Влияние беременности на течение рассеянного склероза

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 22768

Влияние беременности на течение рассеянного склероза
А.И. МУРАВИН 1, А.Н. БОЙКО 2, 3, д.м.н., профессор, Е.В. ПОПОВА 2, 3, к.м.н., А.В. МУРАШКО 1 , д.м.н., профессор
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
2 Городская клиническая больница №24, Москва

Рассеянный склероз (РС) -- иммуноопосредованное хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), достаточно часто приводящее к инвалидизации уже в молодом возрасте. Как и в большинстве аутоиммунных заболеваний, среди больных рассеянным склерозом преобладают женщины примерно в 2,5 раза чаще, чем мужчины [1--4, 13]. И учитывая то, что дебют заболевания в основном приходится на детородный период жизни, становится понятным, почему в последнее время отводится столь пристальное внимание вопросу о возможности иметь беременность больным с рассеянным склерозом.

 Существуют противоречивые мнения на счет влияния беременности на течение РС. Примерно до 80-х гг. прошлого столетия превалировало мнение, что беременность отрицательно сказывается на течении заболевания [11, 27]. Однако в последние несколько десятилетий стала преобладать альтернативная точка зрения, согласно которой беременность, наоборот, может оказывать благоприятное влияние на течение РС [3, 5, 22]. При этом большинство авторов сходятся во мнении, что, несмотря на благоприятное течение заболевания в период беременности, в послеродовом периоде частота обострений увеличивается [2, 4, 22].

Также все чаще пациентки с рассеянным склерозом задают вопрос о возможности влияния заболевания на репродуктивную функцию и возможность иметь благоприятно протекающую беременность.

Целью нашего исследования явилось изучение влияния РС на течение беременности и влияния самой беременности на частоту рецидивов, прогрессирование заболевания, возникновение стойкой утраты трудоспособности у пациенток с РС.

Материал и методы

Критериями включения в исследование были: женский пол, репродуктивный возраст, подтвержденный диагноз РС в соответствии с критериями Макдональда в модификации от 2005 г. Критериями исключения являются: наличие системных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, склеродермия, диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит.

Проведено проспективное исследование 204 пациенток с РС, каждая из которых наблюдалась последовательно на протяжении 15 мес.

За время исследования у 94 (46,1%) женщин наступила самопроизвольная беременность; из этих пациенток была сформирована первая исследуемая группа.

Группу сравнения (II) составили 110 (53,9%) пациенток с РС, у которых беременность не наступила за время исследования. Для оценки влияния РС на беременность была сформирована контрольная (III) группа из 50 здоровых женщин с самопроизвольно наступившей и физиологически протекающей беременностью.

Все женщины совместно наблюдались и обследовались в ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в Центре рассеянного склероза на базе ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ».

Во всех группах оценивали течение беременности, наличие осложнений, срок и метод родоразрешения, фетометрические показатели и состояние новорожденных.

Кроме того, в группах с РС оценивали время дебюта заболевания и его длительность, частоту и тяжесть обострений РС, потребовавших назначения патогенетической терапии.

Каждая женщина обследовалась акушером-гинекологом и неврологом с интервалом в 3 мес. на протяжении 15 мес. В случае наступления беременности обследования также проводились с интервалом в 3 мес. в сроки 12--15, 20--25 и 35--40 нед. и во 2—3-м мес. послеродового периода, а также в случае необходимости.

Собирались анамнестические данные по каждой пациентке, включавшие менструальную функцию, время начала половой жизни и сексуальную активность, использование контрацептивов, паритет, течение и исход предыдущих беременностей.

Всем женщинам выполняли рутинные клинические исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмму), УЗИ малого таза, в первый и заключительный визит для небеременных и каждое посещение врача у беременных и родильниц. Кроме того, беременным соответственно срокам выполняли допплерометрию и КТГ плода.

Результаты исследования

Средний возраст женщин в I, II и III группах составил 30,7 ± 4,6, 31,5 ± 6,2 и 31,5 ± 3,5 года (от 20 до 45 лет) соответственно.

Время становления менструальной функции, время начала половой жизни в исследуемых группах достоверно не отличалось. В I группе до наступления беременности отмечена более высокая частота использования оральных контрацептивов -- 54,2% по сравнению с II и III группами (45,7; 42,0 соответственно).

В обеих группах преобладали первородящие женщины: 63,8 (60) и 70% (35) в I и III группах соответственно.

Течение беременности осложнилось ранним токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов, отеками беременных, преэклампсией и плацентарной недостаточностью, как представлено в таблице 1.


 Таблица 1. Частота осложнений беременности в I группе и в III группах   
  Осложнения беременности     I группа
(n = 94)
  III группа
(n = 50)
  Ранний токсикоз беременных   10 (10,6%)   7 (14%)
  Угроза выкидыша 
  50 (53,2%)
  15 (30%)
  Угроза преждевременных родов
  25 (26,6%)
  5 (10%)
  Отеки беременных   10 (10,6%)   2 (4%)
  Преэклампсия   5 (5,3%)   2 (4%)
  Плацентарная недостаточность   12 (12,8%)
  5 (10%)
  (ОРВИ) подъем температуры до 38 °C   5 (5,3%)   3 (6%)
   
Как видно из таблицы 1, в I группе угроза прерывания беременности и преждевременных родов была выше, чем в III группе.

Течение родов и раннего послеродового периода представлено в таблице 2.

 Таблица 2. Течение родов и раннего послеродового периода   
       I группа
(n = 94)
  III группа
(n = 50)
Преждевременные роды    5 (5,3%)
  0 (0%)
  Слабость родовой деятельности   10 (10,6%)   2 (4%)
  Роды через естественные родовые пути
  35 (38%)   45 (90%)
  Родоразрешение путем кесарева сечения   59 (62%)
  5 (10%)
  Кровопотеря при к/с   688,98 (± 14,25)   650 (± 67,9)
  Кровопотеря в родах   247,14 (± 32,85)   175 (± 15,4)
  Спинальная аналгезия   57 (60,6%)   5 (10%)
  Эпидуральная аналгезия   21 (22,3%)
  22 (44%)
 Эндотрахеальный наркоз   2 (2,1%)
  0 (0%)
  Кровотечение (>1 000 мл)   3 (3,2%) 
  1 (2%)
  Послеродовая депрессия   20 (21,3%)
  5 (10%)

Как видно из таблицы 2, частота преждевременных родов в I группе была выше примерно в 5 раз, чем в III группе, хотя не превышала популяционную частоту по РФ.

Кроме того, в I группе у одной пациентки с РС произошли преждевременные роды на 34-й нед., ребенок погиб на 5-е сут. вследствие врожденного порока развития -- аплазии легких. Данная пациентка медикаментозной терапии РС во время беременности не получала.

Течение родов при доношенной беременности у женщин с РС в I группе осложнялось слабостью родовой деятельности примерно в 2 раза чаще по сравнению с III группой. Средние значения кровопотери в родах и при кесаревом сечении в обеих группах достоверно не отличались, но кровотечение осложнило родовой процесс и послеродовой период у трех женщин в исследуемой группе по сравнению с одной в контрольной.

Хотя, по литературным данным, наличие РС у беременных само по себе не должно влиять на выбор метода родоразрешения, в нашем исследовании частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения превысила таковую в III группе более чем в 5 раз, что может быть связано как с осложнениями течения родового процесса, такими как слабость родовой деятельности, кровотечение и др., которые чаще встречались в I группе, так и с «настороженностью» врачей в отношении основного заболевания. Использование обезболивания (эпидуральной и спинальной анестезии) в I группе не отличалось по частоте по сравнению с III группой.

Таблица 3. Фетометрические показатели и оценка состояния новорожденных в I и III группах    
    I группа
(n = 94)
  III группа
(n = 50)
  Средний вес детей   2 940,6 (±409,5)
  3 590,3 (±335,2)
  Средний рост детей
  46,2 (±4,3)   50,3 (±1,6)
  Оценка по шкале Апгар на 1 и на 5 мин   7,5 ± 0,23/8,12 ± 0,3   8,1 ± 0,13/8,8 ± 0,15

При анализе массоростовых показателей новорожденных (табл. 3) в I группе отмечается  некоторое снижение средней массы и роста новорожденных по сравнению с III группой, возможно связанное с осложнениями течения беременности, такими как плацентарная недостаточность, преэклампсия и др., которые чаще встречались в I группе. Состояние новорожденных при рождении I и III групп достоверно не отличалось при оценке по шкале Апгар.

Таким образом, наличие РС достоверно не влияет на течение беременности и родов, хотя у таких пациенток отмечается тенденция увеличение частоты угрозы прерывания беременности и плацентарной недостаточности, преждевременных родов, а также отмечается более высокая частота оперативного родоразрешения, риск развития кровотечения в родах и снижение массоростовых показателей новорожденных.

Характеристика течения РС в исследуемых группах представлена в таблице 4.

     Таблица 4. Характеристика течения РС в I и II группах
  Характеристика   I группа
(n = 94)
  II группа
(n = 110)
  Возраст дебюта РС (лет)   23,4 ± 5,0   25,5 ± 5,9
  Длительность заболевания (лет)
  7,9 ± 2,5
  6,8 ± 3,0
  Общая частота обострения РС (%)   42,8% (40)   71,8% (79)
  Частота потребности в лечении   37,2% (35)   70,0% (77)
  Оценки по «расширенной шкале инвалидности» (EDSS)   1,5 ± 0,4
  2,5 ± 0,3
 

Возраст дебюта РС в I и II группах не отличался и составил 23,4 ± 5,0, 25,5 ± 5,9 соответственно. Тем не менее на момент исследования у женщин I группы длительность течения PC была продолжительней, чем во II группе, и составила в среднем 7,9 ± 2,5 года по сравнению со II -- 6,8 ± 3,0 года. Обострение РС во II группе развивались в 1,67 раза чаще, чем в I группе, что может быть результатом изменения гормонального фона во время беременности и физиологической иммуносупрессией, что благоприятно сказывается на течении заболевания. Назначение пульс-терапии РС в I группе потребовалось у 37,2% по сравнению с 70,0% в II группе.

К сожалению, на момент завершения исследования по расширенной шкале оценки инвалидности (EDSS) в обеих группах отметили повышение средних показателей EDSS, но в I группе -- с 1,5 ± 0,4 до 1,6 ± 0,3 балла по сравнению со II группой -- с 2,5 ± 0,3 до 3,0 ± 0,2, что можно характеризовать как более интенсивное нарастание неврологической симптоматики во II группе.

Сравнение распределения частоты проявлений РС в I и II группах представлено в таблице 5.

     Таблица 5. Частота проявлений РС
  Осложнения РС   I группа
(n = 40)
  II группа
(n = 79)
  Нарушение чувствительности   26 (65%)   51 (64,6%)
  Ретробульбарный неврит   11 (27,5%)   21 (26,6%)
  Нарушения функции тазовых органов   3 (7,5%)   5 (6,3%)

Несмотря на более низкую частоту развития обострений РС при беременности в целом, распределение проявлений РС остается примерно таким же, как и вне ее (табл. 5): нарушение чувствительности, ретробульбарный неврит, нарушение функций тазовых органов (императивные позывы на мочеиспускание, задержка мочеиспускания, периодическое недержание мочи) в I и II группах составили 65,0 (26) и 64,6 (51), 27,5 (11) и 26,6 (21), 7,5 (3) и 6,3% (5) соответственно.

С целью лечения обострений преимущественно использовали пульс-терапию глюкокортикостероидами в обеих группах, что связано с большей ее эффективностью. Кроме того, использование глюкокортикостероидов во время беременности предпочтительнее. ПИТРС во время беременности не рекомендуют использовать, хотя в литературе есть данные о применении ПИТРС во время беременности без побочного действия на плод. Следует отметить, что все рожденные дети от матерей, получавших терапию обострения РС во время беременности, не имели врожденных пороков развития. При анализе течения беременности по триместрам и послеродового периода отмечено, что в группе пациенток, не получавших ПИТРС до наступления беременности, было зарегистрировано достоверно большее количество обострений как в I, II, III триместрах, так и к 3-му мес. после родов. У всех пациенток c РС, независимо от получаемой терапии, во время беременности наиболее часто обострения развивались в I и II триместрах, реже в III, резко возрастая в послеродовом периоде.

Таким образом, частота обострения РС у беременных была ниже по сравнению с небеременными. Завершение беременности сопровождалось увеличением частоты обострений РС в первые 3 мес. после родов. Назначение ПИТРС перед наступлением беременности приводило к уменьшению частоты обострений РС во время беременности и в послеродовом периоде.

Обсуждение

Проблема взаимоотношений рассеянного склероза и беременности остается важным практическим вопросом, затрагивающим медицинские и социально-этические аспекты. Рассеянным склерозом чаще страдают женщины, преимущественно детородного возраста. Перед лечащими врачами встает вопрос о возможности наступления беременности и выборе тактики ведения беременности и родов при данном заболевании.

До настоящего времени -- по аналогии с другими системными заболеваниями -- не ясно, оказывает ли РС влияние на течение самой беременности. Литературные данные освещают данную проблему скудно: ряд исследований показывают, что РС не оказывает значительного влияния на течение беременности [16, 18]. По нашим данным, РС сопутствовало некоторое увеличение частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, увеличивалась частота оперативного родоразрешения.
 
В течение всего XX столетия высказывались противоречивые суждения, чаще отрицательные, в связи с чем довольно прочно, особенно в отечественной литературе, утвердилось мнение о необходимости прерывания беременности на ранних сроках для предотвращения обострения РС и профилактики инвалидности. Однако были и противоположные мнения -- беременность существенно не влияет на течение PC [11--13, 21, 24]. Противоречивость выводов можно объяснить многими факторами. Это и методика сбора информации (чаще ретроспективная), количество наблюдений, степень тяжести болезни к моменту наступления беременности и др. Анализ накопленной специализированной литературы позволяет выделить главные причины противоречивых суждений: беременность и послеродовый период длятся больше года (9 мес. беременности плюс 3 мес. после родов), и на отдельных этапах PC ведет себя различно. Во время беременности обострения демиелинизирующего процесса встречаются редко, по данным различных авторов, от 0,16 до 25%, по нашим данным, в I группе 42,8%, в II группе 71,8% [19, 22, 27]. Более благоприятное течение РС объясняют процессами иммуносупрессии. Механизм ее в настоящее время активно изучается.

В течение беременности отмечается постепенное снижение активности заболевания к третьему триместру с максимальным восстановлением частоты обострений уже к 3-му мес. после родов. Это может объяснить специфическими иммунными реакциями, происходящими в организме женщины во время беременности. В этот период в крови женщины повышается содержание определенных гормональных фракций, таких как эстриол, 17-в-эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон, а также увеличивается содержание кальцитриола -- активного метаболита витамина Д3, имеющего стероидную природу и оказывающего мощное регуляторное влияние на обмен кальция [15, 17, 28].

Изменение гормонального фона у беременной женщины приводит к снижению активности аутоиммунных реакций. Плод является для материнского организма аллогенным трансплантатом, несущим в себе антигены отца. В период беременности отмечается временная супрессия цитотоксичных иммунных реакций клеточного Т1-типа. В то же время повышается Т2-типа иммунные реакции, которые необходимы для пассивного транспорта антител из организма матери к плоду. Такая Т1-иммуносупрессия во время беременности физиологически является необходимой приспособительной реакцией, предотвращающей реакцию отторжения плода материнским организмом [20, 23, 28].

Помимо этого, в механизмах иммуносупрессии во время беременности принимает участие и сам плод. Плод выделяет цитокины, снижающие продукцию материнским организмом провоспалительных цитокинов и сдвигающие баланс Т1- и Т2-лимфоцитарных реакций в сторону последних [18].

Изменения активности хронического воспалительного демиелинизирующего процесса также подтверждаются данными МРТ головного мозга. В исследовании M. van Walderveen и соавт. на примере 2 беременных с РС было показано значительное уменьшение активности заболевания по данным МРТ в течение II и III триместров и возраст активности заболевания до уровня, регистрируемого до наступления беременности, уже в 1-й мес. после родов [15, 26].

В настоящее время большое внимание уделяется проблеме необходимости и целесообразности назначения каких-либо лекарственных средств [7, 9, 10, 14, 19, 21]. С одной стороны, перед врачом стоит сложная проблема прогнозирования возможного воздействия лекарственного препарата на эмбрион и развивающийся плод, с другой -- в большинстве случаев наличие РС не позволяет с легкостью отказаться от приема лекарства при возникновении беременности. Основным фармакологическим воздействием является потенциальное тератогенное влияние при приеме препаратов в I триместре беременности.

Возможность применения ПИТРС-препаратов во время беременности при РС остается нерешенной проблемой, хотя имеются данные об отсутствии тератогенного эффекта у глатирамера ацетата (Копаксон) [21, 24]. В наших наблюдениях 45 (71,4%) пациенток с рассеянным склерозом, получающих иммуномодулирующую терапию, прекратили прием препаратов только на 5—7-й нед. беременности, т. к. не знали о ее наступлении, 18 (28,4%) пациенткам была своевременно произведена отмена иммуномодулирующей терапии -- за 3 мес. до наступления беременности по причине недостаточной изученности влияния интерферонов на плод, и вся беременность проходила без использования ПИТРС. Ни в одном из наблюдений в этой подгруппе ВПР плода не было выявлено. Как сообщают некоторые источники, есть случаи использования ПИТРС во время беременности [6, 22].

По литературным данным, при возникновении необходимости в назначении лечения РС предпочтение следует отдать пульс-терапии, которая не сопровождается развитием врожденных пороков у плода ни в эксперименте, ни в небольших проспективных исследованиях. В нашем исследовании мы также не выявили отрицательного действия пульс-терапии на плод, но небольшое количество случаев не дает возможности сделать окончательный вывод [14, 22].

Значительного увеличения частоты врожденных пороков не наблюдалось у пациенток, применявших интерферон бета-1а и глатирамера ацетат (Копаксон) во время беременности, по сравнению с здоровыми пациентками [14, 22, 23, 25].

Заключение

Таким образом, тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с РС практически не отличается от здоровых женщин. Кроме того, течение РС улучшается во время беременности, а прием ПИТРС до беременности значительно уменьшает частоту обострений во время беременности и в послеродовом периоде. При развитии осложнений во время беременности предпочтение необходимо отдавать пульс-терапии.

Литература

1.    Гусев В.А., Холопов Б.К. О провоцирующем влиянии беременности, родов и послеродового периода на различные формы рассеянного склероза. Советская медицина. 1978. 12. 31-33.
2.     Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Клиническое руководство, 2011, 520.
3.    Завалишин И.А., Невская О.М. Беременность и рассеянный склероз. Клиническая медицина. 1976.  54, 1. 101-105.
4.     Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит (этиология, патогенез, лечение). Л.: Медицина, 1973. 295.
5.    Лиджей В.Ю. Взаимосвязь беременности и рассеянного склероза. Нейроиммунология. 2005. 3, 2. 84-85.
6.    Ненашева С.А. Круглова О.В., Балашова В.Н. Итоги 10-летнего мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области (1999—2008). Мат. VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2009, 81-84.
7.    Сидельникова В.М. с соавт., 2004; 2005; 2010; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Савельева Г.М. с соавт., 2000; 2009; Макаров И.О. с соавт., 2009; Торчинов А.М., 2006.
8.    Тимофеева Т.Ю., Леонов Г.А., Стариков А.С. и др. Об особенностях течения рассеянного склероза в гестационном периоде. Патология нервной системы у женщин репродуктивного возраста: сб. науч. тр. [под ред. А.С. Деева]. Рязань, 1993. 90-92.
9.    Ушкалова Е., Ткачева О., Чукарева Н. Применение лекарственных средств у беременных женщин. Врач, 2010: 7; 22-25.
10.    Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003; 76-138.
11.    . Hutchinson M. Улучшает или ухудшает беременность рассеянный склероз? Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы [под ред. А. Томпсона, К. Полмана, Р. Холфельда]. СПб.: Политехника, 2001. 150-155.
12.    Birk K, Rudick R. Pregnancy and multiple sclerosis. Arch Neurol 1986; 43: 719e26.
13.    Boyko AN, Kesselring J, Paty DW et al. Multiple sclerosis and public health. Education, Departament of Mental Health, Neurological Disorders 1999; 2: 1-11.
14.     Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler J. 2013; 19: 835–43.
15.     Douglass LH, Jorgensen CL. Pregnancy and multiple sclerosis. Am J Obstet Gynegol 1948; 55: 332e6. [2] 20.
16.    Finkelsztejn A, Brooks JBB, Paschoal FM, Fragoso YD. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and metaanalysis of the literature. BJOG 2011; 118: 790e7.
17.     Formby B. Immunologic response in pregnancy. Its rolw in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases. Endocrinol Metab Clin B Am 1995; 24: 187-205.
18.     Golmore W, Ariad M, Stroud N, Stek A, McCarty KA, Correale J. Preliminary studies of cytokine secretion patterns associated with pregnancy in MS patients. J Neurol Sci 2004; 224; 69-76.
19.     Herring C, McManus A, Weeks A. Off-label prescribing during pregnancy in the UK: an analisis of 18000 prescriptions in Liverpool Women´s Hospital. Int J Pharm Pract., 2010; 18: 9-226.
20.     Hill JA, Polgar K, Anderson DJ. T-helper 1 -type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. JAMA 1995, 273: 1933-1936.
21.     Lu E et al. Safety of disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: current challenges and future considerations for effective pharmacovigilance. Expert Rev Neurother. 2013; 13(3): 251–60. quiz 261.
22.    Neurol Ther (2014) 3: 133–138 DOI 10.1007/s40120-014-0020-y Pregnancy Outcomes Following Maternal and Paternal Exposure to Teriflunomide During Treatment for Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis.
23.    Niino M, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in mul-tiple sclerosis. Ann Neurol. 2006; 59(5): 748–54.
24.    Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain 1995;118: 253e61.
25.    Sandberg-Wollheim M, et al. Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon beta-1a therapy. Mult Scler. 2011; 17(4): 423–30.
26.     Van Walderveen MAA, Tas MW, Barkhof F et al. Magnetic resonance evaluation of disease activity during pregnancy in MS. Neurology 1994; 44:327-329.
27.    Verdru P, Theys P, D’hooghe MB, Carton H. Pregnancy and multiple sclerosis: the influence on long term disability. Clin Neurol Neurosurg 1994; 96: 38e41.
28.     Voskuhl R. Sex hormones and other pregnancy-related factors with therapeutic potential in multiple sclerosis. In: D. Cohen, R. Rudick, eds. MS Therapeutics. London: Martin Dunitz Ltd 2003; 32: 535-549.

Источник: Медицинский совет, № 7, 2015





Последние статьи