ЗГТ и экстрагенитальные заболевания. доказанное к 2013 году

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 5878

 ЗГТ и экстрагенитальные заболевания. доказанное к 2013 году
В.Е. РАДЗИНСКИЙ, д.м.н., профессор, Р.Ю. ЕРЕМИЧЕВ, РУДН, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии


В условиях ежегодно ухудшающейся экологической обстановки, неправильного питания, адинамии, отсутствия правильного режима смены сна и бодрствования жители нашей страны от года к году не становятся здоровее. Распространенность болезней цивилизации неуклонно растет, уже сегодня они занимают лидирующие позиции в структуре женской смертности.


Хронические заболевания, которые требуют длительного (чаще пожизненного) лечения, все чаще встречаются у молодых людей. В настоящее время большинство россиянок к 50-летнему возрасту имеют одно, а то и два экстрагенитальных заболевания и постоянно принимают те или иные ЛС. Данное обстоятельство часто вводит в заблуждение врача женской консультации, когда речь идет о необходимости назначения заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Не зная что делать, он (что кривить душой) старается не рекомендовать терапию гормонами. Немалую роль в данной ситуации играют «пережитки социализма». Отказываясь по-новому смотреть на проблему, многие продолжают считать, что «ЗГТ – это дорого, а от климакса не умирают», что «гормоны вредны, от них рак». Подобные заблуждения вкупе с легендами об эффективности «негормонального лечения» сегодня прочно сидят в умах не только пациенток, но и врачей.

Результат такого подхода весьма красноречив: всего 1% жительниц РФ принимают ЗГТ, тогда как в США, Канаде, Европе эта цифра достигает 60% [2]. 19 млн женщин России в возрасте максимальных экономических возможностей остаются без надлежащего лечения. Речь идет не только о типичном климактерическом синдроме, но и о более серьезных расстройствах климактерия: урогенитальных нарушениях, остеопорозе, депрессии. Данные нарушения вкупе с изменениями когнитивных функций и переменами настроения снижают качество жизни как самой пациентки, так и ближайших родственников, делая проблему еще более значимой.

По сей день единственным методом лечения климактерического синдрома (КС), обладающим доказательной базой, остается ЗГТ, эффективность которой достигает 95% [3]. Фитоэстрогены, как и другие «негормональные средства» лечения, не оправдали надежд, а селективные ингибиторы захвата серотонина, имеющие доказанную, но низкую эффективность, могут рассматриваться как альтернатива ЗГТ только в случае абсолютных противопоказаний к последней. Тем не менее остается ряд вопросов, действительно требующих обсуждения и клинических рекомендаций. Особенно это относится к экстрагенитальным заболеваниям.

ЗГТ и тромбоз

Тромбоз – это возможный побочный эффект ЗГТ, которым больше всего пугают пациенток. В то же время в шкале оценки риска тромбоза Caprini  прием ЗГТ по степени опасности соответствует наличию варикозной болезни, ожирению, возрасту от 41 до 60 лет [5]. Если женщина практически здорова, вероятность возникновения тромбоза расценивается как низкая или умеренная. В таком случае можно смело назначать таблетированные формы ЗГТ. Для большинства пациенток риск тромбоза существенен, но конкретный вклад ЗГТ в его величину не велик. В различных когортных исследованиях максимальное увеличение случаев тромботических осложнений составляет +1 на 1 000 женщин, принимающих перорально эстроген-гестагенные препараты [3, 4]. Для монотерапии данный показатель в 2–2,5 раза ниже, а трансдермально вводимые и предназначенные для местного применения эстрогены не повышают риск возникновения тромбозов [3, 4, 6]. Таким  образом, если пациентка имеет повышенный риск тромбоза, для ЗГТ необходимо назначать препараты, не обладающие эффектом первичного прохождения через печень. Среди гестагенов – это внутриматочные системы с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) или микронизированный прогестерон, а среди эстрогенов – это гели, пластыри, кремы, внутривлагалищные таблетки или кольца. Если же пациентка уже принимает пероральные формы ЗГТ, то после отмены лечения риск развития тромбоза возвращается к прежнему уровню [4, 6].

ЗГТ и сердечно-сосудистые заболевания


Рак молочной железы (РМЖ) долгое время считался убийцей женщин №1 в мире. Доказательные данные свидетельствуют об обратном: доля РМЖ в общей структуре женской смертности составляет 4%, а для заболеваний сердца и сосудов этот показатель достигает 45% [2]! Возможность применения ЗГТ в отношении пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) долгое время была предметом дискуссий. Так, по данным нашумевшего в свое время исследования WHI (Women Health Initiative), опубликованном в  2002 г., ЗГТ значительно (на 27%) увеличивала частоту инсультов. В отношении ИБС и гипертонической болезни (ГБ) результаты также не были утешительными. Несколько лет не только медицинская общественность буквально терроризировались «страхами» ЗГТ. А потом… все оказалось не совсем так, а многое – совсем не так! Спустя 4 года был открыт доступ к базам данных. Тогда и выяснилось, что испытания были проведены небезукоризненно, а главное – полученные результаты были истолкованы неверно. Средний возраст пациенток составил 63,5 года, группы были несопоставимы, а анализ данных – поверхностным и неточным. Для ЗГТ использовались только коньюгированные эстрогены и медроксипрогестерон.

В 2007 г., сразу после конгресса по менопаузе, проходившего в Будапеште, были разработаны и изданы новые рекомендации Международного общества по менопаузе (IMS). Выяснилось, что риск инсультов действительно велик только у пациенток, начинавших лечение в возрасте старше 60 лет, а в группе от 50 до 59 лет значительного повышения риска не наблюдалось. В отношении других заболеваний ССС (кроме тромбозов, конечно) повышения риска не было достоверно установлено. Более того, по результатам HERS (the Heart and Estrogen progestogen Replacement Study), риск инсультов вовсе не увеличивается, если лечение начато менее чем через год от появления симптомов ранних климактерических расстройств (КР) [4]. Однако большинство исследователей склоняются к мнению, что при высоком риске инсульта не следует использовать ЗГТ [3].

По данным последних исследований, при длительном применении пероральных препаратов, не содержащих дроспиренон, повышается риск развития артериальной гипертензии (АГ). Однако препараты с трансдермальным путем введения не обладают подобным эффектом, а дроспиренон в составе ЗГТ достоверно снижает уровень АД при АГ и хорошо сочетается с другими антигипертензивными препаратами [7–9].  В действительности, экзогенные эстрогены в перименопаузе благоприятно влияют на интиму сосудов. При приеме ЗГТ достоверно снижается как общий риск развития заболеваний ССС, так и риск неблагоприятных коронарных событий в частности [3, 4]. У женщин, уже перенесших инфаркт, не повышается опасность развития рецидива, а риск возникновения фибрилляции предсердий снижается [10]. Однако терапия эстрогенами не может использоваться в качестве первичной профилактики заболеваний сердца и сосудов [11].

ЗГТ и заболевания печени

Заболевания печени считаются одним из абсолютных противопоказаний к ЗГТ [1]. Эта точка зрения сформировалась еще в 1960-х гг., когда в пионерских исследованиях была показана роль избыточного уровня эстрогенов в формировании внутрипеченочного холестаза у небольшого процента пациенток, использовавших гормональные контрацептивы. Современные препараты ЗГТ не вызывают изменений в клиническом биохимическом анализе крови у здоровых женщин, чего нельзя сказать о больных с активными заболеваниями печени и повышенным уровнем АЛАТ [4, 12]. Для таких больных ЗГТ возможна только в исключительных случаях.

При холестазе применение пероральных форм ЗГТ повышает риск прогрессирования заболевания [4]. Препараты, минующие печеночный кровоток, в данном случае предпочтительны.

При хронических заболеваниях печени влияние ЗГТ неоднозначно. У больных, длительно страдающих гепатитом С, ЗГТ достоверно снижала степень фиброза [13]. При лечении больных билиарным циррозом с помощью трансдермально вводимых препаратов случались эпизоды прогрессирования основного заболевания. Однако они были редки и обратимы при отмене ЗГТ, а общий показатель смертности от заболеваний печени не изменялся [14]. В отношении неалкогольной жировой болезни печени окончательных данных еще не получено.

ЗГТ и постменопаузальный остеопороз

Остеопороз – основная причина переломов трубчатых костей и позвонков женщин в постменопаузе. Ведущим звеном патогенеза данного заболевания является дефицит эстрогенов. Еще 10 лет назад эффективность ЗГТ при остеопорозе не была доказана. Сегодня это патогенетически обоснованная профилактика данного заболевания, имеющая доказательную базу [3, 4]. Однако она не является самым распространенным методом восстановления плотности костной ткани и снижения риска возникновения переломов. В Европе для лечения остеопороза и при высоком риске его, подтвержденном денситометрическим исследованием, чаще применяются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), бисфосфонаты и антагонисты паратгормона, которые имеют приблизительно одинаковый уровень эффективности [15]. Низкие дозы ЗГТ оказывают лучшее лечебное воздействие, чем СМЭР, но последние не повышают риск развития РМЖ у пациенток старше 60 лет [16]. Тем не менее для профилактики остеопороза у женщин с другими климактерическими расстройствами ЗГТ остается оптимальным решением [4].  

Резюме и практические рекомендации

Качественный сбор жалоб, анамнеза, общий и специальный осмотр и набор обязательных исследований, а именно: коагулограмма, УЗИ органов малого таза, маммография, общий и биохимический (прежде всего АЛАТ, АСАТ) анализ крови, в большинстве случаев позволяют определить состояние здоровья женщины в перименопаузе и выявить возможные риски при назначении гормонов. При наличии ожирения, варикозной болезни или изменений в коагулограмме необходимо назначить консультацию флеболога, в других спорных случаях лучше поделиться ответственностью с терапевтом.
 
Желание женщины становится определяющим фактором при назначении лечения. Сегодня нет абсолютных противопоказаний для ЗГТ, есть информированный выбор пациентки. Соотношение рисков и пользы необходимо определять в отношении каждой больной. При следующих состояниях оно всегда крайне неблагоприятно: маточные кровотечения неуточненной этиологии, высокий риск венозных и артериальных тромбозов, гормон-зависимые предраковые состояния или злокачественные новообразования (в т. ч. РМЖ, аденокарцинома матки, гиперплазия с атипией), высокий риск ишемического инсульта, тяжелые заболевания печени и почек с выраженным снижением их функции. В то же время состояния после лечения причин кровотечений (в т. ч. гиперплазии эндометрия без атипии), РМЖ или аденокарциномы матки, наличие миомы и/или мастопатии не являются противопоказаниями для назначения ЗГТ.

Для разработки верного плана лечения необходим индивидуальный подход. Повторное обследование после назначения ЗГТ необходимо проводить планово минимум один раз в год после начала приема ЗГТ. Оно должно включать тот же набор исследований и консультаций, что и при назначении лечения. Основная цель врача – минимизация рисков и оптимизация лечения. При начале лечения необходим подбор минимальной эффективной дозы гормонов и как можно более раннее начало терапии (принцип «окна терапевтических возможностей») [3, 4]. С этой точки зрения особый интерес представляет препарат Анжелик Микро  (проходит регистрацию в России), содержащий 0,25 мг дроспиренона и 0,5 мг 17β-эстрадиола, который подтвердил свою эффективность в клинических испытаниях. Перспективность этого и подобных ему препаратов с резко сниженным количеством дроспиренона, а главное, эстрогенов, была продемонстрирована в только что (2013) опубликованном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Genazzani AR et al. В результате этого исследования была показана достаточная эффективность сниженных доз гормонов и высокий уровень безопасности, что позволяет надеяться на возможность его широкого применения, в т. ч. у женщин с экстрагенитальными заболеваниями [17].

В настоящее время наиболее безопасными препаратами ЗГТ для лечения КС у страдающих различными заболеваниями женщин являются эстрогены с трансдермальным путем введения и микронизированный прогестерон [18], или ВМС-ЛНГ.   

В первый год и после 5 лет приема ЗГТ повышаются риски, в эти периоды необходимо повышенное внимание к здоровью пациентки. По достижении 60-летнего возраста риски повышаются еще больше и часто встает вопрос об отмене терапии [4]. Информированное решение о прекращении ЗГТ принимает сама пациентка. К сожалению, до 93% женщин после отмены ЗГТ отмечают возвращение симптомов, которые остаются хорошо выраженными в течение первого года и сохраняются до 3 лет после окончания терапии [5], о чем также необходимо сообщить пациентке. Этих сложностей можно избежать при изначальном планировании длительного приема ЗГТ и подборе самых безопасных препаратов.

Литература

1.    Гинекология. Национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, В.И. Кулакова, И.Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
2.    Гинекология. Руководство к практическим занятиям / под ред. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
3.    Sturdee D.W., Pines A. and all. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health // Climacteric. №14. Р. 302–320.
June 2011.
4.    Nick Panay, Haitham Hamoda, Roopen Arya, Michael Savvas and all. The 2013 British Menopause Society & Women’s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy // Menopause Int. published online 23 May 2013.
5.    Joseph A. Caprini, MD. Thrombosis Risk Assessment as a Guide to Quality Patient Care. February/March 2005.
6.    Marianne Canonico, Geneviève Plu-Bureau, Gordon D.O. Lowe, Pierre-Yves Scarabin. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2008. May 31. №336(7655). Р. 1227–1231. Published online 2008 May 20. doi:  10.1136/bmj.39555.441944.BE.
7.    Ichikawa A., Sumino H., Ogawa T., Ichikawa S., Nitta K. Effects of long-term transdermal hormone replacement therapy on the renin-angiotensin-aldosterone system, plasma bradykinin levels and blood pressure in normotensive postmenopausal women // Geriatr. Gerontol. Int. 2008. Dec. №8(4). Р. 259–264. doi: 10.1111/j.1447-0594.2008.00474.x.
8.    Preston R.A.  Comparative effects of conventional vs. novel hormone replacement therapy on blood pressure in postmenopausal women // Climacteric. 2009. №12 (Suppl. 1). Р. 66–70.
9.    Chiu C.L., Lujic S., Thornton C., O'Loughlin A., Makris A., Hennessy A., Lind J.M. Menopausal hormone therapy is associated with having high blood pressure in postmenopausal women: observational cohort study // PLoS One. 2012. №7(7). e40260. doi: 10.1371/journal.pone.0040260. Epub 2012 Jul 11.
10.    Ditte-Marie Bretler, Peter Riis Hansen, Jesper Lindhardsen, Ole Ahlehoff, Charlotte Andersson, Thomas Bo Jensen, Jakob Raunsø, Christian Torp-Pedersen, and Gunnar Hilmar Gislason. Hormone Replacement Therapy and Risk of New-Onset Atrial Fibrillation after Myocardial Infarction - A Nationwide Cohort Study / PLoS One. 2012. №7(12). e51580. Published online 2012 December 17. doi:  10.1371/journal.pone.0051580
11.    Moyer, Virginia A. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement. 2013 Jan 1.
12.    Moore B., Paterson M., Sturdee D. Effect of oral hormone replacement therapy on liver function tests // Maturitas. 1987. Apr. №9(1). Р. 7–15.
13.    Codes L., Asselah T. and all. Liver fibrosis in women with chronic hepatitis C: evidence for the negative role of the menopause and steatosis and the potential benefit of hormone replacement therapy // Gut. 2007. Mar. №56(3). Р. 390–395.
14.    Rudic J.S., Poropat G. and all. Hormone replacement for osteoporosis in women with primary biliary cirrhosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Dec. №7(12). CD009146. doi: 10.1002/14651858.CD009146.pub2.
15.    Kanis J.A., McCloskey E.V. and all. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. 2013. Jan. №24(1). Р. 23–57. doi: 10.1007/s00198-012-2074-y. Epub 2012 Oct. 19.
16.    Dane C., Dane B., Cetin A., Erginbas M. Comparison of the effects of raloxifene and low-dose hormone replacement therapy on bone mineral density and bone turnover in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Gynecol. Endocrinol. 2007. Jul. №23(7). Р. 398–403.
17.    Genazzani A.R., Schmelter T., Schaefers M., Gerlinger C., Gude K. One-year randomized study of the endometrial safety and bleeding pattern of 0.25 mg drospirenone/0.5 mg 17β-estradiol in postmenopausal women // Climacteric. 2013. Aug. №16(4). Р. 490–498. doi: 10.3109/13697137.2013.783797. Epub 2013 May 11.
18.    L'hermite M. HRT optimization, using transdermal estradiol plus micronized progesterone, a safer HRT // Climacteric. 2013. Aug. №16 (Suppl. 1). Р. 44–53. doi: 10.3109/13697137.2013.808563.






Последние статьи