Терапевтическая роль прокинетических препаратов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 5665

Терапевтическая роль прокинетических препаратов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
МАЕВ И.В. 1, член-корр. РАМН, профессор, д.м.н., ДИЧЕВА Д.Т. 1, доцент, к.м.н., АНДРЕЕВ Д.Н. 1, АНДРЕЕВ Н.Г. 1, доцент, к.м.н., ГУРТОВЕНКО И.Ю. 2, к.м.н., БИТКОВА Е.Н. 1
1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) не случайно получила название «болезни XXI века», в силу чрезвычайно большой распространенности и поражения лиц различных возрастных групп. Рост заболеваемости аденокарциномой пищевода привел исследователей к выявлению цепочки патологических изменений: ГЭРБ – пищевод Баррета – аденокарцинома пищевода. Диагностику заболевания затрудняет наличие нетипичных внепищеводных проявлений, которые нередко приводят к диагностическим ошибкам и неадекватным лечебным мероприятиям.

 Это в свою очередь увеличивает процент осложнений ГЭРБ, особенно у социально активных пациентов молодого возраста, как правило, не соблюдающих даваемых врачом рекомендаций по модификации образа жизни, что приводит к формированию осложненной формы заболевания.

Введение.

По современным представлениям ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание характеризующиеся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов ассоциированных с повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1-3]. В зависимости от характера повреждения слизистой оболочки пищевода специалистами принято различать две основные формы ГЭРБ:

1. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) или эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь;
2. Рефлюкс-эзофагит (РЭ) [2-4].

При НЭРБ (60-65% случаев) эндоскопические проявления эзофагита отсутствуют или имеет место катаральный рефлюкс-эзофагит. В этом случае диагноз устанавливается на основании типичной клинической картины с учетом данных, полученных при дополнительных методах исследования (pH-метрическом, рентгенологическом, манометрическом). РЭ (30-35% случаев) сопровождается появлением эрозий на поверхности слизистой пищевода. При этом стоит отметить, что выраженность клинической симптоматики и снижение качества жизни у больных НЭРБ и РЭ практически сопоставимы [2,3].

Как уже говорилось ранее, актуальность проблемы ГЭРБ в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля во многом детерминирована высокой распространенностью этой патологии с перманентной тенденцией к росту. Так, в странах Западной Европы и США эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что до 40% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу - основной симптом ГЭРБ [5,6]. В Российской Федерации, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространённость заболевания в крупных городах варьирует от 11,6 до 23,6% [7]. Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [2]. Нельзя и не упомянуть тот факт, что за последнее десятилетие наблюдается тенденция к увеличению выявления пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода, что с одной стороны связывают с широким внедрением современной эндоскопической техники в медицине, а с другой стороны с непосредственным ростом заболеваемости ГЭРБ в мире [8].

Патогенез

. Патогенез ГЭРБ представляет собой многоэлементный процесс, включающий в себя различные механизмы, такие как:

1)    снижение функции антирефлюксного барьера, которое может происходить несколькими путями:
a)    за счет первичного снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС);
b)    в результате увеличения спонтанных релаксаций НПС;
c)    из-за полной или частичной его деструкции (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы);
2)    снижение клиренса пищевода:
a)    химического - вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи;
b)    объемного - из-за супрессии вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода;
3)    агрессивные свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты);
4)    неспособность слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию рефлюктата;
5)    моторно-тонические нарушения, приводящие к задержке опорожнения желудка;
6)    повышение внутрибрюшного давления [8-10].

Резюмируя вышеизложенные патогенетические звенья формирования ГЭРБ, можно утверждать, что данная патология - это кислотозависимое заболевание, возникающее при превалировании факторов агрессии над факторами защиты и развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [9].

Клиническая картина

Выраженная полиморфность клинической картины ГЭРБ с широкой вариацией симптомов заболевания нередко приводит к многочисленным диагностическим ошибкам. На сегодняшний день принято считать, что интенсивность и активность клинических проявлений ГЭРБ зависит от длительности, агрессивности и частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, при этом выраженность этих проявлений не коррелирует с тяжестью патологических изменений в слизистой [2,8,11].

Все симптомокомплексы ГЭРБ принято разделять на пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные) (табл. 1). Традиционно к ведущим пищеводным симптомам ГЭРБ принято относить изжогу, отрыжку, срыгивание, болезненное или затрудненное прохождение пищи. Эти проявления с учетом постоянного рецидивирования значительно снижают социальную активность пациентов и ухудшают качество их жизни [1,2,4,12].

Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является изжога, которая выявляется примерно у 83% пациентов. Другим из ведущих симптомов заболевания является отрыжка, которая встречается достаточно часто и обнаруживается у 52% больных. Типичным для обоих симптомов является факт усиления после приема пищи, газированных напитков, кофе, алкоголя и физических нагрузок [2,12]. В то же время дисфагия и одинофагия наблюдаются реже, в среднем у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. Стоит отметить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2,10]. Одним из симптомов ГЭРБ может служить боль в эпигастральной области, появляющаяся в проекции мечевидного отростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонах. К другим симптомам ГЭРБ можно отнести ощущение кома в горле при глотании, боль в нижней челюсти, жжение языка [1,2,8,12].

 Отдельно стоит отметить, что до 20% пациентов с ГЭРБ имеют клинические признаки другого заболевания – синдрома функциональной диспепсии (ФД) [13, 14]. Такое сочетание усложняет задачу клинициста по верификации диагноза и выбора стратегии терапии, однако информированность об этом явлении важна для исключения диагностических ошибок. При этом наличие ФД не исключает диагноза ГЭРБ, а служит поводом для постановки нескольких самостоятельных диагнозов и применения дифференцированной диагностической и терапевтической тактики [14].

За последние десятилетия выросло количество работ, посвященных изучению внепищеводных проявлений ГЭРБ, которые условно получили название «масок» данного заболевания [15,16]. Интерес к данной проблеме подчеркивается тем, что у примерно четверти больных ГЭРБ протекает только с внепищеводными симптомами. Информированность клинициста о подобных проявлениях необходима для более точного проведения дифференциальной диагностики с рядом других соматических патологий. Такие «внепищеводные» симптомы подразделяются на несколько групп: бронхолегочные (кашель, особенно в ночное время, бронхиальная астма, фиброзирующий альвеолит, аспирационная пневмония); отоларингологические (чувство кома в горле, фарингит, ларингит, ларингоспазм, полипы, язвы, гранулемы голосовых складок, синусит, средний отит); кардиологические (боль в грудной клетке некардиального генеза, нарушения сердечного ритма); стоматологические (эрозии эмали зубов, кариес, периодонтит) [15, 16, 17].

 С 1971 по 1985 годы проводилось крупное когортное популяционное исследование, которое охватило 8513 человек. Было показано, что у лиц с исходным диагнозом ГЭРБ, но без признаков заболеваний органов дыхания в начале исследования, после 14-летнего наблюдения было выявлено значительное увеличение риска госпитализаций вследствие развития различной бронхолёгочной патологии. Это позволило сделать косвенный вывод о наличии тесной взаимосвязи между патологией дыхательной системы и ГЭРБ [18,19].

Принято считать, что имеют место два основных патогенетических механизма развития приступов БА на фоне ГЭРБ: рефлекторный (вагусный) и аспирационный. Согласно рефлекторной теории раздражение рецепторов слизистой дистальной части пищевода кислым желудочным содержимым стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы бронхоспазм. В соответствии с аспирационной теорией, постоянные забросы микрочастиц желудочного содержимого из проксимальных отделов пищевода в трахею и бронхи (микроаспирация) является мощным стимулом бронхоконстрикции [18]. Несмотря на наличие данных о взаимном влиянии БА и ГЭРБ, клиническое выявление такого рода сочетанной патологии затруднено, поскольку было показано, что у 25-30% больных БА патологические гастроэзофагеальные рефлюксы имеют бессимптомное течение [19].

При обследовании пациентов с бронхолегочными проявлениями ГЭРБ следует использовать как стандартные методы оценки морфологических и моторно-тонических нарушений органов эзофагогастродуоденальной зоны, так и дополнительные исследования респираторной системы. Уже на стадии расспроса жалоб и анамнеза можно выявить факторы, указывающие на вероятную роль ГЭР в развитии или усугублении симптомов астмы: позднее начало астмы; ухудшение симптомов астмы после еды, в положении лёжа, после физической нагрузки; ухудшение симптомов астмы в ночное время; временное совпадение кашля, хрипов, диспноэ с симптомами рефлюкса [20].

В рамках диагностики ГЭРБ стандартными методами обследования верхних отделов пищеварительной системы являются эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и 24-часовое мониторирование рН пищевода и желудка. Так, ЭГДС позволяет не только отдифференцировать форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ или РЭ), но и дать представление о степени поражения слизистой оболочки пищевода и выявить наличие осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки, формирование пищевода Баррета, кровотечения из эрозий/язв). Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет оценить продолжительность и длительность эпизодов рефлюкса (рН<4) и проследить их связь с симптоматикой, что может сыграть большую роль в плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ. Дополнительными методами исследования являются: анкетирование (специальная анкета для пациентов даёт возможность выявить взаимосвязь между патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами и их внепищеводными проявлениями), рентгенография грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, пневмотахометрия, компьютерная спирометрия, пикфлоуметрия), а также сцинтиграфия легких, которая позволяет зафиксировать рефлюкс-индуцированную микроаспирацию с высокой специфичностью и степенью чувствительности [1, 2, 9].

Терапия


Лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение рефлюкса, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода [2, 3]. Большая роль в терапии ГЭРБ отводиться немедикаментозному лечению, так называемому «антирефлюксному режиму», которое сводиться к коррекции образа жизни, привычек и диеты пациента [2, 10, 21, 22].

На сегодняшний день базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [23, 24]. Применение ИПП у пациентов с ГЭРБ делает рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), ИПП являются препаратами выбора для лечения как РЭ, так и НЭРБ [2]. При НЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозировке в течение 4-6 недель. При РЭ продолжительность лечения зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 недели, а при множественных - до 8 недель. В случае недостаточного контроля симптоматики заболевания, медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 недель и более. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия «по требованию» [2, 3, 23]. На этом этапе как вспомогательные средства для быстрого купирования симптоматики могут быть использованы антациды или альгинаты [25, 26].

Не так давно в Российской Федерации был зарегистрирован новый дженерик омепразола - Цисагаст. Достоинством Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит микросферические гранулы препарата, которые поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными, что обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Еще одной важной особенностью Цисагаста является небольшой размер капсулы, что делает ее более удобной при проглатывании, например, в случае дисфагии. Помимо этого возможно также вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта глотания, которые могут наблюдаться у пациентов, страдающих ГЭРБ [21].

Вторым важным компонентом комплексной фармакотерапии ГЭРБ являются прокинетики. Назначение этих препаратов объясняется их способностью усиливать антропилорическую моторику, которая приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного и дуоденального содержимого.

Прокинетики представляют собой химически и фармакологически достаточно гетерогенную группу препаратов. При этом основным механизмом их действия считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения [27, 28]. Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на различные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистичсеким действием по отношению к серотониновым 5-HT4 рецепторам или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергчиескизх нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2 – рецепторам (рис. 1) [29, 30]. В свою очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивает тонус НПС [28].

На сегодняшний день в качестве прокинетиков в России используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид [1, 3, 21, 23]. Практикующие гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности и отсутствию побочных эффектов [3, 21].

Итомед® является недавно зарегистрированным препаратом итоприда гидрохлорида, который обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона (однонаправленного антагониста дофаминовых D2-рецепторов) Итомед активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время, препятствуя его деградации [28, 31]. Последний эффект реализуется за счет ингибирования ацетилхолинестеразы. Такой двойной профиль прокинетического механизма действия Итомеда делает его с фармакологической точки зрения более перспективным препаратом для лечения ГЭРБ [29].

Важно отметить, что Итомед метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментной системой цитохрома Р450, в том числе ИПП, часто применяемыми в схемах лечения ГЭРБ [23, 32]. Итомед оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того препарат снижает частоту возникновения спонтанных релаксаций НПС – одного из ведущих патогенетических компонентов ГЭРБ [33].

Итомед отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, в том числе и при длительном клиническом применении. Итомед обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [29]. Значимым преимуществом в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. Для препарата не отмечено влияния на продолжительность интервала QT [28].

Положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [32]. По данным G. Holtmann и соавт. (2006) применение итоприда оказывало достоверно более высокий уровень купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [34]. Результаты, полученные зарубежными исследователями, согласуются и с нашим клиническим опытом. Итомед при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 минут до приема пищи [3].

Заключение. Таким образом, в настоящее время основными принципами лечения ГЭРБ можно считать необходимость назначения стандартных доз ИПП в сочетании с современными прокинетическими препаратами. Адекватное лечение ГЭРБ помогает предотвратить трансформацию заболевания в пищевод Баррета и последующую аденокарциному, что можно считать главенствующей задачей лечения в ГЭРБ в долгосрочной перспективе.


Литература:


1.    Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). – М.: ИД "МЕДПРАКТИКА-М". – 2009. –12 с.
2.    Гастроэнтерология. Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР медиа», 2008. – 704 с.
3.    Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Cons Med. 2013; 8: 30-34.
4.    Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 5. – с. 4–10.
5.    Nandurkar S., Talley N.J. Epidemiology and natural history of reflux disease. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000; 5:743-757.
6.    Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S: Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005, 54:710-717.
7.    Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2009. - № 6. - С. 4-12.
8.    Mitlyng BL, Ganz RA. Understanding the GERD. Minn Med. 2012;95(4):42-5.
9.    Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Антоненко О.М., Щербенков И.М.. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. - Учебно-методическое пособие. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 52 c.
10.    Джулай Г.С., Секарёва Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. Методические рекомендации для врачей // Под ред. проф. В.В. Чернина. - Тверь: - М.: ИД "МЕДПРАКТИКА-М", 2010. - 48 с.
11.    Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности применения домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Медицинский совет. – 2012. – №2. – С.56-60.
12.    Kandulski A., Malfertheiner P. Gastroesophageal reflux disease--from reflux episodes to mucosal inflammation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 9(1):15-22.
13.    Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Клиническое значение синдрома «перекреста» функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2013; 5: 17-22
14.    Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. Дифференцированная тактика лечения синдрома функциональной диспепсии. Мед. совет 2012; 9: 13-20.
15.    Маев И.В., Юренев Г.Л., Биткова Е.Н., и др. Оптимизация терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и сочетанием бронхиальной астмы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Фарматека. 2013; 2: 59-64.
16.    Rosemurgy AS, Donn N, Paul H, Luberice K, Ross SB. Gastroesophageal reflux disease. Surg Clin North Am. 2011;91(5):1015-29.
17.    Wasowska-Krolikowska K., Toporowska-Kowalska E., Krogulska A. Asthma and gastroesophageal reflux in children. Med Sci Monit 2002;3:64-71.
18.    Field S.K., Underwood M., Brant R., Cowie R.L. Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109:316-322.
19.    Nakase H., Itani T., Mimura J. Relationship between asthma and gastro-oesophageal reflux: significance of endoscopic grade of reflux oesophagitis in adult asthmatics // J. Gastroenter. Hepatol. – 1999. - №14. – P.715-722.
20.    Storr M. Therapy of gastroesophageal reflux disease (GERD). Med Monatsschr Pharm. 2011;34(12):446-54
21.    Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Подходы к индивидуализации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012; 4: 18-22.
22.    Маев И.В., Самсонов А.А., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., и др. Актуальные подходы к диетотерапии при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Мед вест МВД. 2012; 4: 57-61.
23.    Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы. Мед вест МВД. 2013; 3: 9-14.
24.    Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Мир фармации и медицины. 2013; 4 (484): 15-16.
25.    Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний. Фарматека. 2013; 2: 65-72.
26.    Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Биткова Е.Н. Место альгинатов в современных алгоритмах терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2012; 2: 12-17.
27.    Galligan J. Pharmacology of synaptic transmission in the enteric nervous system. Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 2:623–629.
28.    Goodman L.S, Gilman A., Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011.
29.    Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J. Basic and clinical pharmacology, 11ed. New-York: McGraw-Hill Medical; 2009.
30.    Tonini M., Cipollina L., Poluzzi E., et al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 19:379–390.
31.    Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(6):690-6.
32.    Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastro-intestinal prokinetic (ENGIP-I) study. J Indian Med Assoc. 2005;103(10):559-60.
33.    Scarpellini E., Vos R., Blondeau K., et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):99-105.
34.    Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T., et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med. 2006;354(8):832-40.





Последние статьи