Желчнокаменная болезнь: еще один компонент метаболического синдрома?

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Желчнокаменная болезнь: еще один компонент метаболического синдрома?

 7218

Желчнокаменная болезнь: еще один компонент метаболического синдрома?
Автор: И.Н. Григорьева 1, 2, д.м.н., профессор,
1 ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН,
2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Изменения, произошедшие за последние 30 лет в образе жизни людей, привели к драматическому росту распространенности во всем мире симптомокомплекса, получившего название «метаболический синдром» (МС), который является сочетанием абдоминального ожирения, артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности (ИР), нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления (ATP III; NCEP, 2001) [1]. В 2000 г. Американская ассоциация клинических эндокринологов предложила ввести для МС свой шифр – 277.7 по МКБ-9 [2].

Растущая эпидемия ожирения и МС предрасполагает к эскалации холестеринового холелитиаза [3]: в развитых странах больные с МС составляют 15–25% [1, 4], больные с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) – 10–15%, причем в обоих случаях отмечается тенденция к «омоложению» больных [5, 6]. Частота ЖКБ растет не только с возрастом [5], но и пропорционально метаболическим нарушениям: ЖКБ выявляют у 17,6% лиц с сахарным диабетом (СД), у 64,7% людей с избыточной массой тела, при ожирении III–IV степени частота ЖК достигает 100% случаев [7]. Многие авторы подтверждают связь ЖКБ и МС (или его компонентов) [5, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Немало факторов риска являются общими для ЖКБ и МС (избыточная масса тела, возраст, гипергликемия, АГ, дислипидемия и т. д.). Был выявлен эффект увеличения частоты ЖКБ с каждым последующим компонентом МС [11]. Cojocaru C. и соавт. (2010) подтверждают связь между наличием холестериновой ЖКБ и компонентами МС (ИР, избыточная масса тела, гипергликемия, увеличение окружности талии, АГ) и даже предлагают считать ЖКБ составной частью МС [14]. Причем, по мнению Ata N. и соавт. (2011), наличие МС является независимым предиктором осложненного течения ЖКБ [15].

Общепризнано, что ожирение является наиболее важным фактором холестеринового холелитиаза [5, 8, 11, 16, 17, 18, 19]. В частности, доказано, что ожирение напрямую связано с гиперхолестеринемией [20]. Висцеральный жир обладает большей эндокринной и паракринной активностью, в нем отмечена высокая плотность β3-адренорецепторов, низкая плотность α2-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов, висцеральный жир является источником повышенной выработки неэстерифицированных свободных жирных кислот (СЖК), множества адипоцитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), адипонектин, гормоны – резистин, лептин, грелин, а также эстрогены, эйкозаноиды и др. Все эти пептиды влияют на чувствительность тканей к инсулину, их дисбаланс приводит к ИР - центральному звену в патогенезе МС [2, 21]. Также доказано значение большинства этих агентов при ЖКБ: TNF-α [22, 23, 24], лептина [25, 26, 27], адипонектина [25, 28], грелина [29, 30], висфатина [31], эстрогенов [32, 33, 34], эйкозаноидов [35].

TNF-α снижает чувствительность к инсулину, что ведет к увеличению количества СЖК в мышцах и, следовательно, к ИР [36]. Ожирение повышает экспрессию гена TNF-α, это стимулирует накопление триглицеридов в адипоцитах, ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, также приводя к ИР [37, 38]. У женщин с ЖКБ в постменопаузе было выявлено значительное повышение концентрации TNF-α по сравнению с женщинами без ЖКБ [22]. TNF-α повреждает абсорбирующую функцию эпителия слизистой оболочки желчного пузыря [23]. В присутствии TNF-α увеличивается продукция mRNA муцина MUC5AC, который адсорбирует кристаллы холестерина в желчи и промотирует образование желчных камней [24]. В других работах, напротив, не обнаружено различий в концентрации TNF-α у лиц с ЖКБ и без нее [39].

Лептин ингибирует синтез гипоталамического нейропептида, который стимулирует аппетит [2, 40]. При гиперлептинемии происходит еще большее накопление СЖК, в свою очередь, усугубляющее ИР, которая является составляющей частью МС [21, 41]. Гиперлептинемия ассоциирована и с ЖКБ [25, 26]. Так, у больных с ЖКБ была обнаружена значимая прямая связь между содержанием лептина в крови и индексом массы тела Кетле, уровнями общего холестерина, инсулина и трансаминаз в крови [27]. Лептин увеличивает секрецию холестерина в желчь и способствует образованию холестеринового холецистолитиаза у людей [42]. В эксперименте доказано, что лептин регулирует экспрессию целого ряда генов, ответственных за патогенез холестериновой ЖКБ [43]: генов рецептора холецистокинина А (ХЦК А), ацетилхолин-бета-2-рецептора, Ca+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы, муцина 3, ГМГ-КоА-редуктазы и рецептора липопротеинов низкой плотности, а также генов, регулирующих рН желчи, транспорт воды, натрия, хлоридов и бикарбонатов [44].

Около 10 лет назад была доказана прямая зависимость между чувствительностью клеток к инсулину и уровнем адипонектина в крови [45]. Показано, что концентрация адипонектина обратно пропорционально коррелирует с ИР, что позволяет авторам считать уровень циркулирующего адипонектина маркером ИР [46]. Содержание адипонектина, который вырабатывается в белой жировой ткани и оказывает системное антиатерогенное, антидиабетическое и противовоспалительное действие [47], снижено у больных с ожирением [48], МС [49] и  ЖКБ [25]. В эксперименте гипоадипонектинемия сопровождалась снижением уровня антинуклеирующего аполипопротеина AI в желчи, утолщением стенок желчного пузыря и накоплением гликопротеина в слизистой желчного пузыря, а также повышением экспрессии фосфолипазы А2-IVA в желчном пузыре [28]. У людей адипонектин является протективным фактором не только по отношению к ЖКБ [25], но и к эрозивному гастриту [50].

Грелин является эндогенным лигандом рецептора гормона роста и мощным стимулятором выброса этого гормона, а также участвует в регуляции потребления пищи и рас-хода энергии [29]. В эксперименте при отсутствии рецепторов к ХЦК грелин частично выполняет функции ХЦК при потреблении пищи [30]. Ранее было доказано, что распространенность МС [51] и ЖКБ [29] обратно пропорционально связаны с концентрацией грелина в крови. Среди североамериканских индейцев племени Пима, где отмечено до 75% лиц, страдающих ЖКБ [52], выявлена значительно меньшая концентрация грелина по сравнению с лицами кавказоидной расы, где частота ЖКБ не превышает 10–15% [53]. Считается, что грелин в основном синтезируется в желудке, но и в желчном пузыре обнаружена мРНК грелина, что подтверждает еще один источник его выработки [29]. Высказывается гипотеза о протективной роли повышенной концентрации грелина по отношению к холелитогенезу (OR = 0,27, 95% CI 0,09–0,82, р = 0,02), причем, по мнению авторов, этот эффект грелина как мотилиноподобного пептида может быть опосредован его стимулирующим влиянием на двигательную функцию желчного пузыря [29].  

Висфатин – адипокин, известный как пре-В-клеточный колониестимулирующий фактор, который обладает инсулиномиметической активностью [54]. При этом висфатин связывается с рецепторами инсулина на сайте, отличном от сайта связывания с инсулином, поэтому введение висфатина снижает уровень глюкозы крови в эксперименте [55] и у людей [56] за счет снижения выброса глюкозы из клеток печени и стимулирования утилизации глюкозы в адипоцитах и миоцитах [2, 57]. Было доказано повышение содержания висфатина в крови при СД, ожирении, АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях [58]. Уровни висфатина в сыворотке крови были значительно повышены у больных и с холестериновыми, и с пигментными желчными камнями в сравнении со здоровыми людьми, причем наиболее тесная прямая связь была выявлена между концентрацией висфатина и холестериновой ЖКБ [31].

В патогенезе МС важную роль играют ИР, гиперинсулинемия, гипергликемия, которые зачастую реализуются в развитие СД. По данным многих авторов, СД 2 типа значительно увеличивает риск ЖКБ [5, 7, 8, 9]. Доказано, что желчные камни являются предикторами риска развития СД 2 типа (RR = 1,42, 95% CI 1,21–1,68, p < 0,05) [59].

В одних исследованиях была показана более высокая распространенность ЖКБ среди больных СД по сравнению с лицами без СД [60, 61, 62, 63] , в других не было выявлено ассоциации между СД и ЖКБ [64, 65, 66]. При проведении эпидемиологического исследования ВОЗ «МОНИКА» в неорганизованной популяции г. Новосибирска (1994–1995 гг.) в мужской популяции в возрасте 35–54 лет не было выявлено связи между СД и ЖКБ, в женской популяции в возрасте 25–64 лет такая связь была обнаружена: частота ЖКБ у всех обследованных женщин составляет 10,5%, а среди женщин с СД – 37,5%, р < 0,01, кроме того, в женской популяции 25– 64 лет распространенность СД составляла 6,7%, среди женщин с ЖКБ выявлено 20,0% лиц с СД, p< 0,05 [5]. Желчные камни считают маркером ИР даже у лиц без ожирения и без СД [67].

Возможные механизмы связи между ЖКБ и СД – снижение экспрессии гена рецептора ХЦК-А и, как следствие, снижение чувствительности к ХЦК [68], что может быть одной из причин гипомоторики желчного пузыря при СД [69], снижение экспрессии коактиватора 1 PPARG (peroxysome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 - PGC-1) у больных СД, приводящее к уменьшению синтеза желчных кислот [70].

Гипертриглицеридемия (ГТГ) и гипоальфахолестеринемия являются компонентами МС [1, 2, 4, 11, 14, 71]. Многие авторы признают ГТГ и гипоальфахолестеринемию факторами риска ЖКБ [72, 73, 74]. Доказано, что желчный пузырь при ГТГ менее чувствителен к ХЦК [75]. В уже упоминавшемся эпидемиологическом исследовании ВОЗ «МОНИКА» установлено, что вероятность обнаружения ЖКБ у женщин возрастает в 2 раза при усло-вии превышения концентрации триглицеридов в сыворотке крови более 2,03 ммоль/л, p < 0,05 [5].

Таким образом, наиболее значимый вклад в патогенез как МС, так и ЖКБ вносят висцеральное ожирение с каскадом метаболических нарушений. Патогенетическое лечение МС до настоящего времени не разработано, в основном проводится терапия «по синдромам» – корректируется дислипидемия (статины, фибраты и др.), гипергликемия и ИР (бигуаниды, тиазолидиндионы, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV и др.), АГ (ингибиторы АПФ и рецепторов АПФ и др.), избыточный вес (орлистат, сибутрамин и др.), системное воспаление (ингибиторы TNF-α и др.). Применение препаратов УДХК у больных с МС является патогенетически обоснованным благодаря основным механизмам действия УДКХ – антиоксидантному, противовоспалительному, антифибротическому, литолитическому, гиполипидемическому и т. д. Влияние УДХК на обмен холестерина позволяет рассматривать возможность ее применения для коррекции липидных нарушений у таких больных, на основании чего можно сделать вывод о том, что препараты УДХК целесообразно использовать более чем у половины больных МС с поражением печени, в частности с ЖКБ [76]. Возможно, создание лекарств на основе адипокинов и цитокинов, а также генная инженерия позволят разработать новые направления в терапевтической стратегии при сочетании ЖКБ и МС.

Литература

1.    Александров О.В., Алехина Р.М. и др. Метаболический синдром // Рос. мед. жур-нал. 2006; 6: 50–55.
2.    Метаболический синдром / под ред. Г.Е. Ройтберга. Медпрессинформ, 2007. 224 с.
3.    Stinton L.M., Shaffer E.A. Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and can-cer. Gut Liver. 2012;6(2):172-87.
4.    Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Диагностические критерии метаболического синдрома // Рос. семейный врач. 2007;1: 4–9.
5.    Григорьева И.Н., Никитин Ю.П. Липидный обмен и желчнокаменная болезнь. Но-восибирск, 2005. 176 с.
6.    Звягинцева Т.Д. Метаболический синдром и органы пищеварения // Здоровье Украины. 2009; 6(1): 38–39.
7.    Корочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // РЖГГК. 2008; 8(1): 26–34.
8.    Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансуров Ф.Х. и др. Инсулинорезистентность у больных с метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью // Клин. меди-цина. 2005; 7: 48–51.
9.    Поляруш Н.А., Дворяшина И.В. Постпрандиальная липемия и инсулинемия у жен-щин с ожирением и желчнокаменной болезнью // Проблемы эндокринологии. 2006; 52(6): 26–30.
10.    Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром у па-циентов с заболеваниями органов пищеварения // Тер. архив. 2007; 10: 9–13.
11.    Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N.C. Metabolic syndrome as a risk factor for gall-stone disease. World J. Gastroenterol. 2005;11(11):1653–1657.
12.    Shebl F.M., Andreotti G., Meyer T.E., е.а. Metabolic syndrome and insulin resistance in relation to biliary tract cancer and stone risks: a population-based study in Shanghai, China. Br. J. Cancer. 2011;105(9):1424-9.
13.    Chen L.Y., Qiao Q.H., Zhang S.C., е.а. Metabolic syndrome and gallstone disease. World J Gastroenterol. 2012;18(31):4215-20.
14.    Cojocaru C., Pandele G.I. Metabolic profile of patients with cholesterol gallstone disease Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2010;114(3): 677–682.
15.    Ata N., Kucukazman M., Yavuz B., е.а. The metabolic syndrome is associated with com-plicated gallstone disease. Can. J. Gastroenterol. 2011;25(5):274-6.
16.    Григорьева И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни. РЖГГК. 2007; 6:17-21.
17.    Grundy S.M. Cholesterol gallstones: a fellow traveler with metabolic syndrome? Am. J. Clin. Nutr. 2004;80(1): 1–2.
18.    Koller T., Kollerova J., Hlavaty T., e.a. Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors. Scand. J. Gastroenterol. 2012; 47(2):197-203.
19.    Jeong S.U., Lee S.K. [Obesity and gallbladder diseases]. Korean J. Gastroenterol. 2012; 59(1):27-34.
20.    Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей. М., МИА, 2011. 880 с.
21.    Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2007;1: 5-7.
22.    Shengelia M., Intskirveli N., Gogebashvili N. Inflammatory markers of gallstones disease in menopausal women. Georgian Med News. 2012;(208-209):52-5.
23.    Rege R.V. Inflammatory cytokines alter human gallbladder epithelial cell absorption/secretion. J. Gastrointest. Surg. 2000;4(2):185-192.
24.    Finzi L., Barbu V., Burgel P.R., е.а. MUC5AC, a gel-forming mucin accumulating in gallstone disease, is overproduced via an epidermal growth factor receptor pathway in the human gallbladder. Am. J. Pathol. 2006;169(6):2031-2041.
25.    Wang S.N., Yeh Y.T. Hyperleptinaemia and hypoadiponectinaemia are associated with gallstone diseases. Eur. J. Clin. Invest. 2006; 36:176–180.
26.    Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Оноприев В.В., Карчин О.В. Ассоциированные с ме-таболическим синдромом клинические состояния. Известия высших учебных заве-дений. Северо-Кавказский регион. 2007;124-125.
27.    Lei Z.M., Ye M.X. Levels of serum leptin, cholecystokinin, plasma lipid and lipoprotein differ between patients with gallstone or/and those with hepatolithiasis. Hepatobiliary Pancreat. Dis Int. 2008;7(1):65-69.
28.    Ogiyama H., Kamada Y., Kiso S., е.а. Lack of adiponectin promotes formation of choles-terol gallstones in mice Biochem Biophys Res Commun 2010;399:352–358.
29.    Mendez-Sanchez N., Ponciano-Rodriguez G. Low serum levels of grehlin are associated with gallstone disease. World. J. Gastroenterol. 2006;12(19):3096-3100.
30.    Lee J., Martin E., Paulino G., e.a. Effect of ghrelin receptor antagonist on meal patterns in cholecystokinin type 1 receptor null mice. Physiol. Behav. 2011;103(2):181-187.
31.    Wang S.N., Yeh Y.T., Wang S. Visfatin--a proinflammatory adipokine-in gallstone dis-ease. Am. J. Surg. 2010;199(4):459-465.
32.    Петухов В.А., Кузнецов М.Р., Лисин С.В. Желчнокаменная болезнь и беремен-ность: причинно-следственные взаимосвязи. Анн. Хирургии. 1998;2:14–21.
33.    Maringhini A., Ciambra M., Baccelliere P. Sludge, stones, and pregnancy. Gastroenterology 1988;95:1160-1161.
34.    Uhler M., Marks J., Judd H.L. Estrogen replacement therapy and gallbladder disease in postmenopausal women. Menopause 2000;7(3):162-167.
35.    Xiao Z.L., Amaral J., Biancani P., Behar J. Impaired cytoprotective function of muscle in human gallbladders with cholesterol stones. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phys-iol. 2005;288(3):G525-32.
36.    Жданов Д.Д. Молекулярные механизмы возникновения метаболического синдро-ма. Вопр. биол. мед. и фармацевтич. химии. 2007;3:58–60.
37.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты // Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 456 с.
38.    Ройтберг Г.Е., Кондратова Н.В. Влияние G/A-полиморфизма гена фактора некроза опухоли-альфа на риск развития и клинические проявления метаболического син-дрома. Вестник РГМУ. 2004;6(37):10-16.
39.    Holzer A., Harsch S., Renner O., e.a. Diminished expression of apical sodium-dependent bile acid transporter in gallstone disease is independent of ileal inflammation. Diges-tion. 2008;78(1):52-59.
40.    Панков Ю.А. Лептин — пептидный гормон адипоцитов. Биоорганич. химия. 1996; 22(3):228-233.
41.    Cohen P. Role for sterol-CoA-desaturase-1 in leptinmediated weight loss. Science. 2002;297:240-243.
42.    Méndez-Sánchez N., Ponciano-Rodrigoez G. Effects of leptin on biliary lipids: potential consequences for gallstone formation and therapy in obesity. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005;5(2):203-208.
43.    Graewin S.J., Kiely J.M., Lu D., е.а. Leptin regulates gallbladder genes related to gall-stone pathogenesis in leptin-deficient mice. J. Am. Coll. Surg. 2008;206(3):503-510.
44.    Swartz-Basile D.A., Lu D., Basile D.P., е.а. Leptin regulates gallbladder genes related to absorption and secretion. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007;293(1):G84-G90.
45.    Chandron M., Phillips S.A., Ciaraidi T., Henry R.R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care. 2003;26:2442-2450.
46.    Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развитии сахарного диабета 2–го типа. Клин. медицина. 2007;7:20–27.
47.    Matsuzawa Y. Adiponectin: a key player in obesity related disorders. Curr. Pharm. Des. 2010;16:1896–1901.
48.    Ouchi N., Walsh K. Adiponectin as an antiinflammatory factor. Clin. Chim. Acta 2007; 380:24–30.
49.    Gannagé-Yared M.H., Khalife S., Semaan M., е.а. Serum adiponectin and leptin levels in relation to the metabolic syndrome, androgenic profile and somatotropic axis in healthy non-diabetic elderly men. Eur J. Endocrinol. 2006;155(1):167-76.
50.    Yamamoto S., Watabe K., Takehara T. Is obesity a new risk factor for gastritis? Diges-tion. 2012;85(2):108-10.
51.    Langenberg C., Bergstrom J., Laughlin G.A., Barrett-Connor E. Ghrelin and the metabol-ic syndrome in older adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:6448-6453.
52.    Knowler W.C., Carraher M.J., Pettitt D.J., Bennett P.H. Epidemiology of cholelithiasis in the Pima Indians. In: Epidemiology and prevention of Gallstone Disease. MTP Press Limited, Lancaster, Boston, The Hague, Dordrecht. 1984:15-22.
53.    Tschöp M., Weyer C., Tataranni P.A., е.а. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes. 2001;50:707-709.
54.    Taşkesen D., Kirel B., Us T. Serum visfatin levels, adiposity and glucose metabolism in obese adolescents. J. Clin. Res. Pediatr Endocrinol. 2012;4(2):76-81.
55.    Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M., е.а. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005;307:426–430.
56.    Adeghate E. Visfatin: structure, function and relation to diabetes mellitus and other dys-functions. Curr. Med. Chem. 2008;15(18):1851-62.
57.    Filippatos T.D., Randeva H.S. Visfatin/PBEF and atherosclerosis-related diseases. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010;8(1):12-28.
58.    Olszanecka-Glinianowicz M., Kocełak P., Nylec M., еа. Circulating visfatin level and visfatin/insulin ratio in obese women with metabolic syndrome. Arch. Med. Sci. 2012;8(2):214-8.
59.    Weikert C., Weikert S., Schulze M.B., е.а. Presence of gallstones or kidney stones and risk of type 2 diabetes. Am. J. Epidemiol. 2010;171(4):447-454.
60.    Chen C.Y., Lu C.L., Lee P.C., et al. The risk factors for gallstone disease among senior citizens: an Oriental study. Hepatogastroenterology 1999;46(27): 1607-1612.
61.    Chen C.H., Huang M.H., Yang J.C., е.а. Prevalence and risk factors of gallstone disease in an adult population of Taiwan: an epidemiological survey. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006;21(11):1737-1743.
62.    De Santis A., Attili A.F., Corradini S.G. e.a. Gallstones and diabetes: a case-control study in a free-living population sample. Hepatology 1997;25(4):787-790.
63.    Shebl F.M., Andreotti G., Rashid A., е.а. Diabetes in relation to biliary tract cancer and stones: a population-based study in Shanghai, China. Br. J. Cancer. 2010;103(1):115-119.
64.    Kono S., Shinchi K., Todoroki I. et al. Gallstone disease among Japanese men in relation to obesity, glucose intolerance, exercise, alcohol use, and smoking. Scand. J. Gastroen-terol. 1995;30(4):372 - 376.
65.    Sasazuki S., Kono S., Todoroki I., et al. Impaired glucose tolerance, diabetes mellitus, and gallstone disease: an extended study of male self-defense officials in Japan. Eur. J. Epidemiol. 1999;15(3):245-251.
66.    Panpimanmas S., Manmee C. Risk factors for gallstone disease in a Thai population. J. Epidemiol. 2009;19(3):116-121.
67.    Chang Y., Sung E., Ryu S., еа. Insulin resistance is associated with gallstones even in non-obese, non-diabetic Korean men. J. Korean Med. Sci. 2008;23(4):644-650.
68.    Ding X., Lu C.Y., Mei Y., et al. Correlation between gene expression of CCK-A receptor and emptying dysfunction of the gallbladder in patients with gallstones and diabetes mellitus. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005;4(2):295-298.  
69.    Hahm J.S., Park J.Y., Park K.G. et al. Gallbladder motility in diabetes mellitus using real time ultrasonography. Am. J. Gastroenterol. 1996;91(11):2391- 2394.
70.    Bertolotti M., Gabbi C., Anzivino C., е.а. Decreased hepatic expression of PPAR-gamma coactivator-1 in cholesterol cholelithiasis. Eur. J. Clin. Invest. 2006;36(3):170-175.
71.    Matikainen N., Taskinen M.R. Management of Dyslipidemias in the Presence of the Metabolic Syndrome or Type 2 Diabetes. Curr Cardiol Rep. 2012 Sep 2. [Epub ahead of print]
72.    Diehl A.K. Epidemiology and Natural History of Gallstone Disease. Gastroent. Clin. North Am. 1991;20(1):1–19.
73.    Pettiti D.B., Friedman G.D., Klatsky A.L. Association of a history of gallbladder disease with a reduced concentration of high-density-lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med. 1981;23:1396–1398.
74.    The epidemiology of gallstone disease in Rome, Italy. Part II. Factors associated with the disease (GREPCO). Hepatology 1988;8:907-913.
75.    Smelt AH. Triglycerides and gallstone formation. Clin Chim Acta. 2010;411(21-22):1625-31.
76.    Чубенко С.С. Применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты при лечении больных с метаболическим синдромом. Справочник специалиста 2007;16(222).





Последние статьи