем будет пополняться.

Продолжается изучение различных аспектов амилоидогенеза. Помимо анализа собственно процесса отложения патологического амилоидного белка в головном мозге, оцениваются факторы, которые могут оказывать влияние на его развитие. Важнейшим моментом изучения проблемы деменции является как создание новых патогенетических лекарственных средств, так и оценка возможного влияния на амилоидогенез средств симптоматической терапии, которые сейчас применяются в лечении данного заболевания.

Несмотря на попытки создания новых патогенетических лекарственных препаратов, принципы терапии деменций остаются прежними, и симптоматическим лекарственным препаратам отводится значительная роль. Очевидно, что даже при разработке эффективного патогенетического лечения БА мы будем испытывать необходимость и в симптоматическом лечении наших пациентов. Согласно современным представлениям, большинство нейродегенеративных деменций начинается задолго до появления первых симптомов заболевания [3, 18]. Так, первые проявления нейродегенеративного процесса при БА отмечаются за 5--10 лет до появления первых клинических симптомов – повышенной забывчивости. От момента развития нарушений памяти до собственно деменции также может пройти несколько лет. Таким образом, тогда, когда мы диагностируем пациенту БА, мы можем уверенно свидетельствовать, что заболевание развивается у него более 10 лет и значительная часть структур головного мозга уже поражена нейродегенеративным процессом. В этом случае, даже при применении эффективных патогенетических лекарственных средств, будет необходимо использовать также и средства симптоматического лечения.

Средствами, обладающими доказанной эффективностью в лечении деменции, могут считаться ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭС) и антагонисты NMDA-рецепторов [8, 9, 18]. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и изучение патогенеза БА тесно связаны между собой. Исследования нейрохимической организации памяти, проведенные в 1970-е гг. прошлого века, показали, что медиатором, участвующим в запоминании как вербальных, так и зрительных образов, является ацетилхолин [16]. Дальнейшие исследования позволили выявить в головном мозге ацетилхолинергические пути, обеспечивающие необходимый уровень сознания и активного внимания (ретикулярная формация, медиобазальное ядро Майнерта, структуры гиппокампова круга); способствующие адекватному запоминанию информации, а также оказывающие влияние на работу первичных и вторичных сенсорных корковых зон (височные, теменные и затылочные отделы коры больших полушарий головного мозга). Было показано, что нейродегенеративный процесс при БА тесто связан именно с ацетилхолинергическими структурами – наиболее ранние и, как правило, самые грубые изменения при этом заболевании отмечаются в структурах гиппокампова круга и медиобазальной лобной коре [1--3, 7, 17]. Дальнейшее изучение патогенеза БА показало ряд интересных особенностей. Так, ацетилхолин сам по себе является веществом, активно осаждающим амилоидный белок, что и является основанием для отложения последнего именно в структурах, богатых ацетилхолином. Ферменты, влияющие на метаболизм ацетилхолина, влияют на амилоидогенез различным способом. Проведенные исследования показали, что наибольшим отрицательным влиянием на амилоидогенез обладает левовращающий изомер бутирилхолинэстеразы; таким образом, препараты, оказывающие одновременное ингибирующее действие на ацетилхолин- и бутирилхолинэстеразу, потенциально могут оказывать патогенетическое действие при БА [11, 16, 24].

Экспериментальные исследования показали, что со снижением активности ацетилхолинэстеразы коррелирует уменьшение выраженности когнитивных расстройств [3, 16]. Учитывая особенности развития и прогрессии БА, очевидно, что АХЭС могут оказывать позитивный симптоматический эффект, особенно на стадии легкой и умеренной деменции, поскольку именно на этом этапе ацетилхолинергическая недостаточность выражена больше по сравнению со степенью дегенерации корковых ассоциативных зон. Более того, учитывая основную роль ацетилхолина в развитии клинических симптомов БА, ингибиторы ацетилхолинэстеразы должны считаться препаратами первого ряда в лечении данного заболевания. Быстро развивающийся ацетилхолинергический дефицит, наряду с прогрессирующим отложением амилоидного белка, приводит к деафферентационной гибели нейронов коры височных, затылочных и теменных отделов коры больших полушарий головного мозга; таким образом, восполнение дефицита церебрального ацетилхолина может оказывать влияние в т. ч. и на патогенез БА. Проведенные клинические исследования подтвердили это предположение. Так, исследование эффективности ривастигмина в терапии пациентов с легкой и умеренной БА [14, 24] показало, что лечение в течение 26 нед. достоверно уменьшает выраженность когнитивных расстройств, если доза соответствует терапевтической. При приеме доз, не достигающих терапевтических значений, отмечается достоверное замедление прогрессии когнитивных расстройств по сравнению с группой, получавшей плацебо. Полученные данные позволили Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовать АХЭС как препараты первого ряда в лечении альцгеймеровской деменции.

Также для восполнения дефицита церебрального ацетилхолина в комбинации с АХЭС могут быть использованы препараты холина альфосцерата. Оригинальные препараты холина альфосцерата (Делецит, Глиатилин) в течение длительного времени изучались в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых отмечена их эффективность в отношении восстановления когнитивных функций при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, а также относительная безопасность применения [13, 23].

Холина альфосцерат (Делецит, Глиатилин) -- соединение, содержащее в своем составе 40,5% защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Получившийся холин, благодаря электрической нейтральности, проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг, где служит основой для образования ацетилхолина (дефицит которого в головном мозге имеет патогенетическое значение при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, сопровождающихся снижением памяти и других когнитивных функций). Холин стимулирует синтез ацетилхолина в головном мозге, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах. Глицерофосфат, являясь предшественником фосфолипидов мембраны нейронов, стимулирует образование фосфатидилхолина, который восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность [13, 23].

Клиническая эффективность и переносимость холина альфосцерата при БА изучались в нескольких клинических исследованиях.

В мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном М. De Jesus Moreno Moreno, оценивалась эффективность холина альфосцерата (400 мг 3 раза в сутки на протяжении 180 сут.) и плацебо. Состояние когнитивных функций оценивалось при помощи комплекса нейропсихологических шкал, включающего шкалу оценки состояния пациента с болезнью Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale; ADAS), позволяющую оценить состояние когнитивных функций (ADAS-Cog), поведения (ADAS-Behav), краткую шкалу оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination; MMSE), клиническую шкалу общего впечатления (Clinical Global Impression; CGI). Всего в исследование был включен 261 больной с легкой или умеренной степенью деменции альцгеймеровского типа (132 получали холина альфосцерат, 129 -- плацебо) в возрасте 60--80 лет (в среднем -- 72,2 ± 7,5 года в группе ХА, 71,7 ± 7,4 года -- в группе плацебо). Оценка состояния пациентов проводилась в начале исследования, а также через 90 и 180 дней от начала исследования. В результате проведенного исследования было показано, что через 90 и 180 дней лечения в группе больных, принимавших ХА, отмечалось улучшение когнитивных функций по различным показателям нейропсихологического статуса (MMSE, ADAS-Behav, ADAS-Total, GCI), в группе плацебо -- отсутствие изменений или ухудшение состояния. Констатирована хорошая переносимость препарата и малая частота нежелательных побочных эффектов проводимого лечения [12].

L. Parnetti и соавт. [21] в обзоре 13 клинических исследований приводят данные об эффективности холина альфосцерата у 1 570 больных с деменцией альцгеймеровского и сосудистого типа (при этом у 854 пациентов использовали плацебо-контроль). Установлена эффективность и безопасность применения холина альфосцерата у больных с деменцией.

В одном из недавних экспериментальных исследований на крысах линии Wistar изучалась эффективность комбинированной терапии холином альфосцератом и ривастигмином. В результате исследования было установлено, что использование комбинированной терапии сопровождалось достоверным дозозависимым увеличением концентрации ацетилхолина и маркера связывания ацетилхолина ([(3)H]hemicholinium-3) в нейронах гиппокампа крыс [6].

Имеются данные об эффективности холина альфосцерата при БА, сочетающейся с цереброваскулярным заболеванием. В настоящее время проводится двойное слепое многоцентровое исследование ASCOMALVA (Effect of association between a ChE-I and choline alphoscerate on cognitive deficits in Alzheimer's disease associated with cerebrovascular injury – влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным заболеванием). Предварительные данные исследования основаны на результатах лечения в течение 12 мес. 91 пациента из 210 планируемых в возрасте от 56 до 91 года (средний возраст 75 ± 10 лет). Методом рандомизации пациентов распределяли в группы лечения комбинацией донепезила и холина альфосцерата или одного донепезила с оценкой состояния через 3; 6; 9 и 12 мес. лечения. Когнитивные функции, повседневная деятельность пациента и наличие поведенческих симптомов были оценены с помощью следующих шкал: краткой шкалы оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination; MMSE), шкалы оценки состояния пациента с болезнью Альцгеймера, позволяющей оценить состояние когнитивных функций (ADAS-Cog), а также нейропсихиатрического опросника Каммингса (NPI), опросника оценки основной повседневной активности (Basic Activities of Daily Living, BADL), опросника оценки инструментальной повседневной активности (Instrumental Activities of Daily Living (IADL), опросника оценки степени обремененности и стресса ухаживающих лиц (Neuropsychiatric Inventory of severity and of caregiver distress measures, NPI-F and NPI-D). Было установлено, что использование комбинации донепезила и холина альфосцерата имеет преимущества над приемом только донепезила [5].

Для установления правильного диагноза БА крайне важен грамотный анализ клинических симптомов заболевания. Согласно существующим критериям, диагноз БА может быть выставлен на основании наличия особых, т. н. первичных нарушений памяти. Этот нейропсихологический термин включает в себя следующее: при запоминании зрительного или вербального материала пациент показывает нормальное или относительно нормальное запоминание, в то время как воспроизведение этого материала через некоторое время (т. н. отсроченное воспроизведение) существенно страдает; часто пациенты не помнят как заученных слов, так и самого процесса заучивания. Введение же подсказок и напоминаний (например, «когда мы учили слова, среди них был какой-то фрукт, цветок, предмет одежды» и т. д.) незначительно влияет на объем воспроизводимого материала или не влияет вовсе – пациенты называют с подсказкой так же мало слов, как и без нее. Указанные нарушения памяти, являющиеся основной жалобой пациента и носящие неуклонно прогрессирующий характер, являются основным клиническим проявлением БА. Дополнительными признаками, подтверждающими данный диагноз, могут быть атрофия преимущественно височных отделов головного мозга; отложение амилоидного белка в веществе головного мозга согласно данным нейровизуализации; наличие биомаркеров, а именно амилоидного белка и гиперфосфорилированного тау-протеина в спинномозговой жидкости. При этом совершенно не обязательно наличие у пациента деменции. Согласно существующим представлениям, диагноз БА может быть установлен у пациента уже на этапе умеренных когнитивных нарушений, при условии соблюдения приведенных выше критериев.

Диагностические «исследовательские» критерии БА (Dubuois et al.) [15].

1. Нарушения эпизодической памяти:
 - сообщаемые в виде жалоб пациентом или информантом,
 - гиппокампальный тип нарушений памяти выявляется при нейропсихологическом тестировании,
 - прогрессирующее течение нарушений памяти.
2. Одно из перечисленного:
 - атрофия, больше в височных отделах при МР-исследовании,
 - лабораторно выявленное наличие амилоидного белка и тау-протеина в ликворе,
 - амилоидоз мозга согласно результатам функциональной нейровизуализации.

Таким образом, для правильного установления диагноза БА исключительно важен анализ именно клинических проявлений. Такой подход, возможно, позволит решить крайне распространенную в РФ проблему -- к сожалению, БА в России редко диагностируется правильно и диагностируется в принципе. Помимо прочего, правильное установление диагноза позволит начать раннее лечение пациента, что, как было сказано выше, является принципиальным для данного заболевания.

Помимо раннего назначения холинергических средств, в эффективном лечении БА важна долговременность применения симптоматического лечения [3, 14]. Наиболее доказательным в этом плане является исследование Small и соавт. [22]. В данном исследовании анализировался эффект АХЭС у пациентов, получающих лечение в течение 5 лет по сравнению с пациентами, которые не получали симптоматической терапии. Проведенное исследование показало, что разница в скорости прогрессии пациентов, получавших и не получавших лечение АХЭС, различалась в среднем на полтора года. Эти данные несомненно и убедительно свидетельствуют о том, что лечение препаратами АХЭС должно не только начинаться при установлении диагноза данного заболевания, но и быть максимально долгим, желательно постоянным до достижения пациентом степени тяжелой деменции.

Назначение холинергических средств при тяжелой деменции традиционно считается менее эффективным; обычно, начиная со стадии умеренной деменции и далее, пациенты получают лечение антагонистами NMDA-рецепторов или комбинированную терапию. Однако, оценивая не выраженность когнитивных расстройств, а активность пациента и выраженность нарушений поведения, удалось показать, что препараты этой фармакотерапевтической группы могут быть полезны и на выраженных стадиях БА [10].

Говоря об эффективности антагонистов NMDA-рецепторов, не следует забывать, что эффект препаратов этой группы полимодален и они также обладают ацетилхолинергическим действием, правда, не прямым, а опосредованным. Модулирование активности глутаматергической системы и, как следствие, уменьшение физиологического шума и более свободное вычисление значимого сигнала из потока информации подразумевает опосредованную активацию холинергической, дофаминергической и норадренергической церебральных систем. Именно сочетанное действие холинергических препаратов и антагонистов NMDA-рецепторов лежит в основе предположений, что комбинация препаратов этих групп часто более эффективна, чем монотерапия, для ряда пациентов с БА, деменцией с тельцами Леви и некоторыми другими деменциями.

Терапевтический эффект лекарственных препаратов, повышающих концентрацию церебрального ацетилхолина, дозозависим [2, 16, 18]. Лечение следует начинать с высоких доз лекарственных препаратов; раннее назначение высоких доз является фактором, максимально влияющим на прогрессию болезни. Соответственно, назначение небольших доз лекарственных препаратов или доз, не являющихся максимальными, существенно снизит эффективность лечения и позволит врачу ошибочно считать данный вариант терапии БА неэффективным.

Часто кратковременность лечения -- следствие недостаточного понимания как врача, так и пациента относительно того, какого эффекта в лечении они планируют достичь. В лечении БА следует учитывать, что данное заболевание склонно к естественной прогрессии. Соответственно, критерием эффективности будет как уменьшение выраженности нарушений памяти, так и стабилизация клинической симптоматики на длительный (например, 6 мес. и более) срок. Недостаточное понимание этого момента может привести к тому, что врач или пациент, не увидев динамики симптомов, отменит лекарственный препарат, ошибочно посчитав его неэффективным. Следовательно, пациент с БА и его родственники еще до начала лечения должны быть верно осведомлены о перспективах симптоматической терапии во избежание подобных дальнейших недоразумений.

Основными нежелательными эффектами холинергических препаратов, и особенно АХЭС, являются гастроинтестинальные побочные явления: тошнота, рвота, снижение аппетита. Частота развития побочных эффектов, по данным большинства исследователей, достигает 40--50% и является дозозависимой [11, 16]. Проведенные исследования показали, что АХЭС, быстро всасываясь из желудочно-кишечного тракта в кровь, дают короткий пик концентрации через небольшое время после их приема; в дальнейшем концентрация аналогично быстро падает [20]. Подобные особенности достижения максимальной концентрации и являются основанием для развития побочных эффектов -- обычно они развиваются именно на пике концентрации препарата. Таким образом, уменьшение выраженности побочных эффектов возможно при уменьшении интенсивности колебаний концентрации лекарственного препарата в плазме крови. Это было достигнуто введением новых лекарственных форм -- трансдермальной (ривастигмин) и пролонгированной пероральной (донепезил).

Применение холина альфосцерата, как было обсуждено выше, обычно не сопровождается значительными побочными эффектами.

Таким образом, в лечении БА необходимо выделить следующие основные принципы:

1.    Лечение БА должно начинаться максимально рано, с момента установления диагноза. Диагноз заболевания, в свою очередь, также должен быть установлен максимально рано и основываться на клинических и нейропсихологических проявлениях (особые, т. н. первичные прогрессирующие нарушения памяти).
2.    В лечении БА препаратами выбора являются АХЭС. При этом лечение должно быть не только назначено максимально рано, но и продолжаться максимально долго, как минимум до достижения пациентом тяжелой деменции.
3.    В лечении следует использовать высокие дозы лекарственных препаратов. Возможные нежелательные эффекты при этом не являются основанием для избегания этого вида лечения. С целью минимизации побочных эффектов следует использовать лекарственные формы с постепенным высвобождением активного вещества, например трансдермальные системы и пролонгированные пероральные формы.
4.    При недостаточной эффективности или прогрессии заболевания возможно и необходимо проведение комбинированного лечения холинергическими препаратами и антагонистами NMDA-рецепторов. Указанная комбинация рекомендуется при умеренно-тяжелой или тяжелой деменции.
5.    Сочетанное применение холинергических препаратов разных фармакотерапевтических групп -- АХЭС и холина альфосцерата -- обычно повышает эффект проводимого лечения. Таким образом, холина альфосцерат может быть рекомендован к включению в схему лечения БА как средство дополнительной симптоматической терапии.

Указанные принципы терапии позволят существенно улучшить как качество медицинской помощи, так и качество жизни пациентов с БА.

Литература

1.    Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. М., 2002.
2.    Преображенская И.С. Экселон в терапии нейродегенеративных деменций. Неврологический журнал, 2006, 11, 1: 42-47.
3.    Преображенская И.С. Когнитивные нарушения – выраженность, клинические проявления, диагностика, лечение. Доктор.Ру. 2013. 5 (83): 2-7.
4.    Amenta F, Tayebati SK, Vitali D, Di Tullio MA. Association with the cholinergic precursor choline alphoscerate and the cholinesterase inhibitor rivastigmine: an approach for enhancing cholinergic neurotransmission. Mech Ageing Dev 2006. 127: 173-179.
5.    Amenta F et al. The ASCOMALVA trial: association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer's disease with cerebrovascular injury: interim results. J. Neurol.Sci. 2012. 15. 322. 1-2. 96–101.
6.    Amenta F et al. Association with the cholinergic precursor choline alphoscerate and the cholinesterase inhibitor rivastigmine: an approach for enhancing cholinergic neurotransmission. Mech Ageing Dev 2006. 127 (2). 173-9.
7.    Arendt T, Bruckner MK, Lange M et al. Changes in acetylcholinesterase and, butyrilcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development – a study of molecular forms. Neurochem Int. 1992. 21. 381-396.
8.    Brodaty H, Sachdev PS. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Med. J. Aust. 1997.  167.  8. 447-449.
9.    Bullock R. New drugs for Alzheimer's disease and other dementias. Br. J. Psychiatry. 2002. 180. 135-139.
10.    Cummings J, Lefevre G, Small G et al. Pharmacokinetic rationale for the rivasigmine patch. 2007. 69. 10-13.
11.    Corey-Bloom J., Anand R., Veach J, for the ENA 713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998. 1. 55-65.
12.    De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. ClinTher. 2003. 25: 1.  178-193.
13.    Doggrell SA, Evans S. Treatment of dementia with neurotransmission modulation. Expert OpinInvestig Drugs 2003. 12. 1633—54.
14.    Doraiswamy M, Anand R, Hartman R. Long-term cognitive effects in Alzheimer’s disease: does early initiation of therapy offer sustained benefits? Prog Neurppsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002. 26. 705-712.
15.    Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. Lancet Neurology 2004, 3: 246-8.
16.    Francis LS, Laplanche R. Absorbtion, metabolism and disposition of [14C] SDZ ENA 713, an acetylcholinesterase inhibitor, in minipigs following oral, intravenous, and dermal administration. Pharmaceutical Research. 1998.  15. 10. 1614-1620.
17.    Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1999. 66. 137-147.
18.    Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimer's disease: a glimpse of the future. Clin. Geriatr. Med. 2001.  17.  2.  393-410.
19.    Lulu Xie et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013. 342, 373.
20.    Oertel W, Ross JS, Eggert K et al. Rationale for transdermal drug administration in Alzheimer’s disease. Neurology. 2007. 69.  4-9.
21.    Parnetti L, Amenta F, Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. MechAgeing Dev 2001. 122. 2041—55.
22.    Small BJ, Fratiglioni L, Vitanen M et al. Vellas B et al. Research and practice in Alzheimer's disease. Paris: Serdi Publisher, 2001: 29-34.
23.    Scapicchio PL. Int. J. Neurosci., 2013, 123 (7): 444.
24.    Vellas B, Messina J, Hartman R et al. Multi-dimensionality of treatment benefits in Alzheimer’s disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. Research and practice in Alzheimer’s disease. 5. Serdi Publishing (Paris), Springer Publishing Company (NY), 2001: 193-204.





Последние статьи