Клинико-экономическая оценка эффективности использования Неоваскулгена в терапии хронической ишемии нижних конечностей.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Клинико-экономическая оценка эффективности использования Неоваскулгена в терапии хронической ишемии нижних конечностей.

 3683

Клинико-экономическая оценка эффективности использования Неоваскулгена в терапии хронической ишемии нижних конечностей.
Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) является тяжелым заболеванием, сопровождающимся высоким уровнем инвалидизации. Генная терапия является перспективным направлением в лечении данного заболевания. Применение Неоваскулгена для лечения ХИНК расширяет возможности для лечения пациентов с ХИНК. Проведение клинико-экономической оценки эффективности Неоваскулгена позволяет сделать выводы о целесообразности его использования для лечения пациентов с ХИНК и сопровождается сокращением бюджетных расходов по сравнению со стандартной терапией.

     Введение
     Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) - является клиническим проявлением тяжелых инвалидизирующих сосудистых заболеваний, связанных, прежде всего, с облитерирующим атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Несмотря на то, что хирургическая реконструкция сосудистого русла при развитии выраженной ишемии остается основным подходом к лечению данных пациентов, во многих случаях выполнить операцию не представляется возможным.  Более чем у трети пациентов с ХИНК развивается критическая ишемия нижних конечностей (КИНК), что сопровождается высоким уровнем инвалидизации со стойкой утратой трудоспособности.
      Открытие факторов роста сосудов [1] и появление лекарственных препаратов воздействующих на них и их рецепторы, сделало возможным проводить искусственную стимуляцию роста сосудов в пораженной конечности. В конце двадцатого века начались активные поиски терапевтических возможностей для стимуляции ангиогенеза. Одним из наиболее перспективных способов стимуляции ангиогенеза является использование генной терапии.
     Среди проангиогенных генов лучше всего  был изучен vegf. Продукт данного гена – VEGF, имеет 4 основных изоформы: VEGF A, B, C, и D.
Эффект терапевтического ангиогенеза у людей был впервые оценен при использовании ДНК-плазмид именно с геном vegf [2-4] (табл. 1). В ходе первого пилотного исследования в 1994 году был использован эндоваскулярный катетер, на который был нанесен гель с плазмидой-VEGF165 и, по всей видимости, геннотерапевтический препарат индуцировал формирование коллатеральных кровеносных сосудов [2]. Внутриартериальное введение в место проведения чрезкожной транслюминальной ангиопластики (ЧТА) аденовирусных и липосомальных форм генного препарата с vegf165 также приводило к положительному эффекту в виде усиления роста сосудов [5], который, однако позднее был подвергнут обоснованному сомнению. Внутримышечное введение только лишь  плазмиды также вело за собой клинические сдвиги, позволявшие предполагать положительный эффект у пациентов с заболеваниям периферических сосудов [3, 4]. Опосредованная аде-новирусным вектором доставка vegf121 также явилась эффективной в улучшении эндотелиальной функции и резерва кровотока нижних конечностей [6]. Таким образом, генная терапия с использованием гена vegf  выглядела на тот момент многообещающей. В дальнейших клинических исследованиях (фаза II) не удалось продемонстрировать значимых различий по первичным точкам эффективности у пациентов с терминальными стадиями заболевания, таким как значимое снижение частоты ампутаций [7] или увеличению длительности ходьбы (Delta PWT) через 12 недель после начала исследования [8]. Первое из этих исследований [2] показало улучшение по вторичным точкам (показатели микрогемодинамики, заживление кожных язв и уменьшению болевого синдрома) [7]; второе выявило увеличение частоты периферических отеков и отсутствие улучшений по вторичным точкам, таким как Delta PWT, лодыжечно-плечевому индексу (ЛПИ), времени до появления перемежающейся хромоты и показателям качества жизни [8].
      Muona и соавт. недавно опубликовали результаты анализа безопасности при 10-летнем наблюдении за пациентами, которым был осуществлен перенос гена vegf в пораженные ишемией нижние конечности [9]. В этом исследовании не было выявлено различий по причинам смерти или заболеваемости злокачественными новообразованиями и диабетической ретинопатией между контрольной группой и пациентами, получившими VEGF. Более того, не было различий и по частоте ампутаций. Также было отмечено, что лечение переносом гена не вызывает серьезных побочных эффектов.
       FGF - является еще одним проангиогенным фактором, который изучался в связи с заболеваниями сосудов. Описано не менее 23 структурно родственных белков FGF. Безопасность и эффективность увеличивающейся однократной и многократной доз вводимой внутримышечно чистой ДНК плазмиды, кодирующей FGF-1 была проанализирована в исследовании I фазы у пациентов с неподлежащей реконструктивной операции терминальной ишемии нижних конечностей [10]. Было отмечено значительное уменьшение боли и площади язв после переноса гена fgf, что было ассоциировано с увеличением чрескожно определяемом давлением кислорода (TcpO2) и ЛПИ в сравнении с показателями до лечения [10]. Более того, исследования II фазы показали, что пациенты, получавшие NV1FGF имели значительно более низкий риск ампутаций, и тенденцию к снижению риска смерти, хотя улучшение заживления язв было одинаковым с группой контроля [11]. Эти результаты выглядели многообещающими, но недавнее крупное рандомизированное клиническое исследование (РКИ) Tamaris III фазы, включившее 525 пациентов с терминальными формами патологии не показало положительного эффекта, ни в отношении первичных(частота ампутаций, частота смертей), ни в отношении вторичных конечных точек [12]. Таким образом, генная терапия с ис-пользованием FGF пока остается спорной.
      Еще одним ангиогенным фактором является HGF, эффективность которого была изучена в исследовании III фазы [13]. HGF был впервые выявлен как наиболее мощный митоген для гепатоцитов, но также было показано, что у него имеются иные многочисленные эффекты, включая такие, как пролиферация клеток, ангиогенез, морфогенез, противовоспалительное действие и усиление миграции клеток [14]. HGF осуществляет ангиогенную активность за счет фосфорилирования тирозина его специфического рецептора, c-Met, который экспрессируется на эндотелиальных клетках (ECs) и гладкомышечных клетках сосудов [15].
 Перенос гена с использованием голой ДНК-плазмиды с геном hgf, индуцирует ангиогенез у животных в модельных экспериментах [16-21]. На основе этих данных было начато клиническое исследование фазы I/IIa с использованием внутримышечного введения голой плазмиды HGF [22]. В исследование [22] было включено 22 пациента с перемежающейся хромотой и болезнью Бюргера на стадиях IIb, III и IV (по А.В. Покровскому-Фонтейну). Пациенты получили препарат в двух инъекциях, в дозах или 2 мг, или 4 мг. При наблюдении в течение 6 месяцев не было отмечено серьезных побочных эффектов, вызванных переносом гена, не было и периферических отеков. Через два месяца было зафиксировано увеличение ЛПИ. Кроме того, размер наибольших ишемических язв уменьшился, также было отмечено уменьшение боли по визуальной аналоговой шкале. [22]. Недавно были опубликованы результаты длительного наблюдения за пациентами, входившими в это исследование. Прирост ЛПИ свыше 0,1 отмечался у 11 из 14 пациентов (79%) через 2 года после генной терапии (соответствующие показатели через 2 месяца наблюдались у 11 из 17 (65%)). Уменьшение боли (>2 см по визуальной аналоговой шкале) наблюдалось у 9 из 9 пациентов (100%) через 2 года (у 8 из 13 (62%) пациентов через 2 месяца). Уменьшение числа ишемических язв, сопровождающееся уменьшением размера язв наблюдалось у 9 из 10 пациентов (90%) через 2 года после терапии. Серьезные нежелательные явления и побочные эффекты не зафиксированы [23].
      Powell и соавторы провели другое двойное слепое, плацебо контролируемое исследование с плазмидой HGF [24]. Через 6 месяцев TcPO2 увеличилось в группе высокой дозы (4,0 мг в дни 0, 14, 28) в сравнении с плацебо, низкой дозой (0,4 мг в дни 0, 14, 28) и средней дозой (4 мг в дни 0, 28), однако не было различий в ЛПИ, изменении болевых ощущений, заживлении язв или по частоте ампутаций [24].
     Shigematsu и соавт. опубликовали результаты двойного слепого плацебо-контролируемого испытания III фазы плазмиды HGF у пациентов с атеросклерозом нижних конечностей [13]. Первичной конечной точкой было облегчение боли в покое у пациентов без язв (стадия 4 по классификации Rutherford) или уменьшение размеров язв у пациентов со стадией 5. Вторичные точки включали ЛПИ, ампутации и качество жизни (КЖ). Были набраны 44 пациента и отмечены достоверные различия в первичных конечных точках; улучшение было отмечено у 70,4% пациентов группы HGF и только у 30,8% группы плацебо. При ограничении анализа пациентами на пятой стадии, получавшие лечение HGF пациенты имели значимо большую частоту улучшений (100%) чем группа плацебо (40%). КЖ также повысилось в группе лечения, и не было отмечено серьезных проблем с безопасностью, хотя исследование не выявило улучшения по критерию оценки макрогемадинамики - ЛПИ или частоте ампутаций.
      В целом, как можно заметить из таблицы (цит. по M. Davies [25]), положи-тельные результаты генотерапии чаще наблюдались в исследованиях без кон-трольной группы и с небольшим числом наблюдений. В 16 исследованиях без контрольной группы неопределенный результат был отмечен лишь в 5 (31%), отрицательный – ни в одном. В 11 исследованиях с контролем неопределенный результат был отмечен в 5 случаях (45%) и в 2 (18%) – отрицательный. Иными словами, при отсутствии группы контроля положительный результат наблюдался в 68% публикаций, при ее наличии – только в 36%, что подчеркивает чрезвычайную важность проведения рандомизированных контролируемых исследований.

Таблица 1.
Публикации по использованию генотерапии при критической ишемии конечно-стей [25].

Автор

Год

Тип исследования

N

Вектор

Продукт

Путь введения

Результат

Isner

1996

серия случаев/ исследование без контроля

1

Плазмида

pVEGF 165

Эндоваскулярно


Baumgartner

1998

серия случаев/ исследование без контроля

9

Плазмида

pVEGF 165

в/м

Положительный

Isner

1998

серия случаев/ исследование без контроля

6

Плазмида

phVEGF 165

в/м

Положительный

Baumgartner

2000

серия случаев/ исследование без контроля

62

Плазмида

pVEGF 165

в/м

Неопределенный

Rajagopalan

2001

серия случаев/ исследование без контроля

5

Аденовирус

VEGF 121

в/м

Неопределенный

Comerota

2002

серия случаев/ исследование без контроля

51

Плазмида

NV1FGF

в/м

Положительный

Mohler

2003

серия случаев/ исследование без контроля

21

Аденовирус

VEGF 121

в/м

Неопределенный

Shyu

2003

серия случаев/ исследование без контроля

21

Аденовирус

VEGF165

в/м

Положительный

Morishita

2004

серия случаев/ исследование без контроля

6

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Kim

2004

серия случаев/ исследование без контроля

9

Плазмида

VEGF165

в/м

Неопределенный

Marui

2007

серия случаев/ исследование без контроля

7

Плазмида

FGF-1

в/м

Положительный

Baumgartner

2009

серия случаев/ исследование без контроля

6

Плазмида

FgF1

в/м

Неопределенный

Gu

2011

серия случаев/ исследование без контроля

21

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Henry

2011

серия случаев/ исследование без контроля

12

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Morishita

2011

серия случаев/ исследование без контроля

22

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Shigematsu

2011

серия случаев/ исследование без контроля

10

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Makino

2012

серия случаев/ исследование без контроля

22

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Makinen

2002

контролируемое испытание

36

Аденовирус

VEGF

через катетер

Положительный

Matyas

2005

контролируемое испытание

13

Аденовирус

FGF-4

в/м

Неопределенный

Kusumanto

2006

контролируемое испытание

54

Плазмида

phVEGF165

в/м

Неопределенный

Rajagopalan

2007

контролируемое испытание

34

Аденовирус

HIF-1alpha

в/м

Неопределенный

Powell

2008

контролируемое испытание

104

Плазмида

HgF

в/м

Неопределенный

Nikol

2008

контролируемое испытание

125

Плазмида

NV1FGF

в/м

Положительный

Shigematsu

2010

контролируемое испытание

44

Плазмида

HgF

в/м

Положительный

Powell

2010

контролируемое испытание

27

Плазмида

HgF

в/м

Неопределенный

Belch

2011

контролируемое испытание

525

Плазмида

NV1FGF

в/м

Отрицательный

Niebuhr

2012

контролируемое испытание

72

Плазмида

NV1FGF

в/м

Отрицательный


  Таким образом, все результаты исследований, доступные для анализа на данный момент достоверно свидетельствуют о безопасности терапии ишемии нижних конечностей с использованием плазмиды, несущей ген VEGF, а также её эффективности.
      Одной из наиболее перспективных новых разработок среди лекарственных препаратов для индукции ангиогенеза, эффективность которых была проверена в рамках РКИ является – Неоваскулген, препарат был разработан ОАО «Институт Стволовых Клеток Человека», и зарегистрирован в России для лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) атеросклеротического генеза. Неоваскулген является первым в мире геннотерапевтическим препаратом показавшим высокую клиническую эффективность в ходе рандомизированного клинического исследования.
     Неоваскулген представляет собой кольцевую ДНК, несущую человеческий ген vegf165, кодирующий синтез эндотелиального сосудистого фактора роста. Индуцируя образование и рост коллатеральных сосудов, Неоваскулген оказывает длительный лечебный эффект и улучшает качество жизни пациентов. Развитие микроциркуляторного русла в ишемизированной ткани нижней конечности способствует насыщению тканей кислородом, увеличивает дистанцию безболевой ходьбы [26].
     Однако,учитывая отсутствие препарата в системе государственного возмещения лечения и программах обеспечения больных лекарственными препаратами  в настоящее время его применение в клинической практике ограничено, что указывает на необходимость проведения клинико-экономической оценки эффективности терапии Неоваскулгеном у пациентов с ХИНК.
Оценка стоимости применения препарата Неоваскулген в сравнении со стандартной терапией ХИНК
Материалы и методы
      Основой для анализа явилась марковская модель [27, 28] созданная на основе опубликованных данных (см. ниже) и откалиброванная на данных двухлетнего наблюдения за пациентами, входившими в РКИ по оценке эффективности и безопасности препарата Неоваскулген. Марковская модель использует данные о вероятности перехода из одного состояния в другое или вероятности развития заболевания или смерти от него, для того чтобы оценить время, которое пациент проводит в каждом из этих состояний. Результаты, предлагаемые марковским моделированием удобны для оценки QALY, поскольку они показывают исследователю не только ожидаемую продолжительность жизни, но и время, проведенное пациентом в каждом из других состояний (полное здоровье, болезнь и т.д.).
Марковская модель может быть сформулирована если:
1.  Заболевание можно охарактеризовать взаимоисключающими состояниями, которые покрывают полный спектр проявлений болезни
2. Выполняется допущение Маркова: вероятности перехода из одного состояния в другое зависят только от настоящего состояния, но не зависят от предыдущих
3. Временные интервалы одинаковы
4. Вероятности перехода из одного состояния в другое не зависят от времени.
Характеристики 3 и 4 дают так называемую гомогенную марковскую цепь, для которой достаточно легко найти алгебраическое решение и определить продолжительности предстоящей жизни. В том случае, если не выполняется правило независимости от времени вероятностей перехода из одного состояния в другое, говорят о марковском процессе. В этом случае модель становится немного сложнее, однако, и здесь можно определить продолжительность предстоящей жизни.
         В марковской модели предполагается, что люди наблюдаются вначале в одном временном интервале, а затем в другом временном интервале (например, первый год, а затем второй год и т.д.). По мере того как человек стареет, модель анализирует изменения в состоянии его здоровья: некоторые люди умирают, в то время как у других развивается или прогрессирует заболевание. Когда у человека развивается какое-то заболевание, это приводит к тому, что появляются связанные с этим расходы и происходят изменения в качестве жизни. Все эти события описываются в марковской модели с использованием марковских состояний. Марковское состояние – это определенное состояние здоровья. Каждое состояние является постоянным на протяжении фиксированного интервала времени. Этот интервал времени иногда называется длиной цикла. Предполагается, что во время каждого цикла вся информация, связанная с определенным субъектом, является неизменной.
        В конце цикла происходит оценка дальнейшего гипотетического состояния человека, т.е. если пациент находился в состоянии полного здоровья, что с ним произойдет – разовьется заболевание или он умрет. То, в каком состоянии ока-жется пациент зависит от вероятностей перехода из одного состояния в другое, вероятности обычно рассчитываются по результатам экспериментальных данных, анализа литературы. Например, если вероятность смерти составляет 0,0033, это означает, что к началу нового цикла (месяц) из 10000 человек гипотетической когорты умрет 33. Очевидно, что к следующий цикл в когорте останется 9967 человек, и в конце этого цикла умрет уже 9967*0,0033=30 человек. Аналогичным образом рассчитываются переходы и в другие состояния, единственным исключением является то, что смерть является абсорбирующим состоянием, т.е. лица, которые были отнесены в эту группу имеют нулевую вероятность ее покинуть, тогда как из других групп переход возможен. Набор всех вероятностей перехода из одних состояний в другие называется матрицей вероятностей и обычно представляется в виде таблицы, где в строках стоят исходные состояния, а столбцах состояния, в которые может попасть пациент к концу цикла. Поскольку марковские модели изучают изменения в состоянии здоровья на протяжении времени, они иногда называются моделями переходных состояний, а в связи с тем, что они по своей природе рекурсивны, их иногда называют рекурсивными моделями.
       С технической точки зрения модель сводится к последовательному перемножению матриц вероятностей и оценке на каждом этапе смоделированной численности пациентов в каждом состоянии. Модель анализируется на протяжении большого числа циклов, обычно достаточного для того, чтобы гипотетическая когорта вся перешла в состояние «смерть». Чем короче длина цикла, тем более точный можно выполнить анализ.
В используемой модели было предположено существование пяти состояний пациента. Первая группа -  хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) с низкой вероятностью развития осложнений, таких как критическая ишемия нижних конечностей (КИНК) – подгруппы с ХИНК I-IIa по А.В. Покровскому-Фонтейну. Вторая группа - ХИНК с высокой вероятность развития осложнений – подгруппы с ХИНК IIb-III по А.В. Покровскому-Фонтейну. Эта, вторая, группа составляла большинство пациентов в исследовании эффективности и безопасности Неоваскулгена. В ней была достаточно высока частота ампутаций конечностей. Третьим моделируемым состоянием была КИНК, четвертым – ампутация и пятым – смерть. Вероятности развития КИНК в случае наличия ХИНК при низкой вероятности развития осложнений были взяты из совместного руководства Американской ассоциации сосудистой хирургии, американского колледжа кардиологов и американской кардиологической ассоциации [29], на анализ, предпринятый при составлении этого руководства опираются и более поздние источники, в том числе Российское национальное руководство, опубликованное в 2013 году. Было принято, что вероятность развития КИНК при наличии ХИНК составляет 1,5% за пять лет, вероятность смерти при наличии КИНК составляет 25% в год, вероятность смерти при ХИНК составляет 20% за пять лет.     
     Данные по сохранению конечностей при консервативной терапии КИНК взяты из работы С.В. Баранова [30]. Сохранение конечности на фоне консервативной терапии без простагландинов (терапия, аналогичная использовавшейся в контрольной группе исследования Неоваскулгена) за год составило 35%. Согласно данным 2-летнего наблюдения в исследовании Неоваскулгена, частота ампутаций в контрольной группе с тяжелой ХИНК (IIb-III) составила 10,2 на 100 человеко-лет наблюдения (10,2% в год), а летальность – 3,4 на 100 человеко-лет наблюдения. Частота ампутаций в группе вмешательства (применения препарата Неоваскулген) составила 6,3 на 100 человеко-лет наблюдения и летальность – 3,8 на 100 человеко-лет наблюдения. Предполагалось, что после ампутации риски смерти у пациента равны таковым при ХИНК, однако возможность развития ХИНК и КИНК во второй конечности не моделировались из-за сложности калибровки такой модели. Согласно данным РКИ Неоваскулгена за 6 месяцев в группе тяжелой ХИНК из состояния IIb-III перешли в менее тяжелую форму 45,4% пациентов, в контроле практически никто (менее 5%).
Все эти данные были использованы при составлении таблицы вероятностей переходов из одного состояния в другое, причем модель была откалибрована таким образом, чтобы соответствовать реально наблюдавшимся результатам через 6 месяцев наблюдения (в контроле и группе Неоваскулгена и через год (по ампутациям и летальности, где данные были приведены к годичным вероятностям на основании двухлетнего наблюдения). В качестве длины марковского цикла для обеспечения калибровки был выбран один месяц.
     Вероятности, полученные после калибровки приведены в табл. 2 и 3.

Таблица 2.
Вероятности перехода между состояниями, марковская модель, месячный цикл, базовая модель, в строках размещено исходное состояние, в столбцах – новое состояние.


ХИНК 1

ХИНК 2

КИНК

Ампутация

Смерть

ХИНК 1

0,9962

0,0003

0,0003

0

0,0033

ХИНК 2

0

0,9871

0,0003

0,0093

0,0033

КИНК

0,0098

0,0193

0,9070

0,0435

0,0206

Ампутация

0

0

0

0,9967

0,0033

Смерть

0

0

0

0

1


ХИНК 1 – Хроническая ишемия нижних конечностей с низкой вероятностью развития осложнений
ХИНК 2 – Хроническая ишемия нижних конечностей с высокой вероятностью развития осложнений
КИНК – критическая ишемия нижних конечностей


Таблица 3.
Вероятности перехода между состояниями, марковская модель, месячный цикл, модель в случае применения Неоваскулгена



ХИНК 1

ХИНК 2

КИНК

Ампутация

Смерть

ХИНК 1

0,9962

0,0003

0,0003

0

0,0033

ХИНК 2

0,0985

0,8887

0,0003

0,0093

0,0033

КИНК

0,0098

0,0193

0,9070

0,0435

0,0206

Ампутация

0

0

0

0,9967

0,0033

Смерть

0

0

0

0

1


     Для оценки эффективности матрица вероятностей использовалась для получения информации о том, сколько времени средний пациент проведет в каждом из состояний. Кроме того, если требовались расчеты с дисконтированием эффектов (при оценке количества лет качественной жизни и экономических параметров), модель анализировалась путем последовательного умножения матрицы вероятностей на протяжении 1800 циклов (150 двенадцатимесячных циклов). Это делалось для того, чтобы предсказанные вероятности остаться в любом состоянии, кроме смерти, обратились в ноль, что позволяло оценить продолжительность жизни па-циентов и то, сколько времени из этой жизни они проведут в каждом состоянии Для оценки количества ампутаций модель модифицировалась таким образом, чтобы ампутация становилась абсорбирующим состоянием (вероятность выхода из этого состояния обращалась в ноль), и рассчитывалось количество новых случаев ампутаций на каждом шаге цикла. Технически после каждого умножения матрицы вероятностей рассчитывалась разность между предсказанным числом лиц, которым была когда-либо сделана ампутация в момент времени t и момент времени t+1.
При оценке экономических параметров учитывались следующие показатели (прямые медицинские и немедицинские затраты):
•    Стоимость ампутации, которая складывалась из стоимости операции, гос-питализации и протезирования (включая стоимость наиболее дешевого протеза с механическими модулями);
•    Стоимость стационарного лечения;
•    Стоимость амбулаторной терапии;
•    Стоимость потерь от преждевременной нетрудоспособности (использова-лась при оценке влияния на бюджет)
     Оценку стоимости амбулаторной терапии проводили на основе данных о препаратах, назначавшихся в группе контроля клинического испытания препарата Неоваскулген. Такими препаратами явились пентоксифиллин (1200 мг в день) и аспирин (100 мг в день). Предполагалось, что пациент проходит два курса амбулаторной терапии продолжительностью три месяца каждый [30], стоимость терапии рассчитывалась исходя из минимальной зарегистрированной стоимости препарата в списке ЖНВЛП , приведенной к стоимости за мг и откорректированной на курсовую дозу, к которой были добавлены НДС (10%) и надбавка дистрибьютора (10%) [31]. При анализе затрат на ампутацию использовали тарифы системы обязательного медицинского страхования (ОМС) г. Москвы на 2012 год [32]:
•    Выполнение хирургической операции: 2146,18 руб.;
•    Анестезиологическое пособие: 3347,56 руб.;
•    Пребывания пациента в стационаре хирургического профиля (законченный случай лечения артериосклеротической болезни и других поражений сосудов, 21 день): 40149,15 руб.
     Стоимость протезирования была принята равной 100 тыс. руб . Таким образом, общая стоимость ампутации составила 145642,89 руб. Кроме того, учитывался тот факт, что пациенты с ХИНК с высокой вероятностью осложнений будут часто госпитализироваться (два раза в год) для проведения консервативного лечения.     Стоимость госпитализации принималась равной стоимости пребывания пациента в стационаре хирургического профиля (законченный случай лечения артериосклеротической болезни и других поражений сосудов, 21 день) составляя 40149,15 руб.
При этом предполагалось, что треть пациентов, у которых наблюдается улучшение состояния после применения препарата Неоваскулген (или в результате успеха другой терапии) потребуют госпитализации в течение года (данные результатов клинического исследования препарата Неоваскулген). Стоимость терапии препаратом Неоваскулген принималась равной 168 тыс. руб (данные компании-производителя). Все расходы дисконтировались под 3% годовых.  
     Оценка влияния на качество жизни
    Для оценки влияния лечения препаратом Неоваскулген на качество жизни были проанализированы данные по оценке качества жизни с помощью опросника SF-36 в течение 6 месяцев в клиническом испытании препарата Неоваскулген. Поскольку оценки SF-36 напрямую не переводятся в весовые коэффициенты качества жизни, был использован подход, предложенный Nichol и соавт. [33]. Из работы данных авторов были взяты регрессионные коэффициенты, которые позволяли перевести восемь шкал SF-36 в один показатель, индекс полезности здоровья (HUI2), который используется в качестве весового коэффициента для расчета количества лет жизни, откорректированных на качество (QALY). Средний возраст при расчетах был принят равным среднему возрасту группы лиц, входивших в исследование Неоваскулгена. Качество жизни при ХИНК с высокой вероятностью осложнений было принято равным таковому до начала терапии (0,749), качество жизни при ХИНК с низкой вероятностью осложнений (после проведенного лечения) было принято равным таковому после терапии препаратом Неоваскулген (0,843). Оценки качества жизни у пациентов с КИНК и после ампутации были взяты из работы Barshes и Belkin [34] и составили для КИНК 0,42, а для состояния после ампутации – 0,54. В цитируемой работе отмечается некоторое улучшение качества жизни после ампутации, на что указывают и отечественные авторы [30]. Полезность смерти принималась равной нулю. По результатам марковского моделирования на каждом цикле оценивалась продолжительность жизни в этом цикле с учетом качества путем умножения соответствующих вероятностей из таблицы марковской модели на коэффициенты качества жизни. Результат дисконтировался под 3% годовых и затем данные по всем периодам суммировались, чтобы получить суммарную оценку продолжительности качественной жизни в QALY. Анализ выполнялся отдельно для базового случая (терапия, аналогичная терапии в контрольной группе) и для случая терапии Неоваскулгеном. Полученные результаты сравнивались друг с другом, и оценивалась стоимость одного добавленного года качественной жизни на основании подходов, предложенных А. Н. Бариновой и О. Г. Хурцилава [35]. Стоимость одного года качественной жизни для анализа была принята равной 1,3 млн руб. [35].
     Анализ влияния на бюджет
    Для анализа влияния на бюджет необходимо было оценить количество новых случаев ХИНК, которые возникают в Российской Федерации. Для первого  подхода  использовали шкалу риска развития ХИНК, которую предложили американские авторы на основе данных Фрамингемского исследования [36] и которая учитывает распространенность курения, повышенного артериального давления и других факторов риска. Однако использование этой шкалы давало крайне низкие оценки новых случаев ХИНК, фактически не меняясь с возрастом. Поэтому стало необходимым использовать данные по распространенности ХИНК и от них переходить на данные по заболеваемости. Были взяты результаты исследования в Швеции, которые проанализировали распространенность ХИНК в разных возрастных группах у лиц старше 60 лет [37]. Далее на основе описанной выше марковской модели, но с учетом повозрастных коэффициентов смертности для населения Российской Федерации [38] была оценена ожидаемая продолжительность жизни в группе ХИНК. Заболеваемость ХИНК была рассчитана как частное от деления распространенности на ожидаемую продолжительность жизни по под-группам. Соответствующие повозрастные коэффициенты (табл. 4) для мужчин и женщин были использованы в последующем моделировании.

Таблица 4.
    Оценки заболеваемости ХИНК в зависимости от возраста и пола (по данным [37] и использованной модели).

Возрастная группа

Мужчины

Женщины

60-64

0,6%

0,5%

65-69

1,0%

0,7%

70-74

1,3%

1,0%

75-79

3,1%

2,5%

80-84

5,2%

3,9%

85+

10,2%

10,5%



     Предполагалось, что заболеваемость у лиц в возрасте 40-59 лет соответствует таковой в возрасте 60-64. Частота новых случаев КИНК в популяции оценивалась по данным [29], которые показывают, что от 1 до 2% всех новых случаев ХИНК в популяции манифестируют как КИНК. Для дальнейшего анализа необходимо было оценить количество случаев ХИНК с высокой вероятностью осложнений. В соответствии с данными РКИ Неоваскулгена, в контрольной группе за два года прогрессирование заболевания (неотложные госпитализации и/или ампутация) наблюдались у 35% пациентов. Соответственно можно было оценить частоту ХИНК с высокой вероятностью осложнений, как в 5,7 раз превышающую частоту случаев первично манифестирующей КИНК. Полученные коэффициенты были умножены на численность населения Российской Федерации соответствующего возраста по данным Федеральной службы государственной статистики [38] и, таким образом, были получены данные по количеству случаев ХИНК с высокой вероятностью осложнений.
     Далее для каждой возрастной группы была построена марковская модель, которая учитывала повозрастные коэффициенты смертности. Предполагалось, что у 60% пациентов с ХИНК с возможностью наступления осложнений может быть выполнена хирургическая реваскуляризация [32], соответственно, количество пациентов, которым может быть применен препарат Неоваскулген составит 40% от прогнозируемого числа случаев. С целью анализа потерь ВВП от преждевременной смертности или нетрудоспособности, марковская модель анализировалась от возраста развития ХИНК до возраста наступления пенсии (60 лет у мужчин и 55 лет у женщин). При этом принималось, что ампутация и КИНК приводят к стойкой утрате трудоспособности, смерть до возраста наступления пенсии рассматривается как источник потери ВВП, кроме того, учитывалась нетрудоспособность на время госпитализаций (два раза в год, по 21 дню, при ХИНК с высокой вероятностью осложнений). Данные по количеству госпитализаций были взяты из работы [30] и результатов наблюдения за пациентами в клиническом исследовании Неоваскулгена. Данные для оценки ВВП на душу населения были взяты из данных Федеральной службы государственной статистики и составили 380300 рублей и дисконтировались под 3% годовых.
     Результаты
     Данные клинического исследования препарата Неоваскулген показывают его эффективность в стабилизации состояния пациентов с ХИНК, уменьшении частоты ампутаций и улучшении качества жизни (табл. 5).
Таблица 5.
Результаты клинического испытания препарата Неоваскулген

Показатель

Контроль

Неоваскулген

Частота ампутаций, на 100 ЧЛН (стадии IIb и III)

10,2

6,3

Летальность, на 100 ЧЛН (стадии IIb и III)

3,4

3,8

Изменение качества жизни (HUI2), за 6 месяцев

0,036

0,095

Количество экстренных госпитализаций в связи с прогрессированием, за два года

20%

1,7%

Общая частота негативных исходов (смерть, ампутации и экстренные госпитализации), за два года

40%

15%


     Результаты проведенного моделирования показывают, что за счет стабилизации состояния пациента с ХИНК с высокой вероятностью осложнений (стадия IIb – III по Покровскому-Фонтейну), в группе пациентов, получивших препарат будет наблюдаться меньшее количество ампутаций (табл. 6).
Таблица 6.
Результаты анализа модели

Показатель

Контрольная терапия

Неоваскулген

Количество ампутаций, на 1000 человек, в течение жизни после постановки диагноза ХИНК 2

725

111

Время с ХИНК 2, мес [1].

78

9,7

Различия в стоимости терапии, руб. (с дисконтированием 3%)


- 472273

ХИНК 2 – ХИНК с высокой вероятностью развития осложнений

[1] При прочих равных условиях, чем меньше, тем лучше

      В результате значительного снижения частоты ампутаций и времени пребывания в состоянии с ХИНК с высокой степенью вероятности развития осложнений (и, соответственно, уменьшением числа госпитализаций), стоимость лечения одного пациента при использовании Неоваскулгена оказалась ниже, чем при использовании стандартной терапии. С учетом 3% дисконтирования всех расходов, кумулятивные расходы на ведения одного пациента с использованием препарата Неоваскулген оказались на 472273 руб. меньше, чем при использовании альтернативной терапии. При этом расходы на терапию начинали окупаться на третьем году – в первый год кумулятивные расходы составили 127591 руб. в пользу альтернативной терапии, на втором году они уже составляли 53243 руб. в пользу альтернативной терапии, а на третьем году расходы на госпитализации и ампутации начинали превалировать в группе альтернативной терапии и кумулятивная стоимость составила 20050 руб. в пользу терапии препаратом Неоваскулген. Собственно расходы на терапию начинали превалировать в группе альтернативной терапии уже на втором году. В первый год средние расходы составили бы 94738 руб. на пациента в группе альтернативной терапии и 222329 руб. в группе Не-оваскулгена, тогда как на второй год они составили бы уже 90452 руб. и 16104 руб., соответственно.
     Таким образом, проведенный анализ показывает, что за счет снижения числа осложнений ХИНК назначение препарата Неоваскулген  в целом приводит к экономии 472273 руб. на одного пациента .    
     Снижение частоты ампутаций и стабилизация состояния пациентов приводит к выраженному улучшению качества жизни и увеличению продолжительности качественной жизни (табл. 7).

Таблица 7.
Влияние терапии Неоваскулгеном на продолжительность качественной жизни и суммарная оценка терапии

Показатель

Контроль

Неоваскулген

Средняя продолжительность жизни, лет

25,0

24,7

Количество лет, откорректированный на качество (QALY), с 3% дисконтированием

8,97

11,63

Разность, QALY


2,66

Экономический эффект по критерию «готовности платить», млн. руб.


3,46


     Как видно из табл. 7, Неоваскулген приводил к увеличению продолжительности качественной жизни, хотя влияние на общую продолжительность жизни и не отмечалось. За счет снижения количества ампутаций и уменьшения времени пребывания в состоянии с тяжелой ХИНК общая продолжительность качественной жизни увеличивалась на 2,7 года. С учетом того, что год качественной жизни оценивается в 1,3 млн. руб., можно отметить, что эффект от увеличения продолжительности качественной жизни составил 3,46 млн. руб. на пациента. Поскольку терапия Неоваскулгеном была дешевле альтернативной, то стратегия назначения препарата была доминирующей и, соответственно, расчет коэффициента стоимость-эффективность был невозможен, поскольку изучаемая терапия была и дешевле и эффективнее. Однако можно отметить, что если учесть эффект экономии средств от назначения препарата и выигрыш от улучшения качества жизни, суммарный общественный эффект от назначения препарата составит 3,93 млн. руб.
     Необходимо, правда, отметить, что проведенный анализ не учитывал потери валового внутреннего продукта (ВВП) от нетрудоспособности пациентов (ввиду высокого среднего возраста пациентов, включенных в исследование Неоваскулгена), однако этот вопрос был исследован в рамках модели, ориентированной на изучение влияния стратегии назначения препарата Неоваскулген на бюджет Российской Федерации.
     Как отмечено ранее, в рамках данной модели было определено, какое количество пациентов в разных возрастных группах могут иметь показания для назначения препарата Неоваскулген, а затем в рамках описанной выше модели была проведена оценка потерь времени на госпитализацию, времени пребывания в состоянии с ампутацией и ранних госпитализаций на потери ВВП и эти данные сопоставлены со стоимостью терапии случая ХИНК с высокой вероятностью осложнений. Основные результаты анализа представлены в табл. 8.

Таблица 8.
Оценка влияния на бюджет

Показатель

Значение

Количество пациентов с показаниями к назначению Неоваскулгена, чел. в год

24204

Стоимость препарата, млн. руб.

4066,2

Экономия бюджета от использования стратегии назначения Неоваскулгена, млн. руб.

11430,7

Экономический выигрыш от снижения нетрудоспособности, млн. руб.

6444,2

Суммарная экономия без учета улучшения качества жизни, млн. руб.

17874, 94

Доход от назначения препарата (руб./ руб. затрат)

4,4

Положительное влияние на качество жизни

83696,05

Суммарный выигрыш с учетом улучшения качества жизни, млн. руб.

101570,99

Доход от назначения препарата, с учетом оценки качества жизни (руб./ руб. затрат)

24,98


     Как видно из табл. 8, оценочное количество пациентов с показаниями к назначению препарата Неоваскулген в Российской Федерации составит 24204 человек в год. На лечение этого количества пациентов бюджету будет необходимо выделить 4066 млн руб., которые уже спустя три года начнут давать суммарный доход. Всего от назначения препарата бюджет будет экономить 11 млрд 431 млн рублей в год, без учета косвенных потерь. С учетом недополученного ВВП, экономия бюджета составит 17 млрд 875 млн руб. Если же принять во внимание денежную оценку качества жизни, то суммарный экономический выигрыш составит 101 млрд. 571 млн руб. или почти 25 руб. на каждый вложенный в Неоваскулген рубль (без учета качества жизни доходность стратегии назначения Неоваскулгена составит 4,4 руб. на каждый вложенный рубль).
      Для сравнения, экономический анализ назначения простагландинов для терапии КИНК показал, что стратегия их использования приводит к экономии средств (прямых) в размере 15,4 тыс. руб на человека [31] против 472,2 тыс. руб на человека в данном исследовании. Учет потерь ВВП (непрямые потери) повышал выигрыш от назначения простагландинов до 25,7 тыс. руб на человека, в сравнении с 738,5 тыс. руб. в случае использования Неоваскулгена. При этом следует отметить, что авторы исследования экономической эффективности стратегии назначения простагландинов [31] использовали более высокие оценки стоимости ампутации и госпитализации (с помощью повышающих коэффициентов), однако не учитывали стоимость протезирования и долгосрочный эффект терапии.    
      Подводя итог проведенному исследованию можно сделать вывод, что терапия Неоваскулгеном приводит к выраженной экономии средств бюджета, снижает количество ампутаций и улучшает качество жизни пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.
Таким образом, внедрение нового препарата для лечения ХИНК в РФ в практическое здравоохранение и его широкое использование в рамках стационарного бюджета имеет клинические и экономические преимущества.

      Литература

[1]     Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9, no. 6. — Pp. 669–676.
[2]     Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb / J. M. Isner, A. Pieczek, R. Schainfeld et al. // Lancet. — 1996. — Aug. — Vol. 348, no. 9024. — Pp. 370–374.
[3]     Constitutive expression of phVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia / I. Baumgartner, A. Pieczek, O. Manor et al. // Circulation. — 1998. — Mar. — Vol. 97, no. 12. — Pp. 1114–1123.
[4]     Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease) by intramuscular gene transfer of vascular endothelial growth factor: preliminary clinical results / J. M. Isner, I. Baumgartner, G. Rauh et al. // J. Vasc. Surg. — 1998. — Dec. — Vol. 28, no. 6. — Pp. 964–973.
[5]     Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase II study / K. Makinen, H. Manninen, M. Hedman et al. // Mol. Ther. — 2002. — Jul. — Vol. 6, no. 1. — Pp. 127–133.
[6]     Adenovirus-mediated gene transfer of VEGF(121) improves lower-extremity endothelial func-tion and flow reserve / S. Rajagopalan, M. Shah, A. Luciano et al. // Circulation. — 2001. — Aug. — Vol. 104, no. 7. — Pp. 753–755.
[7]     Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial / Y. H. Kusumanto, V. van Weel, N. H. Mulder et al. // Hum. Gene Ther. — 2006. — Jun. — Vol. 17, no. 6. — Pp. 683–691.
[8]     Regional angiogenesis with vascular endothelial growth factor in peripheral arterial disease: a phase II randomized, double-blind, controlled study of adenoviral delivery of vascular endothelial growth factor 121 in patients with disabling intermittent claudication / S. Rajagopalan, E. R. Mohler, R. J. Lederman et al. // Circulation. — 2003. — Oct. — Vol. 108, no. 16. — Pp. 1933–1938.
[9]     10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb / K. Muona, K. Makinen, M. Hedman et al. // Gene Ther. — 2012. — Apr. — Vol. 19, no. 4. — Pp. 392–395.
[10]     Naked plasmid DNA encoding fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage unreconstructible lower extremity ischemia: preliminary results of a phase I trial / A. J. Comerota, R. C. Throm, K. A. Miller et al. // J. Vasc. Surg. — 2002. — May. — Vol. 35, no. 5. — Pp. 930–936.
[11]     Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia / S. Nikol, I. Baumgartner, E. Van Belle et al. // Mol. Ther. — 2008. — May. — Vol. 16, no. 5. — Pp. 972–978.
[12]     Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia / J. Belch, W. R. Hiatt, I. Baumgartner et al. // Lancet. — 2011. — Jun. — Vol. 377, no. 9781. — Pp. 1929–1937.
[13]     Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plas-mid for critical limb ischemia / H. Shigematsu, K. Yasuda, T. Iwai et al. // Gene Ther. — 2010. — Sep. — Vol. 17, no. 9. — Pp. 1152–1161.
[14]     Nakamura, T. The discovery of hepatocyte growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine / T. Nakamura, S. Mizuno // Proc. Jpn. Acad., Ser. B, Phys. Biol. Sci. — 2010. — Vol. 86, no. 6. — Pp. 588–610.
[15]     Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth fac-tor / T. Kaga, H. Kawano, M. Sakaguchi et al. // Vascul. Pharmacol. — 2012. — Aug. — Vol. 57, no. 1. — Pp. 3–9.
[16]     Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy / R. Morishita, S. Nakamura, S. Hayashi et al. // Hypertension. — 1999. — Jun. — Vol. 33, no. 6. — Pp. 1379–1384.
[17]     Potential role of hepatocyte growth factor, a novel angiogenic growth factor, in peripheral arte-rial disease: downregulation of HGF in response to hypoxia in vascular cells / S. Hayashi, R. Morishita, S. Nakamura et al. // Circulation. — 1999. — Nov. — Vol. 100, no. 19 Suppl. — Pp. I301–308.
[18]     Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model: molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes / Y. Taniyama, R. Morishita, K. Hiraoka et al. // Circulation. — 2001. — Nov. — Vol. 104, no. 19. — Pp. 2344–2350.
[19]     Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease / Y. Taniyama, R. Morishita, M. Aoki et al. // Gene Ther. — 2001. — Feb. — Vol. 8, no. 3. — Pp. 181–189.
[20]     Enhanced therapeutic angiogenesis by cotransfection of prostacyclin synthase gene or optimi-zation of intramuscular injection of naked plasmid DNA / K. Hiraoka, H. Koike, S. Yamamoto et al. // Circulation. — 2003. — Nov. — Vol. 108, no. 21. — Pp. 2689–2696.
[21]     Enhanced angiogenesis and improvement of neuropathy by cotransfection of human hepato-cyte growth factor and prostacyclin synthase gene / H. Koike, R. Morishita, S. Iguchi et al. // FASEB J. — 2003. — Apr. — Vol. 17, no. 6. — Pp. 779–781.
[22]     Phase I/IIa clinical trial of therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor gene trans-fer to treat critical limb ischemia / R. Morishita, H. Makino, M. Aoki et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2011. — Mar. — Vol. 31, no. 3. — Pp. 713–720.
[23]     Long-term follow-up evaluation of results from clinical trial using hepatocyte growth factor gene to treat severe peripheral arterial disease / H. Makino, M. Aoki, N. Hashiya et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2012. — Oct. — Vol. 32, no. 10. — Pp. 2503–2509.
[24]     Results of a double-blind, placebo-controlled study to assess the safety of intramuscular injec-tion of hepatocyte growth factor plasmid to improve limb perfusion in patients with critical limb is-chemia / R. J. Powell, M. Simons, F. O. Mendelsohn et al. // Circulation. — 2008. — Jul. — Vol. 118, no. 1. — Pp. 58–65.
[25]     Davies, M. G. Critical limb ischemia: cell and molecular therapies for limb salvage / M. G. Davies // Methodist Debakey Cardiovasc J. — 2012. — Vol. 8, no. 4. — Pp. 20–27.
[26]     Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты / Ю. В. Червяков, И. Н. Староверов, Е. Г. Нерсесян и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2012. — Т. 18, № 3. — С. 19–27.
[27]     Плавинский, С. Л. Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS / С. Л. Плавинский. — Санкт-Петербург: Издательский дом СПб МАПО, 2005. — С. 559.
[28]     Muenning, P. Designing and Conducting Cost Effectiveness Analyses in Medicine and Health Care / P. Muenning, K. Khan. — San-Francisco: Jossey-Bass, 2002. — P. 356.
[29]     Hirsh, A. T. ACC/AHA guidelines for the management of patients with peripheral arterial dis-ease (lower extremity, renal mesenteric, and abdominal aortic) / A. T. Hirsh, Z. J. Haskal, H. N. R. // Journal of American College of Cardiology. — 2006. — Pp. 1–75.
[30]     Баранов, С. В. Место ампутации нижней конечности в комплексе лечебных мероприя-тий при облитерирующем атеросклерозе: Ph.D. thesis / ГОУ ВПО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова. — 2011.
[31]     Авксентьева, М. В. Фармакоэкономические аспекты терапии облитерирующих заболе-ваний периферических артерий нижних конечностей / М. В. Авксентьева, Н. С. Крысанов, А. В. Чупин // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2012. — Т. 18, № 4. — С. 16–21.
[32]     Авксентьева, М. В. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения препара-тов из группы простаноидов для терапии облитерирующих заболеваний периферических арте-рий нижних конечностей / М. В. Авксентьева, А. В. Чупин // Медицинские технологии. Оценка и выбор. — 2012. — Т. 4.
[33]     Nichol, M. B. Evaluating Quality-Adjusted Life Years: Estimation of the Health Utility Index (HUI2) from the SF-36 / M. B. Nichol, N. Sengupta, D. R. Globe // Medical Decision Making. — 2001. — Vol. 21. — Pp. 105–112.
[34]     Barshes, N. R. A framework for the evaluation of value and cost-effectiveness in the manage-ment of critical limb ischemia / N. R. Barshes, M. Belkin // J Am Coll Surg. — 2011. — Vol. 213, no. 4. — Pp. 552–566.
[35]     Баринова, А. Н. Оценка экономических потерь, связанных с инфекциями, передающи-мися половым путем, в Российской Федерации / А. Н. Баринова, О. Г. Хурцилава // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2012. — Т. 4, № 2. — С. 113–118.
[36]     Intermittent claudication. a risk profile from The Framingham Heart Study / J. M. Murabito, R. B. D’Agostino, H. Silbershatz, P. W. F. Wilson // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — Pp. 44–49.
[37]     A population-based study of peripheral arterial disease prevalence with special focus on critical limb ischemia and sex differences / B. Sigvant, K. Wiberg-Hedman, D. Bergqvist et al. // Journal of Vascular Surgery. — 2007. — Vol. 45. — Pp. 1185–1191.
[38]     Федеральная служба государственной статистики. Демографический ежегодник Рос-сии /  Федеральная служба государственной статистики. — Москва: Росстат, 2010. — С. 525.


размещено на правах рекламы





Последние статьи