Современные подходы к рациональной фармакотерапии хронических запоров

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4625

Современные подходы к рациональной фармакотерапии хронических запоров
Ю.В. ВАСИЛЬЕВ, д.м.н., профессор, Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва


Несмотря на достигнутые успехи, лечение хронических запоров на сегодняшний день является довольно трудной задачей. Это вызвано сразу несколькими причинами. Во-первых – активным бесконтрольным приемом различных слабительных препаратов пациентами с запорами. Возможность безрецептурного отпуска слабительных средств приводит к приобретению слабительных самостоятельно, по рекомендации знакомых, средств рекламы и т. п. Данные аптечных сетей демонстрируют высокий удельный вес продаж слабительных препаратов, которые, к сожалению, нельзя отнести ни к высокоэффективным, ни к безопасным. С другой стороны, откладывание обследованиий, по мнению пациентов – сложных и занимающих много времени, требующих специальной подготовки, а также недостаточно взвешенная оценка синдрома запора приводит к запоздалому обращению к гастроэнтерологу. Зачастую на прием попадают пациенты с длительным анамнезом запоров на фоне безуспешной терапии различными слабительными средствами.


Достижение успеха в терапии больных с хроническим запором является длительным процессом, требующим внимания и терпения, как со стороны врача, так и со стороны пациента. Ведение подобных больных предполагает изначальный тщательный сбор анамнеза, проведение обследований, исключающих органическую патологию (требующую хирургической коррекции) и уточняющих основной патогенетический механизм заболевания с дальнейшим применением дифференцированной терапии. На сегодняшний день любой практикующий врач может выбрать ту лечебную тактику в отношении конкретного клинического случая, которая имеет максимальный уровень доказательности, а значит, является наиболее эффективной и безопасной.

Общие принципы лечения хронических запоров могут быть сведены к следующему:

• выбор слабительного средства осуществляется в зависимости от ведущего патогенетического механизма запора;
• при сложном механизме расстройства моторики целесообразна комбинация препаратов с различным механизмом действия;
• необходима смена препарата и дозы в процессе лечения, т. к. развивается привыкание;
• в зависимости от эффекта следует изменить ритм приема слабительных, делать перерывы в их приеме;
• при утере дефекационного позыва – использовать местное воздействие (свечи с минеральными маслами, гелевые микроклизмы);
• при запорах на почве депрессии ведущая роль отводится антидепрессантам, а слабительные средства имеют вспомогательное значение.

Все многообразие эффективных слабительных средств можно условно разделить по механизму действия на четыре группы.

Первая группа слабительных препаратов (СП) представлена гидрофильными средствами, увеличивающими объем кишечного содержимого. Способность этих средств природного происхождения или синтетически модифицированных полисахаридов разжижать содержимое кишки и увеличивать его объем за счет высвобождения воды целиком зависит от их способности сохранять свою структуру (избегать переваривания при пассаже через ЖКТ) и не метаболизироваться под влиянием микрофлоры. Увеличение внутрипросветного давления, вызванное возрастанием объема фекальных масс, стимулирует моторику и ускоряет кишечный транзит. Следует отметить, что эффективность этой группы препаратов зависит от их дозы, способности накапливать воду и выраженности деструкции ферментами бактерий. Увеличение объёма каловых масс в основном приписывается водосвязывающим свойствам некрахмалистых полисахаридов в составе волокон. Однако отмечается, что некоторые полисахариды, например гуаровая смола и пектин, которые быстро расщепляются толстокишечными бактериями на меньшие молекулы без водо-связывающих свойств, являются плохими слабительными, несмотря на высокий водо-связывающий потенциал. Наибольшим эффектом увеличения массы стула обладают источники пищевых волокон, противостоящие бактериальному ферментированию, такие как испагула и карбоксиметилцеллюлоза, а также пшеничные отруби.

В качестве побочных эффектов можно отметить выраженный метеоризм и боли вследствие образования газа при расщеплении волокон. В отличие от волокон, синтетические полимеры (поликарбофил и метилцеллюлоза) не подвергаются ферментативному метаболизму, и при их применении не требуется повышения дозы. При выборе препаратов для лечения запора необходимо учитывать, что высокая эффективность представителей этой группы в целом не исключает неудовлетворительные результаты при лечении больных с замедленным кишечным транзитом и преходящей обструкцией прямой кишки и ануса. Общепринятым стандартом лечения в отношении ФЗ является первоочередное назначение диеты с пищевыми волокнами (например, пшеничными отрубями в дозе 20–30 г/сутки) на фоне достаточного питьевого режима (до 2 л в день), что также ограничивает прием у ряда пациентов, особенно в пожилом возрасте и при наличии патологии сердечно-сосудистой системы. При синдроме раздраженного кишечника (СРК) как причине запора возможно ухудшение состояния, появление выраженного болевого синдрома на фоне метеоризма.

Вторую группу СП составляют осмотические средства. Осмотические средства включают не полностью абсорбируемые соли (соли магния, сульфаты и фосфаты), дисахариды (лактитол, лактулоза), сахароспирты (сорбитол или маннитол) и многоатомные спирты (полиэтилен-гликоль, макрогол). Их действие основано на повышении содержания воды в каловых массах и ускорении транзита по кишечнику. Эффект от назначения этих средств проявляется уже спустя несколько часов после приема. Действие осмотических слабительных уменьшается в результате их абсорбции в тонкой кишке, преципитации с другими химическими веществами, бактериального метаболизма в просвете кишки. Развитие толерантности к слабительным у некоторых пациентов объясняется комплексом факторов: дозой, абсорбцией и метаболизмом. Осмотические можно рекомендовать при запорах у пожилых, а в индивидуально подобранной дозе также оптимально назначать для размягчения кала у больных с болезненными патологическими процессами в области прямой кишки (трещины, язвы, парапроктит и пр.). При временных запорах беременных, при неэффективности обогащенной растительными волокнами диеты также целесообразно назначение лактитола, лактулозы, макрогола или сорбитола.

К осмотическим препаратам, зарекомендовавшим себя как эффективные и безопасные средства, относится лактитол (препарат Экспортал®). Основанием для разработки препарата в России послужили результаты применения лекарственных средств на основе лактитола, подтвержденные многочисленными клиническими испытаниями в соответствии со стандартами доказательной медицины. По механизму действия он отличается от других подобных средств тем, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество, а продукты его метаболизма в толстой кишке, которые образуются под воздействием определенных видов бактерий, расщепляющих сахара. В тонкой кишке лактитол не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. После попадания в толстую кишку лактитол расщепляется местными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и воды. Так как эти вещества не всасываются, они повышают осмотическое давление и делают содержимое кишечника более вязким за счет удерживания воды. Поскольку лактитол представляет собой источник энергии для бактерий толстой кишки, расщепляющих сахара, то при его применении масса бактерий и масса содержимого кишечника увеличиваются, что оказывает положительное влияние на его опорожнение. Обладая пребиотическим действием, лактитол создает благоприятные условия для нормализации микрофлоры кишечника. Лактитол избирательно стимулирует рост сахарорасщепляющих бактерий, благоприятно влияющих на здоровье ребенка: Lactobacillus spp., Lactobacillus bifidus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria, угнетает рост протеолитических бактерий родов Enterobacteria и Enterococci, а также существенно снижает количество потенциально канцерогенных энзимов в толстом кишечнике. Таким образом, прием Экспортала® способствует нормализации двигательной активности толстой кишки и восстановлению нарушенной экосистемы кишечника.

Экспортал® эффективен при хронических запорах различной этиологии как средство, способствующее восстановлению функции дефекации. В качестве слабительного средства применяется для облегчения дефекации после операций на анальном сфинктере и как препарат, необходимый для размягчения стула в медицинских целях (в т. ч. при геморрое, подготовке к операциям и после операций на прямой кишке и т. д.). Поскольку со временем на фоне приема лактитола происходит увеличение биомассы сахаролитической кишечной микрофлоры, а пролиферация азотопродуцирующих микроорганизмов снижается, Экспортал® применяют в лечении печеночной энцефалопатии.

Дозированная лекарственная форма Экспортала® в пакетиках содержит только фармацевтическую субстанцию, не содержит никаких вспомогательных или других дополнительных веществ. Для растворения препарата пациент сам может выбрать наиболее приемлемый для него напиток. Хороший профиль безопасности Экспортала® и широкий терапевтический коридор позволяют в случае необходимости принимать препарат в течение достаточно длительного срока либо проводить лечение повторными курсами.

Сахароспирты (сорбитол и маннитол) плохо абсорбируются в тонкой кишке, обладают осмотическим эффектом и задерживают воду в просвете кишки, вызывая гидратацию фекальных масс. Они также способствуют образованию газов и могут вызывать вздутие и метеоризм. Глицерин является другой небольшой молекулой, проявляющей осмотические свойства в просвете кишки. Глицерин не назначается перорально, т. к. он абсорбируется в тонкой кишке и используется только в виде ректальных суппозиториев с целью стимуляции моторики кишечника за счет поступления воды в просвет прямой кишки.

Третья группа. Класс стимулирующих слабительных средств, состоящий из нескольких синтетических лекарственных средств и растительных препаратов, получил свое название потому, что в прошлом стимулирующее влияние на моторику считалось основным механизмом их действия. В настоящее время выяснено, что, помимо стимуляции моторики тонкой кишки, представители этого класса воздействуют на транспортные системы слизистой оболочки. К стимулирующим слабительным относятся поверхностно активные средства (докузат и желчные кислоты), дериваты дифенилметана (фенолфталеин и бисакодил), рицинолеиновая кислота и антрахиноны (сенна и каскара).

Это эффективные средства, использование которых бывает вынужденной мерой при рефрактерных запорах, сопряжено с частыми побочными действиями: абдоминальной болью, диспептическиими явлениями, диареей, а при длительном применении – водно-солевыми нарушениями с развитием до вторичного гиперальдостеронизма, нарушением усвоения витаминов, изредка псевдомеланозом толстой кишки. В больших дозах дериваты дифенилметана могут вызвать судороги, поскольку они угнетают абсорбцию электролитов. При применении фенолфталеина отмечены многочисленные побочные эффекты, включая энтеропатию с потерей белков в просвет кишки, синдром Стивенса – Джонсона и волчаночноподобные реакции. Представители этой группы СП в конечном итоге приводят к зависимости работы кишечника от их приема, требуют постоянного наращивания дозы, дистрофическим изменениям слизистой и токсическим влиянием на почки и печень. Конечным эффектом является развитие «инертной кишки».

Желчные кислоты в прошлом использовались как компоненты слабительных средств. Если в тощую кишку поступает достаточное количество желчных кислот, то они редуцируют абсорбцию воды и электролитов или стимулируют секрецию. Частоту стула и его размягчение увеличивает холевая, но не урсодезоксихолевая кислота.

Антраноидные слабительные – производные сенны (Cassia), ревеня (Rheum), крушины (Rhamnus) и Andira – самые широко применяемые СП растительного происхождения. Природное происхождение часто определяет их выбор для самолечения в России. Длительное использование препаратов сенны может приводить к атрофическим изменениям в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки и развитию рефрактерности запора. Повреждённые эпителиоциты могут обнаруживаться в виде апоптозных телец в пигментированной слизистой толстой кишки, характерной для псевдомеланоза. Псевдомеланоз толстой кишки – состояние, связанное с хроническим (избыточным) использованием антраноидных слабительных, и с недавнего времени ассоциированное с повышенным риском колоректального рака. Испытания in vitro и на животных показали потенциальную роль антраноидных слабительных как в инициализации, так и в потенцировании туморогенеза. В этой связи в некоторых странах уже ограничено использование таких слабительных средств.

Четвертая группа СП – смазывающие средства (лубриканты или минеральные масла). Минеральные масла, являющиеся химически неактивными соединениями, назначаются перорально или в клизме. Они не оказывают влияния на поверхность кишки, но, взаимодействуя со стулом, вызывают эффект эмульсии. Минеральные масла поддерживают разницу фаз, что позволяет им покрывать поверхность прямой кишки и обеспечивать скольжение при пассаже стула. Использование суппозиториев или клизм с лубрикантами нередко эффективно при запорах с изолированным нарушением опорожнения прямой кишки. Препараты для перорального приема, часто избегаются пациентами из-за неприятного вкуса. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов, риском аспирации и развития пневмонии у лежачих больных.

Следующая группа препаратов для лечения запора – регуляторы моторики – не относится к СП. Сюда входят селективные миотропные спазмолитики и прокинетики. Выбор препарата диктует конкретная клиническая ситуация.

Регуляторы моторики редко назначаются в виде монотерапии ХЗ, однако в комплексном лечении позволяют значительно повысить его эффективность. При гипомоторной дискинезии толстой кишки показан прием прокинетиков. В настоящее время наиболее распространенными прокинетиками являются антагонисты допамина (метоклопрамид и домперидон). Метоклопрамид действует на Д2-адренорецепторы, являясь, кроме того, антагонистом серотониновых рецепторов; оказывает нормализующее влияние на двигательную активность толстой кишки, усиливая ее при угнетении и тормозя при усилении. Более новым лекарственным средством данной группы является домперидон, который преимущественно действует на моторику пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. Однако стимулирующее действие домперидона на систему желчеотделения, особенно при гипомоторной дискинезии желчного пузыря, часто ассоциированной с хроническими запорами, приводит к успешному лечению хронического запора на фоне холестаза, связанного с атонией желчного пузыря. Более выраженный клинический эффект при данных видах запора дает применение комбинации прокинетиков с желчегонными средствами или препаратами, содержащими хенодеоксихолевую и урсодеоксихолевую кислоты. Данные препараты оказывают выраженное стимулирующее действие на моторную активность толстой кишки за счет влияния на ее рецепторный аппарат. Новым, перспективным направлением в коррекции моторных расстройств толстой кишки является использование синтетических энкефалинергических агонистов опиоидных рецепторов, препаратов федотозин и тримебутин. Федотозин, являясь агонистом k-рецепторов, повышает болевой порог в толстой кишке, убирает чувство вздутия, полноты, благоприятно действует как при гипокинетических, так и при гиперкинетических формах нарушений моторной деятельности кишечника. Тримебутин взаимодействует с m-, d- и k-рецепторами энкефалинов, обладая нормализующим эффектом на моторику кишечника.

При гипермоторной дискинезии (спастических явлениях) показано наряду с тримебутином применение гиосцина бутилбромида, отилония бромида, пинаверия бромида. Возможен прием и традиционных спазмолитиков (дротаверина, папаверина). При хронических запорах оправданы комбинации прокинетиков с эубиотиками (средствами, нормализующими бактериальную флору кишечника). При наличии патогенной флоры особенно показано назначение эритромицина, который, кроме антибактериального действия, обладает и стимулирующим эффектом на моторную активность толстой кишки. Механизм стимулирующего эффекта эритромицина и других макролидов заключается в стимуляции последними рецепторов мотилина, нейропептидного гормона, участвующего в регуляции моторики ЖКТ.

Заключение

Для достижения длительного успеха терапия хронического запора требует индивидуального подхода, комплексного поэтапного лечения на основе современных СП, предварительной диагностики причин обстипации. Применение современных СП с доказанной эффективностью и безопасностью, обладающих, помимо слабительных, дополнительными пробиотическими свойствами, улучшает качество жизни и приверженность пациентов к проводимой терапии.


Литература
1.    Пасечников В.Д. Современные представления об этиологии, патофизиологии и лечении функционального запора. Клин. персп. в гастроэнтерол., гепатол. 2003; 2: 24–30.
2.    Васильев Ю.А.Функциональный запор: возможности рациональной терапии. Медицинский совет. – 2012. №9. – С. 82–86
3.    Парфенов А.И., Ручкина И.Н, Сильверстова СЮ. Тактика лечения и профилактики функциональных запоров в свете Третьего Римского консенсуса // Лечащий врач. – 2007. №1. – С. 66–70.
4.    Румянцев В.Г., Косачева Т.А., Коровкина Е.А. Дифференцированное лечение запоров. // Фарматека. – 2004. №13. – С. 1–6.
5.    Яковенко Э.П., Агафонова н.А. Механизмы развития запоров и методы их лечения.// Клинические перспективы Гастроэнтерологии, Гепатологии. – 2003. №3. – С. 25–32.
6.    Скрипник І.М. Вибір медикаментозного засобу для лікування обстипаційного синдрому при виразковій хворобі в поєднанні з синдромом подразненого кишечника // Сучасна гастроентерологія. – 2006. №4. – С. 85–89.
7.    Парфенов А.И.Современная терапия хронических запров. Медицинский совет в поликлинике. 2013. №1. – С. 98–103.
8.    Pare P. The approach to diagnosis and treatment of chronic constipation: suggestions for a general practitioner // Can. J. Gastroenterol 2011; 25 (Suppl B): 36B–40B.
9.     Parkman HP, Rao S, Reynolds 1С, et al. Neurotrophin-3 Improves Functional Constipation. Am J Gastroenterol 2003; 98: 338–47.
10.    Bayliss WM, Starling EH. The movements and innervation of the large intestine. J Physiol (Lond) 1900; 26: 125–38.
11.     Gershon MD, Dreyfus DF, Rothman TP. The mammalian enteric nervous system: a third autonomic division. In: Kalsner S, ed. Trends in autonomic pharmacology. 1979, Baltimore: Urban and Schvarzenberg, 1:59-101.
12.     Schiller LR. Review article: the therapy of constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:749-63.





Последние статьи