Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 16474

Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона
Автор: М.Р.НОДЕЛЬ, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Болезнь Паркинсона (БП)
– мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем и широким спектром двигательных и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) нарушений.

Недвигательные нарушения (НН) сопровождают все стадии БП, являясь ведущими факторами, снижающими качество жизни пациентов. В статье отражены современные представления о клинике, патогенезе и подходах к терапии НН при БП.

Традиционные представления о болезни Паркинсона (БП) как о заболевании преимущественно двигательной сферы, в основе которого лежит изолированное поражение дофаминергической системы, в последнее десятилетие подверглись значительной коррекции. БП рассматривается как мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем, что обусловливает широкий спектр как двигательных, так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) нарушений.

Недвигательные нарушения (НН) находятся в фокусе активного внимания неврологов в связи с обобщением результатов многочисленных клинических исследований, согласно которым они нередко доминируют в клинической картине БП, значимо ухудшая качество жизни пациентов [1–6]. В частности, такие нервно-психические расстройства, как депрессия, деменция, психотическая симптоматика, являются предикторами низкого качества жизни больных и их близких независимо от степени тяжести двигательных симптомов заболевания [6–9]. Согласно данным недавнего мультицентрового исследования, проведенного в Великобритании, показатели качества жизни пациентов в большей степени связаны с выраженностью депрессии, утомляемости, боли, вегетативных нарушений,  нарушений сна и бодрствования, наличием психозов, чем с оценкой двигательных проявлений БП [9]. Однако многие НН в ряде случаев не диагностируются, что связано отчасти с недостаточной осведомленностью пациентов и специалистов о связи данных симптомов с основным заболеванием. Отсутствие своевременной диагностики НН лишает пациентов возможности адекватной терапевтической коррекции этих расстройств. Клинически значимые НН затрудняют ведение пациентов с БП, нередко являясь причиной полипрагмазии. Таким образом, оптимизация подходов к диагностике, оценке клинической значимости и терапии НН является одним из актуальнейших аспектов изучения БП. 

НН сопровождают все стадии БП, их частота в целом возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [5]. Некоторые из НН появляются или усугубляются при развитии флуктуаций симптомов (феномене «изнашивания дозы», синдроме «включения-выключения»). При этом одни расстройства проявляются на фоне ограниченной двигательной активности пациентов (периоде «выключения»), другие – при оптимальном двигательном самочувствии (периоде «включения») или при смене фаз «включения» – «выключения».

В ряде случаев НН опережают манифестацию двигательных расстройств на 5–10 и более лет, проявляясь на «додвигательной» стадии заболевания. Как показали результаты недавнего клинико-патологического исследования, проведенного в Великобритании, дебют БП с НН отмечается у 21% пациентов [10]. Гипосмия, запоры, депрессия, синдром нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) являются нарушениями, связь которых с последующим развитием БП наиболее доказательна [11]. К возможным додвигательным симптомам БП относят апатию, утомляемость, тревогу, дневную сонливость, болевые синдромы. Патоморфологическую основу появления НН на додвигательной фазе объясняет популярная концепция H.Braak и соавт. о патоморфологических стадиях БП, в основу которой положены данные о распределении телец Леви в структурах головного мозга, полученные при сопоставлении паттерна иммунореактивности α-синуклеина при БП и в группе контроля по данным аутопсии. Согласно предложенной теории, первыми «мишенями» патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, а затем ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется гипосмией, депрессией, нарушениями сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [12].

Патофизиология большинства НН при БП многофакторна. Ведущими причинами  появления широкого спектра симптомов при БП, полагают, являются структурные и нейрохимические нарушения.  На проявления НН могут оказывать также влияние двигательные и другие недвигательные симптомы БП; сопутствующая нейродегенеративная патология, соматические заболевания; психосоциогенные, ятрогенные факторы.

Значимое негативное влияние на повседневную активность и качество жизни пациентов с БП оказывают нервно-психические (эмоциональные, когнитивные, психотические и поведенческие) расстройства, а также патогенетически близкие к этим симптомам нарушения сна и утомляемость. Наличие депрессии является фактором, наиболее тесно сопряженным с низкими показателями качества жизни пациентов c БП [3, 9]. Поэтому оценка эмоционального состояния необходима при ведении каждого пациента. Депрессия встречается в среднем у 40–50 % пациентов, что превышает частоту данного расстройства в популяции и при других хронических заболеваниях. У большинства пациентов степень тяжести проявления депрессии оценивается как мягкая или умеренная. Депрессия тяжелой степени отмечается примерно в 8–10% случаев. Ведущими симптомами депрессии при БП являются снижение настроения и возможности получать удовольствие (ангедония). Среди характерных проявлений депрессии при БП отмечены дисфорические симптомы: раздражительность, пессимизм, повышенная тревожность. В отличие от депрессии иной этиологии при БП реже наблюдается чувство вины и суицидальные действия [13–15].

Возникновение депрессии у части пациентов с БП за несколько лет до манифестации двигательных расстройств, отсутствие доказательной корреляции депрессии с длительностью и тяжестью двигательных симптомов заболевания косвенно указывают на наличие не только психологических, но и биологических патогенетических факторов появления депрессии при БП. Широко обсуждается значимость общих патофизиологических факторов и сходных морфофункциональных изменений, лежащих в основе паркинсонизма и депрессии. В качестве ведущих механизмов развития депрессии при БП рассматриваются нейромедиаторные нарушения (дофаминергическая, норадренергическая и серотонинергическая дисфункция) в лимбической системе мозга вследствие нейродегенерации с формированием вторичной субкортикально-кортикальной дисфункции.

Отмечена большая встречаемость депрессии на начальных этапах заболевания и поздних стадиях [14]. У ряда пациентов депрессия носит в целом перманентный в течение дня характер и может лишь дополнительно усугубляться в периоды «истощения» эффекта разовой дозы препаратов леводопы при наличии двигательных флуктуаций на развернутых этапах БП. В ряде случаев проявление симптомов депрессии тесно связано с колебаниями эффективности дофаминергических препаратов в течение суток – они возникают в период «выключения» и исчезают в фазе «включения». Наличие депрессии сочетается с более быстрым прогрессированием двигательных и когнитивых (регуляторных) нарушений, появлением психотических симптомов (малых зрительных галлюцинаций, иллюзий).

В настоящее время подходы к терапии депрессии при БП находятся в стадии разработки. Некоторые проблемные аспекты лечения депрессии при БП были выявлены в результате  масштабного популяционного исследования «Профиль депрессивных симптомов при болезни Паркинсона» (PRODEST-PD). Было показано, что около половины пациентов, имеющих симптомы депрессии, не получают антидепрессивной терапии. Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), однако примерно у половины пациентов на фоне терапии сохраняются выраженные симптомы депрессии [16]. Потенциал СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) при БП продолжает уточняться с позиций доказательной медицины. В ходе недавних небольших контролируемых исследований была отмечена эффективность СИОЗС – циталопрама, пароксетина и СИОЗСН – венлафаксина в сравнении с плацебо [17]. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было также продемонстрировано преимущество трициклических антидепрессантов – дезипрамина и нортриптилина перед плацебо, а нортриптилина также и перед эффектом пароксетина [18]. Однако спектр возможных побочных эффектов трициклических антидепрессантов (усугубление когнитивных и психотических нарушений, ортостатическая гипотензия, нарушение проводимости сердца, замедление моторики желудочно-кишечного тракта, задержка мочеиспускания) не позволяет рекомендовать средства этой группы в качестве препаратов выбора у пациентов с БП. Альтернативой назначению антидепрессантов при симптомах депрессии при БП является коррекция дофаминергической терапии. В случаях возникновения депрессии в периоды «выключения» коррекция флуктуаций при помощи изменения схемы приема препаратов леводопы и/или комбинирование их с агонистами дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторами катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминооксидазы-Б (МАО-Б) достаточно эффективны без дополнительного назначения антидепрессантов. Коррекция дофаминергической терапии рассматривается в качестве альтернативы назначению антидепрессантов и при перманентных депрессивных расстройствах.

Так, эффективность АДР прамипексола в отношении депрессии при БП была доказана в ходе плацебо-контролируемого исследования. Для исключения влияния противопаркинсонического эффекта терапии в наблюдение включались пациенты с умеренной депрессией и компенсированными двигательными симптомами БП. Следовательно, зафиксированное статистически значимое (в отличие от группы плацебо) уменьшение проявлений депрессии в целом не зависело от противопаркинсонического эффекта препарата и может трактоваться как «прямое» воздействие препарата на дофаминовые рецепторы лимбической системы [19].

Депрессия часто сочетается с тревожными расстройствами. Так, симптомы тревоги выявляются у 60–75% больных БП с депрессией, а частота тревожных расстройств при БП в целом с использованием различной методологии оценки варьирует от 24–75% [20]. Большинство исследований не выявляют зависимости тяжести тревоги от степени выраженности двигательных нарушений. С другой стороны, тревога является частым и иногда ведущим проявлением периодов ограниченной двигательной активности – «выключения», реже – «включения» в рамках флуктуаций симптомов. Тревога при БП может проявляться паническими атаками, генерализованным тревожным расстройством, социальной фобией, обсессивно-компульсивными нарушениями. Согласно ряду наблюдений, в структуре тревожных расстройств при БП преобладают панические атаки. Факторами риска появления панических атак, как предполагают, являются более ранний возраст начала заболевания и тяжелые двигательные флуктуации [20]. Ключевым звеном патогенеза тревожных расстройств являются нарушения соотношения дофамина, норадреналина, серотонина,  ГАМК в лимбической системе мозга. В случаях зависимости проявления тревоги от смены периодов «включения-выключения» нивелированию тревоги способствует терапия  флуктуаций симптомов. При недостаточной эффективности дофаминергической терапии дополнительно могут быть назначены антидепрессанты – СИОЗС и СИОЗСН, а в рефрактерных случаях – бензодиазепины (алпразолам) или атипичные нейролептики (кветиапин, азалептин).  

Симптомы депрессии частично «перекрываются» проявлениями апатии. Апатия рассматривается как нарушение мотивации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. По данным исследований, апатия наблюдается у 17–42% пациентов с БП. Прослежена корреляция частоты и тяжести апатии с наличием депрессии, когнитивных нарушений (преимущественно регуляторных лобных расстройств), в меньшей степени – с тяжестью двигательных симптомов заболевания [21]. В качестве основных патогенетических механизмов апатии рассматривается дефицит дофамина с нарушением нигростриарных и стриарно-лимбико-кортикальных взаимодействий. Помимо дофаминергической дисфункции, вероятно участие дефицита ацетилхолина в мезолимбических и мезокортикальных отделах мозга. В литературе приводятся единичные сообщения об эффективности при апатии АДР, нивелировании апатии при коррекции флуктуаций симптомов. Продемонстрирована эффективность при апатии ингибитора  ацетилхолинэстеразы (АХЭ) ривастигмина у пациентов с БП и деменцией.

Определенное сходство с симптомами депрессии и апатии имеют проявления утомляемости. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен рассматривается в качестве самостоятельного симптома заболевания. Утомляемость выявляется у 40–56% пациентов с БП, что превышает в два раза ее встречаемость в возрастной популяции [22]. По результатам нашего исследования 66% пациентов считали утомляемость одним из трех наиболее ограничивающих повседневную жизнь проявлений болезни [23]. Данные о взаимосвязи утомляемости с показателями тяжести двигательных нарушений и других нервно-психических симптомов БП достаточно противоречивы. Так, в литературе  обсуждается возможная патогенетическая связь проявлений утомляемости с депрессией и повышенной дневной сонливостью. С другой стороны, высокая частота (более 30%) утомляемости у пациентов с БП без депрессии и сонливости свидетельствует в пользу феноменологической самостоятельности данного симптома [24]. В ходе нашего исследования достоверной связи между показателем выраженности утомляемости и возрастом, длительностью, стадией БП, тяжестью двигательных симптомов установлено не было. Наряду с этим нами отмечена статистически значимая связь суммарного показателя утомляемости с выраженностью других нервно-психических симптомов – депрессии, нарушения ночного сна.

Вопросы патофизиологии утомляемости у пациентов с БП остаются пока не решенными. Предполагается, что утомляемость, наряду с депрессией и апатией при БП, может являться следствием дисфункции зон мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения» относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга. Связь утомляемости с другими нервно-психическими нарушениями может быть обусловлена как общими патофизиологическими механизмами этих расстройств, так и их коморбидностью. Подходы к терапии утомляемости также нуждаются в уточнении.

Потенциальная эффективность леводопы при утомляемости была показана в результате плацебо-контролируемого исследования ELLDOPA, сравнившего влияние раннего и отложенного назначения леводопы на пациентов с БП в начальной стадии [24]. По данным наших исследований, на фоне коррекции дофаминергической терапии – назначении АДР прамипексола или ингибитора МАО-Б разагилина – отмечается достоверное уменьшение выраженности утомляемости. В ряде случаев эффект достигается еще до уменьшения тяжести двигательных симптомов БП.  Отсутствие связи динамики утомляемости на фоне терапии с изменениями двигательных и нервно-психических функций, по нашим данным, может косвенно указывать на самостоятельный дофаминергический генез феномена [23, 25].

Когнитивные нарушения отмечаются на всех стадиях БП. Риск развития деменции при БП в шесть раз превышает вероятность ее появления в популяции. Умеренные когнитивные расстройства отмечаются у 39% пациентов уже к моменту постановки диагноза. Дисрегуляторные нарушения в виде расстройств памяти и внимания, а также зрительно-пространственная дисфункция характеризуют начальные проявления когнитивных нарушений. К 3,5 годам от начала болезни у 57% пациентов выявляются умеренные когнитивные нарушения, а у 10% больных они достигают степени деменции [26]. Результаты проспективного популяционного исследования пациентов, страдающих БП, показали наличие деменции через 17 лет течения заболевания у 78% больных [27].

Патофизиология когнитивных нарушений  комплексна и включает нейромедиаторные нарушения (в первую очередь дефицит дофамина, ацетилхолина) с нарушением функциональных связей между базальными ганглиями и лобными долями мозга, дегенерацию ассоциативных зон коры, гиппокампа; влияние сопутствующих цереброваскулярных или дегенеративных заболеваний. Ведущим фактором риска развития деменции является пожилой возраст. Риск ее развития повышают предшествующие умеренные когнитивные нарушения, а также постуральная неустойчивость и нарушения речи [28].  Дофаминергические препараты могут положительно влиять на некоторые аспекты когнитивной деятельности (регуляторные лобные и нейродинамические функции) при мягких или умеренных нарушениях. Однако в случае деменции при БП дофаминергические препараты, главным образом АДР, могут провоцировать появление психотических расстройств. Доказана эффективность ингибиторов АХЭ ривастигмина и донепезила при деменции на фоне БП, в качестве дополнительной терапии или альтернативы при плохой переносимости может назначаться антагонист NMDA-рецепторов мемантин.  

Психотические симптомы при БП представлены иллюзиями, ощущением «присутствия», простыми или комплексными галлюцинациями, делирием. Зрительные галлюцинации являются наиболее частой формой психотических расстройств и встречаются у 16–75% пациентов. Галлюцинации других модальностей наблюдаются реже и обычно отмечаются наряду со зрительными галлюцинациями. Дофаминергические препараты традиционно считаются одной из основных причин развития психотических расстройств. Однако недавние проспективные исследования не выявили зависимости возникновения галлюцинаций от доз и длительности приема дофаминергических препаратов. Ведущими факторами риска галлюцинаций являются пожилой возраст, длительность и тяжесть БП, деменция, повышенная дневная сонливость, нарушения сна, зрения [29]. Значимая роль в генезе галлюцинаций отводится дегенерации ядер ствола мозга (педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна, ядра шва) с нарушением соотношения ацетилхолина, норадреналина, дофамина в стволе и коре мозга. Согласно концепции комплексной модели генеза зрительных галлюцинаций данные феномены являются результатом дисрегуляции поступления и «фильтрации» внешней информации, а также «внутренней продукции» образа. Факторами, способствующими дисрегуляции на этапе «входа» информации, являются нарушения зрения (в т.ч. дофаминергическая дисфункция в сетчатке глаза, обусловленная БП), дефицит внимания вследствие когнитивных и эмоциональных нарушений. Предполагается, что в ответ на частичную зрительную депривацию происходит патологическая активация ассоциативной зрительной и лобной коры с «высвобождением» сноподобных феноменов и формированием галлюцинаций [30]. Таким образом, в свете новых данных галлюцинации рассматриваются как результат прогрессирования заболевания, где дофаминергические препараты являются дополнительным провоцирующим фактором их возникновения. В случае появления галлюцинаций у пациентов с БП следует отменить препараты с антихолинергическим эффектом, снизить дозу или по возможности отменить АДР (наряду с соответствующим повышением дозы леводопы). При неэффективности этих мер и дезадаптирующем характере галлюцинаций целесообразно назначить атипичный нейролептик (азалептин, кветиапин). Учитывая эффективность при галлюцинациях ингибитора АХЭ ривастигмина, отмеченную у пациентов с БП и деменцией, препарат может рекомендоваться в качестве патогенетической терапии этих нарушений.

С нервно-психическими расстройствами при БП патогенетически и клинически тесно взаимосвязаны нарушения сна и бодрствования. Встречаемость нарушений сна и бодрствования у пациентов с БП составляет в среднем 60–98%, что превышает частоту этих расстройств в возрастной популяции и при других нейродегенеративных заболеваниях [31]. Спектр этих нарушений при БП широк и включает инсомнию, парасомнии и гиперсомнию. Наиболее частым и значимым нарушением, ухудшающим повседневную активность пациентов с БП, является инсомния. Проявлениями инсомнии являются затруднения засыпания, частые пробуждения (фрагментарность сна) и ранние пробуждения, приводящие к снижению общей продолжительности и эффективности сна. По результатам нашего клинического исследования частые ночные пробуждения (более двух за ночь) и ранние утренние пробуждения отмечаются более чем у 80% пациентов, нарушения засыпания – несколько реже: у 63,5% пациентов. По самооценке пациентов наиболее распространенными причинами затрудненного засыпания являлись сенсорные нарушения (боли/парестезии в теле); акатизия («двигательное беспокойство, необходимость часто менять положение тела в постели»); тремор, проявления гипокинезии/ригидности.

Пациенты с нарушениями засыпания отличались большей частотой и тяжестью проявлений депрессии и тревоги. Среди причин ночных пробуждений чаще отмечались проявления гипокинезии/ригидности и позывы на мочеиспускание. Как наиболее значимые причины ранних утренних пробуждений назывались позывы на мочеиспускание, дрожание, реже – дистонические спазмы и крампи [32].

Усиление симптомов паркинсонизма, дистонии в ночное время особенно характерно для пациентов с двигательными флюктуациями и является начальными проявлениями феномена «изнашивания дозы». Ночные боли и другие неприятные сенсорные феномены при БП гетерогенны и могут вызываться как скелетно-мышечными нарушениями на фоне двигательных симптомов заболевания, так и заинтересованностью центральных механизмов вследствие участия базальных ганглиев и дофамина в антиноцицепции и модуляции боли. Акатизия в виде неприятного чувства внутреннего двигательного беспокойства, потребность двигаться или менять позу является одним из симптомов развернутых стадий БП, появление которого связывают с дисфункцией мезокортикального дофаминергического пути. Никтурия отмечается более чем у половины пациентов с БП лишь с незначительным преобладанием у пациентов-мужчин. Однако наряду с нейрогенными нарушениями мочеиспускания (гиперактивностью детрузора, диссинергией детрузора и сфинктера), обусловленными, вероятно, дегенерацией дофаминергических нейронов мостового центра мочеиспускания при БП, учащенные позывы на мочеиспускания могут являться не причиной, а следствием нарушений сна.

Парасомнии при БП проявляются главным образом синдромом нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (НПФСБДГ), а также яркими сновидениями, ночными кошмарами, галлюцинациями. Синдром НФПСБДГ характеризуется избыточной двигательной активностью (сноговорением, криками, стонами, движениями конечностей во сне) вследствие ее недостаточного торможения. Данное расстройство встречается примерно у 30–58% пациентов с БП и сочетается с более быстрым прогрессированием когнитивных нарушений, присоединением зрительных галлюцинаций. Возможным объяснением сочетания этих нервно-психических нарушений БП являются общие патофизиологические механизмы их развития, связанные с большей распространенностью нейродегенеративного процесса на ядра нижнего отдела ствола мозга (в частности, холинергического педункулопонтинного ядра) и тяжестью структурно-функциональных нарушений в системе стволово-корковых проекций [34].

Основными проявлениями гиперсомнии у пациентов с БП являются перманентная дневная сонливость и внезапные короткие засыпания днем. По нашим данным, перманентная дневная сонливость выявлена у 41%, внезапные засыпания – у 15% пациентов с БП. Внезапные дневные засыпания длительностью от 2 до 15 минут могут происходить во время отдыха, чтения, а также приема пищи, разговора, в потенциально опасных ситуациях, требующих повышенного внимания (например, при вождении автомобиля) [32]. Вопросы самостоятельности феномена внезапных засыпаний или его связи с повышенной перманентной сонливостью являются предметом дискуссий. Клинические наблюдения свидетельствует о возникновении большинства приступов засыпаний у пациентов с предшествующей перманентной сонливостью, что является основанием для внимательной оценки этого симптома в повседневной практике [35]. Гиперсомнический синдром при БП отличается патофизиологической гетерогенностью. В ряде случаев причинами гиперсомнии могут являться нарушения ночного сна, хотя в отличие от возрастной популяции прямой связи между тяжестью перманентной сонливости и нарушениями ночного сна при БП не прослеживается. По данным нашего клинического исследования, внезапные засыпания в отличие от перманентной сонливости чаще фиксировались у пациентов с расстройствами ночного сна [32]. У пациентов с вегетативной недостаточностью эпизоды сонливости, обусловленные постпрандиальной артериальной гипотензией, могут отмечаться после приема пищи. Факторами возникновения гиперсомнии может являться прием препаратов с седативным действием (анксиолитиков, антидепрессантов). Одной из  причин появления или усиления имеющейся перманентной сонливости, а также ведущим фактором риска возникновения внезапных засыпаний у пациентов с БП, как полагают, является прием дофаминергических препаратов – АДР и леводопы. Наряду с этим, согласно результатам ряда клинических исследований, гиперсомния может являться самостоятельным феноменом БП, не связанным с качеством ночного сна или сопутствующей терапией [31]. Пациенты с гиперсомнией отличаются большей степенью тяжести БП и когнитивных нарушений [36]. Вопросы наличия общих патофизиологических механизмов этих нервно-психических расстройств при БП или параллельности их развития по мере прогрессирования БП требуют дальнейшего разрешения.

Патофизиология нарушений сна и бодрствования при БП, как и других НН, многофакторна и нуждается в дальнейшем уточнении. Помимо вторичных факторов их возникновения – двигательных, сенсорных, эмоциональных, психических симптомов БП, никтурии, воздействия фармакотерапии, значимая роль отводится так называемым первичным факторам, к которым относят  патологический нейродегенеративный процесс, приводящий к дисфункции структур мозга, участвующих в регуляции сна и бодрствования. Представляют особый интерес экспериментальные данные о потенциальной роли дофаминергической дисфункции в развитии нарушений сна и бодрствования [37]. В регуляции механизмов, обеспечивающих смену сна и бодрствования, значимая роль отводится хронобиологическим или циркадным ритмам, которые еще не полностью изучены. В синхронизации циркадных ритмов активное участие принимают супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса и гормон эпифиза мелатонин. У пациентов с БП  выявлено уменьшение секреции мелатонина наряду с отсрочкой достижения пика секреции в сравнении с аналогичной возрастной популяцией [38]. Выявленное в недавнем исследовании сокращение числа мелатонинергических рецепторов в черной субстанции и миндалине у пациентов с БП в сравнении с группой контроля, возможно, также объясняет один из патофизиологических механизмов нарушения циркадных ритмов сна и бодрствования при этом заболевании [39].

Для разработки адекватной тактики терапии инсомнии в каждом индивидуальном случае требуется анализ возможных причин, нарушающих сон. Наличие у пациента затруднений засыпания или пробуждений на фоне тремора, трудностей при поворотах в постели, болезненных дистонических спазмов или крампи указывает на недостаточную коррекцию двигательных симптомов БП и является показанием для усиления дофаминергической терапии в ночной период. При этом могут быть с эффектом назначены стандартный или пролонгированный препараты леводопы, произведена замена вечерней дозы стандартного препарата леводопы на комбинированный с ингибитором КОМТ – леводопа/карбидопа/энтакапон, АДР длительного действия – прамипексол, ротиготин (трансдермальная система), ропинирол, ингибитор МАО-Б разагилин. Для коррекции инсомнии, обусловленной депрессией и тревогой, могут использоваться антидепрессанты – СИОЗС с седативным эффектом (например, миансерин). При ухудшении сна вследствие психотической симптоматики (ночного возбуждения, галлюцинаций, страхов) целесообразно назначение атипичных нейролептиков на ночь (азалептина, кветиапина).

Наряду с коррекцией клинически значимых вторичных факторов, расстраивающих сон, терапия инсомнии при БП включает воздействие на нарушения суточных ритмов сна и бодрствования, обусловленные возрастом и прогрессированием заболевания, путем назначения синтетического аналога мелатонина (Мелаксена). Эффективность мелатонина при инсомнии у пациентов с БП подтверждена в ходе небольших плацебо-контролируемых исследований [40–41]. Помимо положительного воздействия мелатонина на проявления инсомнии, отмечена его эффективность при парасомнии – синдроме НПФСБДГ в виде уменьшения двигательной активности во время сна, увеличения длительности фазы сна с БДГ [42]. Терапия избыточной сонливости у пациентов с БП включает прежде всего коррекцию имеющихся нарушений ночного сна. При наличии связи между появлением сонливости и назначением АДР требуется снижение дозы или отмена препарата. В ряде случаев замена одного АДР на другой препарат  этой группы позволяет уменьшить выраженность сонливости. По возможности следует отменить все препараты с седативным действием.

В рамках БП возможно развитие поведенческих расстройств, включающих синдром дофаминовой дисрегуляции, импульсивные нарушения поведения. Синдром дофаминовой дисрегуляции (СДД) характеризуется развитием психологического пристрастия  к дофаминергическим препаратам, что проявляется неконтролируемым их потреблением. При этом пациенты принимают препараты в дозах, избыточных для коррекции двигательных нарушений заболевания. На фоне снижения эффективности дозы испытывают угнетенность, тревогу, дисфорию, которые сменяются ощущением удовольствия, эйфории при возобновлении действия очередной дозы дофаминергических препаратов. СДД встречается в 4% случаев БП. Факторами, предрасполагающими к его появлению, являются высокие дозы леводопы или дофаминергических препаратов в целом, раннее начало БП, депрессия. Импульсивные нарушения поведения (ИНП) представлены пристрастием к азартным играм (гамблинг), совершению покупок (патологический шопинг); гиперсексуальностью, нарушением пищевого поведения (гиперфагия), агрессивным поведением. Частота ИНП, по данным разных исследований, варьирует в пределах от 3 до 13% [43]. Факторами риска ИНП считаются: мужской пол – для гамблинга и гиперсексуальности, женский – для гиперфагии; а также раннее начало БП (средний возраст – 42–51 год), длительное течение заболевания, прием АДР (в качестве моно- или комбинированной с леводопой терапии). Депрессия, тревога часто предшествуют и/или сопровождают СДД и ИНП [44]. Отмечена ассоциация нарушений поведения (преимущественно СДД и пандинга) с выраженными хореическими дискинезиями, что указывает на общие звенья патогенеза двигательных и поведенческих расстройств. Предполагается, что на фоне прогрессирования заболевания и приема дофаминергических препаратов возникают нарушения дофаминовой регуляции в вентральном стриатуме и структурах мезолимбической системы с формированием их гиперчувствительности. Вероятно, нарушения контроля над приемом препаратов и ИНП реализуются на фоне снижения активности префронтальной лобной коры мозга [43]. Для коррекции СДД в первую очередь требуется снижение дозы леводопы с соблюдением графика приема препарата. При ИНП целесообразна отмена или снижение дозы АДР, на фоне приема которого возникло расстройство поведения. Возможен перевод пациента на прием другого АДР в меньшей эквивалентной дозе. В ряде случаев эффективно дополнительное назначение атипичных нейролептиков. Целесообразно проведение когнитивно-поведенческой психотерапии.

Вегетативные нарушения отмечаются фактически у всех пациентов с БП. Они представлены нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ортостатическая гипотензия, снижение вариабельности сердечного ритма), нарушениями мочеиспускания (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия), сексуальными расстройствами (эректильная дисфункция, аноргазмия), дисфункцией желудочно-кишечного тракта (запоры, нарушение всасывания препаратов), потоотделения (гипо- или гипергидроз). Разнообразие вегетативных синдромов обусловлено распространением дегенеративного процесса на центральные и периферические вегетативные структуры (парасимпатические ядра ствола мозга, мостовой центр мочеиспускания симпатические нейроны, и ганглии, пре- и постганглионарные волокна). Вегетативные симптомы могут являться одним из первых признаков заболевания (запоры), отмечаться на ранних этапах болезни (симпатическая кардиальная денервация). Характерно прогрессирование вегетативных расстройств по мере увеличения возраста, а также длительности и тяжести БП. Качество жизни пациентов в первую очередь страдает от ортостатической гипотензии (ОГ) и нарушений мочеиспускания на развернутых и поздних стадиях БП [45]. Коррекция ОГ заключается в использовании нелекарственных мер (диета с обильным приемом жидкости и повышенным содержанием соли, ношение эластичных гольфов и др.), коррекции противопаркинсонической терапии (сокращение дозы АДР или препаратов леводопы), назначении домперидона перед приемом дофаминергических препаратов, применении антигипотензивных препаратов (мидодрина, флудрокортизона). Нивелирование расстройств мочеиспускания в ряде случаев обеспечивает усиление дофаминергической терапии (повышение дозы препаратов леводопы, назначение АДР), при ее неэффективности могут применяться м-холиноблокаторы (толтеродин, оксибутинин).
 Таким образом, недвигательные расстройства встречаются у большинства пациентов с БП, они значительно снижают качество жизни. Клиническая и патогенетическая общность многих недвигательных симптомов лежит в основе их частой коморбидности. Своевременное выявление данных симптомов открывает возможности для адекватной терапевтической коррекции широкого спектра проявлений БП.

Литература


1. М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно. Недвигательные проявления болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. М., 22–23 сентября 2008 г. С. 92–94.
2. М.Р.Нодель. Недвигательные нарушения болезни Паркинсона // Доктор.Ру. Неврология. 2009. №4. C. 12–16.
3. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to quality life in patients with Parkinsons disease? // J.Neurol.Neurosurg.Neuropsych. 2000. Vol.69. P.308–312.
4. Scaravilli T., Gasparoli E., Rinaldi F. et al. Health related quality of life in Parkinsons disease // J.Nourol.Neurosurg.Psychiat. 2003. 74 (2). P. 163–169.
5. Martinez-MartineP., Schapira A.H.V., Stocchi F. et al. Prevalence of non motor symptoms in  Parkinsons disease in an international setting: study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients. //Mov.Dis.-2007.-Vol.22.-P.1623–29.
6. Mc Kinlay A., Grace R.C., Dalrymple-Alford J.C., et.al. A profile of neuropsychiatric problems and their relationship to quality of life for Parkinsons disease. //Park. and Relat. disord.-2008.-Vol.14.-P.37–42.
7.М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2009. №2. C. 3–8.
8.Т.Г.Вознесенская. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2010. №3. C. 4–18/
9. Gallagher D.A., Lees A.J., Shrag A. What are the most important non-motor symptoms in patients with Parkinsons disease and are we missing them? // Mov.Dis.-2011.-Vol.25 (N 15).-P.2493-2500.
10. Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F., et al. Epidemiology of Parkinsons disease. J.of. Neurology-2008.-Vol.255.-Suppl.5.-P.-18-32.
11.Chaudhuri K.R., Naidu Y. Early Parkinsons disease and non-motor issues. //J.of.Neurology-2008.-Vol.255.-Suppl.5.-P.-33-38.
12. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease. //Neurology Aging - 2003.-Vol.24.-P.197-210.
13.F.Liebermann. Depression in Parkinsons Disease- a review. //Acta Neurol.Scand.-2006.-Vol.113-P.1-8.
14.Lemke M.R. Depressive symptoms in Parkinsons disease. //Eur.J.of Neurol.-2008.-Vol.15(Suppl.1).-P.21-25.
15.М.Р. Нодель. Депрессия при болезни Паркинсона // Неврология.
Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2010. №4. C. 11–17.
16.Barone P., Goetz C.G., Houben J.J. et al. PRODEST--Depressive symptoms in Parkinson's disease: Effect of antidepressant treatment on symptom items of depression. Poster presented at 60th AAN Annual Meeting, Chicago, IL, USA, April 12-19, 2008, P05.145.
17.Richard I.H., McDermott M.P., Lyness J.M, et.al. A randomized , double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinsons disease. //Neurol.-2012.-Vol.11.-P.12–15.
18.Menza M., Dobkin R.D., Marin H., et.al. A controlled trial of antidepressants in patients with and depression. //Neurol.-2009.-Vol.72.-P.886-92.
19.Barone P., Poewe W., Tolosa E., et.al. Efficacy of double-blind, placebo-controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease. //Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11-2009-Suppl.1 –P.291.
20. Leentjens A. F., Dujardin K., Marsh L., et.al. Symptology and markers of anxiety in Parkinson's disease: a cross-sectional study. // Movement Disorders-2011.-Vol.26.-P.484-492.
21.Pedersen K., F., Larsen J.P., Alves G., et.al. Prevalence and clinical correlates of apathy in Parkinsons disease: a community-based study. //Park. and Relat. disord.-2009.-Vol.15.-P.295-299. .
22.Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinsons disease: a nine-year follow-up.// Mov.Dis.-2001.-Vol.16.-P.1120-1122.
23.М.Р. Нодель. Утомляемость  при болезни Паркинсона и ее коррекция агонистом дофаминовых рецепторов прамипексолом //Неврология. Нейропсихиатрия.Психосоматика.-2011.-N 4.- C.22-26.
24.Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D., et.al . Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinsons disease. //Neurology-2008.-Vol.71.-P.481-485.
25. М.Р. Нодель. Нервно-психические нарушения  при болезни Паркинсона и их коррекция гибитором МАО-В разагилином. //Неврология. Нейропсихиатрия.Психосоматика.-2011.-N 3.- C.24-28.
26. Williams-Gray C., Foltynie T., Brayne C., et.al. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinsons disease cohort. //Brain-2007.-Vol.130.-P.1787-98.
27.Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et.al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinsons disease: an 8-year prospective study.-2003.-Vol.60.-P.387-392.
28.Стёпкина Д.А, Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при прогрессировании болезни Паркинсона. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2008. - №10 – С.12-15.
29.Diederich N.J., Goetz C.G., Stebbins G.T. Repeated visual hallucinations in Parkinsons disease as disturbed external/internal perceprion: focused review and a new intergrative model. // Mov.Dis.-2005.-Vol.20.-N2-P.130-140.
30.Fenelon G., Goetz C.G., Karenberg A. Hallucinations in Parkinsons disease: prevalence, phenomenology, risk factors, and current understanding of pathophysiologiс mechanisms.//СNS Spectr.-2008.-Vol.13.-P.18-25.
31. Comella C. Sleep disorders in Parkinsons disease: an overview. // Mov.Dis.-2007.-Suppl.17-Vol.22.-P.367-373.
32.М.Р.Нодель, И.М.Русакова, Н.Н.Яхно. Клиническая оценка нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона. //Неврологический журнал. - 2010. – N 2. - С.19-33.Factor S.A., McAlarney T., Sanchez-Ramos J.R., Wiener W.J. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease// Mov.Dis. – 1990. – Vol. 5. – P. 280-285.
34.Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson's disease: a community-based study// Mov Disord. – 1999. – Vol. 14. – N 6. – P. 922-35. Rye D.B., Bliwise D.L.Movement disorders specific to sleep and nocturnal manifestations of movement disorders. //in Movement disorders : neurologic principles and practice.-Ed. By Watts R.L., Koller W.C.-2004.- New York : McGraw-Hill-P.855-890.
36.Gjerstad M.D., Aarsland D., Larsen J.P. Development of daytime somnolence over time in Parkinson's disease.// Neurology. – 2002. - Vol. 58. – N 10. – P. 1544-6.
37. Ray D.B., Jankovic J. Еmerging views of dopamine in modulating sleep / wake state from an unlikely source :PD. .//Neurology.-2002.-Vol.58.-P.341-346.
38. Bordet R., Devos D., Brique S., et.al. Study of circadian melatonine secretion pattern at different stages of Parkinsons disease. //Clin. Neuropharmacol.-2003.-Vol.26(2).-P.65-72.
39.Adi N., Mash D.C., Ali E., et.al. Melatonin MT1 and MT2 receptors expression in Parkinsons disease. //Med. Sci Monit-2010.-BR61- BR67
40.Dowling G., Mastick J., Colling E, et.al. Melatonin for sleep disturbances in  PD. // Sleep Med. -2005.-Vol.6- P.459-466.
41.Medeiros C.A., Carvalhedo de Bruin P.F., Lopes L.A., et.al . Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in PD. A randomized, double blind, placebo controlled study. //J.Neurol. -2007.-Vol.254(4)-P.459-469.
42.Kunz D., Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open-labeled pilot study on the possible influence of melatonin on REM-sleep regulation. // Mov Disord.- 1999. – Vol. 14. – P. 507-511.
43.Katzenschalger R., Evans A. Impulse dyscontrol and dopamine dysregulation syndrome. //in Non-motor symptoms of Parkinsons disease.-Ed. By K.R.Chaudhuri et.al.-2009.Oxford University Press Inc., New York.-P.353-367.
44. Merims D., Giladi N. Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinsons disease. //Park. and Relat. disord.-2008.-Vol.14.-P.273-280.
45.Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinsons disease// Europ.J.of Neurol.-2008.-Vol.15 (Suppl.1).-P.14-20.





Последние статьи