Роль ингибиторов протонной помпы в терапии пищеводных и внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 13194

Роль ингибиторов протонной помпы в терапии  пищеводных и внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Авторы: И.В.Маев 1, член-корр. РАМН, профессор, д.м.н., Д.Т.Дичева 1, доцент, к.м.н.,  Д.Н.Андреев 1, Н.Г.Андреев 1, доцент, к.м.н., И.Ю.Гуртовенко 2, к.м.н.,  Е.Н.Биткова 1
1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздравсоцразвития России
2 Кафедра нелекарственных методов лечения и клинической физиологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
не случайно получила название болезни XXI века – в силу чрезвычайно большой распространенности и поражения лиц различных возрастных групп. Рост заболеваемости аденокарциномой пищевода привел исследователей к выявлению цепочки патологических изменений:
ГЭРБ – пищевод
Баррета – аденокарцинома пищевода.

Диагностику заболевания затрудняет наличие нетипичных внепищеводных проявлений, которые нередко приводят к диагностическим ошибкам и неадекватным лечебным мероприятиям. Это в свою очередь увеличивает процент осложнений ГЭРБ, особенно у социально активных пациентов молодого возраста, как правило не соблюдающих даваемых врачом рекомендаций по модификации образа жизни, что приводит к формированию осложненной формы заболевания.

По современным представлениям, ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1–3]. В зависимости от характера повреждения слизистой оболочки пищевода специалистами принято различать две основные формы ГЭРБ:

1) неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), или эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь;
2) рефлюкс-эзофагит (РЭ) [2–4].

При НЭРБ (60–65% случаев) эндоскопические проявления эзофагита отсутствуют или имеет место катаральный РЭ. В этом случае диагноз устанавливается на основании типичной клинической картины с учетом данных, полученных при дополнительных методах исследования (pH-метрическом, рентгенологическом, манометрическом). РЭ (30–35% случаев) сопровождается появлением эрозий на поверхности слизистой пищевода. При этом стоит отметить, что выраженность клинической симптоматики и снижение качества жизни у больных НЭРБ и РЭ практически сопоставимы [2, 3].
Как уже говорилось ранее, актуальность проблемы ГЭРБ в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля во многом детерминирована высокой распространенностью этой патологии с перманентной тенденцией к росту. Так, в странах Западной Европы и США эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что до 40% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу - основной симптом ГЭРБ [5, 6]. В РФ, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространенность заболевания в крупных городах варьирует в пределах от 11,6 до 23,6% [7]. Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [2]. Нельзя  не упомянуть и тот факт, что в последнее десятилетие наблюдается тенденция к увеличению выявления пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода, что связывают, с одной стороны, с широким внедрением современной эндоскопической техники в медицине, а с другой – с непосредственным ростом заболеваемости ГЭРБ в мире [8].

Патогенез ГЭРБ представляет собой многоэлементный процесс, включающий в себя различные механизмы, такие как:
1)    снижение функции антирефлюксного барьера, которое может происходить несколькими путями:
a)    за счет первичного снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере;
b)    в результате увеличения числа эпизодов его спонтанного расслабления;
c)    из-за полной или частичной его деструкции (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы);
2)    снижение клиренса пищевода:
a)    химического – вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной  слизи;
b)    объемного – из-за супрессии вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода;
3)    агрессивные свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты);
4)    неспособность слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию рефлюктата;
5)    моторно-тонические нарушения, приводящие к задержке опорожнения желудка;
6)    повышение внутрибрюшного давления [8–10].

Резюмируя вышеизложенные патогенетические звенья формирования ГЭРБ, можно утверждать, что данная патология – это кислотозависимое заболевание, возникающее при превалировании факторов агрессии над факторами защиты и развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [9].
Полиморфность клинической картины ГЭРБ с широкой вариацией симптомов заболевания нередко приводит к многочисленным диагностическим ошибкам. В настоящее время принято считать, что интенсивность и активность клинических проявлений ГЭРБ зависит от длительности, агрессивности и частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, при этом выраженность этих проявлений не коррелирует с тяжестью патологических изменений в слизистой [2, 8, 11].

Все симптомокомплексы ГЭРБ принято разделять на пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные). Традиционно к ведущим пищеводным симптомам ГЭРБ принято относить изжогу, отрыжку, срыгивание, болезненное или затрудненное прохождение пищи. Эти проявления с учетом постоянного рецидивирования значительно снижают социальную активность пациентов и ухудшают качество их жизни [1, 2, 4, 12].

Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является изжога, которая выявляется примерно у 83% пациентов. Другим ведущим симптомом заболевания является отрыжка, которая встречается достаточно часто – у 52% больных. Типичным для обоих симптомов является факт усиления после приема пищи, газированных напитков, кофе, алкоголя и после физических нагрузок [2, 12, 13]. В то же время дисфагия и одинофагия наблюдаются реже – в среднем у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. Стоит отметить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2, 10]. Одним из симптомов ГЭРБ может служить боль в эпигастральной области, появляющаяся в проекции мечевидного отростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонах. К другим симптомам ГЭРБ можно отнести ощущение кома в горле при глотании, боль в нижней челюсти, жжение языка [1, 2, 8, 12]. 

За последние десятилетия выросло количество работ, посвященных изучению внепищеводных проявлений ГЭРБ, которые условно получили название «масок» данного заболевания [14, 15]. Интерес к данной проблеме подчеркивается тем, что примерно у четверти больных ГЭРБ протекает только с внепищеводными симптомами. Информированность клинициста о подобных проявлениях необходима для более точного проведения дифференциальной диагностики с рядом других соматических патологий. Такие внепищеводные симптомы подразделяются на несколько групп: бронхолегочные (кашель, особенно в ночное время, бронхиальная астма (БА), фиброзирующий альвеолит, аспирационная пневмония); отоларингологические (чувство кома в горле, фарингит, ларингит, ларингоспазм, полипы, язвы, гранулемы голосовых складок, синусит, средний отит); кардиологические (боль в грудной клетке некардиального генеза, нарушения сердечного ритма); стоматологические (эрозии эмали зубов, кариес, периодонтит) [2, 3, 9, 15–18].

В последние 30 лет были подвергнуты серьезному изучению взаимосвязи между  патологией верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и нарушениями со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, ЛОР-органов и полости рта.  Это стало возможным только после внедрения в клиническую практику метода суточной рН-метрии, который позволил достоверно регистрировать и количественно описывать кислые гастроэзофагеальные и щелочные дуоденогастральные рефлюксы. Было установлено, что заброс кислого желудочного содержимого может быть причиной различных внепищеводных проявлений, которые намного более вероятны у людей с ранее установленным диагнозом ГЭРБ [8, 15].

Одно из первых предположений о возможном наличии связи между расстройствами бронхолегочной системы (БЛС) и ЖКТ было высказано более двух столетий назад. В 1802 г. Heberten описал случаи резкого затруднения дыхания после обильного приема пищи у больных БА [18, 19]. В дальнейшем было установлено, что у пациентов с астмой чаще, чем в популяции в целом, встречаются все классические симптомы ГЭРБ.

С 1971 по 1985 г. проводилось крупное когортное популяционное исследование, которое охватило 8 513 человек.  Было показано, что у лиц с исходным диагнозом ГЭРБ, но без признаков заболеваний органов дыхания в начале исследования после 14-летнего наблюдения было выявлено значительное увеличение риска госпитализаций вследствие развития бронхолегочной патологии. Это косвенно свидетельствовало о наличии тесной взаимосвязи между патологией дыхательной системы и ГЭРБ [20, 21].

Принято считать, что имеют место два основных патогенетических механизма развития приступов БА на фоне ГЭРБ: рефлекторный (вагусный) и аспирационный. Согласно рефлекторной теории раздражение рецепторов слизистой дистальной части пищевода  кислым желудочным содержимым стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы  бронхоспазм. В соответствии с аспирационной теорией постоянные забросы микрочастиц желудочного содержимого из проксимальных отделов пищевода в трахею и бронхи (микроаспирация) являются мощным стимулом бронхоконстрикции [18, 19].

В настоящее время накоплено достаточное количество фактического материала, свидетельствующего о том, что патологический рефлюкс может выступать не только в роли триггера в патогенезе определенного числа случаев БА, но также может отягощать течение БА, возникшей под действием других эндогенных и экзогенных факторов. По-видимому, последний вариант наблюдается значительно чаще. Так или иначе, но в медицинской литературе появились термины  «рефлюкс-индуцированная» и «рефлюкс-ассоциированная» БА. Данным термином обозначают форму БА, в этиопатогенезе которой существенную роль играет ГЭРБ [19]. С другой стороны, некоторые особенности патогенеза БА в свою очередь также могут способствовать развитию состояний, утяжеляющих проявления ГЭРБ. Так, многие больные астмой имеют повышенный тонус парасимпатической нервной системы и, соответственно, гиперхолинергический ответ на неспецифические стимулы,   что проявляется усилением желудочной секреции. Кроме того, было показано, что в состоянии индуцированного бронхоспазма, который развивался в ответ на вдыхание метилхолина, имело место расслабление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и увеличение количества эпизодов патологических гастроэзофагеальных рефлюксов у обследованных пациентов [19]. Кашель, повышая давление в брюшной полости и усиливая относительную недостаточность НПС, замыкает этот порочный круг. Немаловажным является прием ряда противоастматических препаратов, способных снижать тонус НПС: пероральных и небулизированных ß2-агонистов, м-холинолитиков, а также теофиллина [22]. Однако вопрос о влиянии бронходилататоров на развитие патологических гастроэзофагеальных рефлюксов остается спорным, т.к. ряд авторов подобной взаимосвязи не отмечают [23, 24].

Несмотря на наличие данных о взаимном влиянии БА и ГЭРБ, клиническое выявление такого рода сочетанной патологии затруднено, поскольку было показано, что у 25–30% больных БА патологические гастроэзофагеальные рефлюксы имеют бессимптомное течение [19, 25].

Следует  отметить, что респираторные проявления гастроэзофагеальных рефлюксов не обязательно ассоциированы с развернутыми приступами удушья и могут выражаться хроническим кашлем. В подобных случаях в клинической практике часто встречаются врачебные ошибки, связанные с гипердиагностикой каких-либо иных заболеваний со стороны БЛС, в первую очередь хронического бронхита. Как наш собственный опыт, так и данные литературы свидетельствуют, что все пациенты с хроническим кашлем должны быть подвергнуты обследованию для исключения таких его возможных причин, как  ГЭРБ, а также хронический синусит с ретроназальным затеканием слизи на заднюю стенку глотки, БА, заболевания глотки и гортани, рак легкого, туберкулез. Сообщается, что на долю первых трех причин приходится до 90% случаев хронического кашля, а сама по себе ГЭРБ, по данным различных авторов, является причиной кашля в 10–70% случаев [22, 23].

При обследовании пациентов с бронхолегочными проявлениями ГЭРБ следует использовать как стандартные методы оценки морфологических и моторно-тонических нарушений органов эзофагогастродуоденальной зоны, так и дополнительные  исследования респираторной системы. Уже на стадии расспроса  пациента и сбора анамнеза можно выявить факторы, указывающие на вероятную роль ГЭР в развитии или усугублении симптомов астмы: позднее начало астмы; усиление симптомов астмы после еды, в положении лежа, в ночное время, после физической нагрузки; временное совпадение кашля, хрипов, диспноэ с симптомами рефлюкса [22, 26].

В рамках диагностики ГЭРБ стандартными методами обследования верхних отделов пищеварительной системы являются эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и 24-часовое мониторирование рН пищевода и желудка. Так, ЭГДС позволяет не только дифференцировать форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ или РЭ), но и дать представление о степени поражения слизистой оболочки пищевода и выявить наличие осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки, формирование пищевода Баррета, кровотечения из эрозий/язв). Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет оценить продолжительность и длительность эпизодов рефлюкса (рН < 4) и проследить их связь с симптоматикой, что может сыграть большую роль в плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ. Дополнительными методами исследования являются: анкетирование (специальная анкета для пациентов дает возможность выявить взаимосвязь между патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами и их внепищеводными проявлениями), рентгенография грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, пневмотахометрия, компьютерная спирометрия, пикфлоуметрия), а также сцинтиграфия легких, которая позволяет зафиксировать рефлюкс-индуцированную микроаспирацию с высокой специфичностью и степенью чувствительности [2, 3, 8, 19, 22].    

Лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение рефлюкса, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода [2, 3]. Большое значение в терапии ГЭРБ придается немедикаментозному лечению (так называемому антирефлюксному режиму), которое сводится к коррекции образа жизни, привычек и диеты пациента [2, 10, 27].

В рамках фармакотерапии ГЭРБ главенствующая роль отводится ингибиторам протонной помпы (ИПП), ведь именно эта группа лекарственных препаратов отвечает всем вышеперечисленным целям лечения.

Нельзя не отметить, что появление в конце 1980-х гг. таких средств антисекреторной терапии, как ингибиторы протонной помпы, стало значительным достижением в области и фармакологии, и практической гастроэнтерологии. Сегодня можно с уверенностью сказать, что ИПП занимают передовое место в структуре антисекреторных препаратов и являются золотым стандартом в терапии кислотозависимых заболеваний. Так, с появлением ИПП другие классы антисекреторных препаратов (м-холинолитики, в т.ч. и селективные, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и др.) стали постепенно вытесняться из клинической практики в связи со значительно менее выраженным антисекреторным эффектом и большим спектром побочных действий [28–30].

Уникальность ИПП состоит в том, что они высокоселективно блокируют терминальную молекулу кислотопродукции – H+/K+-АТФазу. По химической природе ИПП, являясь слабыми основаниями, накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде (pH ≤ 1) происходит их трансформация в активную форму – сульфенамид, который ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФазы и угнетению секреции HCl. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 часов и более. Примерно столько времени и требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФазы [31]. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что на 5–48% больше, чем при приеме антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов [2, 30–32]. Сравнительная характеристика кислотосупрессирующей активности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов представлена на рисунке 1.

Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) – рКа, чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Основным путем метаболизма данного класса препаратов является энзимная система цитохрома Р450 в печени с участием двух ее изоформ – CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 [28–31].

При применении ингибиторов протонной помпы в ряде случаев характерны так называемые эпизоды «ночного кислотного прорыва», которые характеризуются снижением интрагастрального pH < 4 в ночное время и продолжаются более часа [2, 8, 31]. По предположению некоторых авторов, этот феномен связан с активацией части молекул H+/K+-АТФазы, которые до этого находились в неактивной конформации, поэтому ИПП не оказал на них влияния [33].

С целью выявления эпизодов «ночного кислотного прорыва», а также для подбора индивидуальной дозы ИПП у пациентов может применяться фармакологическая проба с оценкой эффективности ИПП по данным суточной внутрижелудочной pH-метрии. Исследование может проводиться в нескольких режимах. Проведение суточной рН-метрии у пациента, уже принимающего ИПП, позволяет судить об уровне повышения внутрижелудочного pH (ощелачивании) и его длительности на протяжении суток. Отдельно отмечаются эпизоды «ночных кислотных прорывов»: уровень и длительность снижения рН [28, 34]. Согласно нашим наблюдениям, двукратный прием ИПП в стандартных дозах, в т.ч. и омепразола, позволяет избежать «ночных кислотных прорывов».

В целом у ингибиторов протонной помпы хороший профиль безопасности,  побочные явления встречаются редко. При коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (повышенная утомляемость – 2%, головная боль – 2–3%, головокружение – 1%) и ЖКТ (диарея у 2% больных или запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергические реакции, которые клинически проявляются кожной сыпью [5, 6, 10, 11].

Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), ИПП являются препаратами выбора для лечения как эрозивной, так и неэрозивной форм ГЭРБ. При неэрозивной рефлюксной болезни омепразол назначается однократно в дозе 20 мг в течение 4–6 недель. В случае эрозивного РЭ длительность терапии определяется тяжестью поражения пищевода. Размер и количество эрозий положены в основу Лос-Анджелесской классификации, предложенной в 1994 г. на X Всемирном съезде гастроэнтерологов (табл. 1). Так, при РЭ степени А длительность терапии составляет 4 недели, а при степенях В, С, D – 6–12 недель. Согласно мнению А.С.Трухманова (2008), при наличии внепищеводных проявлений ГЭРБ необходимо назначать удвоенную дозу ИПП и пролонгировать терапию до 12 недель и более [2].

Таким образом, в настоящее время основным принципом лечения ГЭРБ является назначение стандартных доз ИПП в качестве длительной (не менее 4–8 недель) основной терапии и последующей поддерживающей терапии (в течение 6–12 месяцев) [28]. На сегодняшний день накоплена большая база данных как о пищеводных, так и о внепищеводных проявлениях ГЭРБ, а также об осложнениях заболевания. Критерием эффективности лечения является стойкое устранение симптомов болезни. Адекватное лечение ГЭРБ помогает предотвратить трансформацию заболевания в состояние, называемое пищеводом Баррета, и последующее развитие аденокарциномы. Омепразол играет одну из ведущих ролей в этой терапии: обеспечивая купирование клинической симптоматики, заживление эрозий, предотвращая осложнения и предупреждая рецидивы, он повышает качество жизни пациентов.  

Литература

1.    Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». – 2009. – 12 с.
2.    Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т.Ивашкина, Т.Л.Лапиной. М.: «ГЭОТАР медиа», 2008. – 704 с.
3.    Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М: Планида. – 2011. – 24 с.
4.    Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – №5. – С. 4–10.
5.    Nandurkar S., Talley N.J. Epidemiology and natural history of reflux disease. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000; 5:743–757.
6.    Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S: Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005, 54:710–717.
7.    Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.М., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – №6. – С. 4–12.
8.    Mitlyng B.L., Ganz R.A. Understanding the GERD. Minn Med. 2012 Apr; 95(4): 42–5.
9.    Джулай Г.С., Секарева Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. Методические рекомендации для врачей // под ред. проф. В.В.Чернина. – Тверь; М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. – 48 с.
10.    Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Антоненко О.М., Щербенков И.М.. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.  Учебно-методическое пособие. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. – 52 c.
11.    Kandulski A., Malfertheiner P. Gastroesophageal reflux disease--from reflux episodes to mucosal inflammation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Nov 22; 9(1): 15–22.
12.    Волкова Н.Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современный взгляд на проблему // РМЖ. – 2009. – Т.17. – №2. – С. 119–123.
13.    Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Общество против изжоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – №4. – С. 5–10.
14.    Rosemurgy A.S., Donn N., Paul H., Luberice K., Ross S.B. Gastroesophageal reflux disease. Surg Clin North Am. 2011 Oct; 91(5): 1015–29.
15.    Иванова О.В., Исаков В.А., Морозов С.В., Федулов Д.С., Цодикова О.М. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Болезни органов пищеварения 2004; 2:15–21.
16.    Wasowska-Krolikowska K., Toporowska-Kowalska E., Krogulska A. Asthma and gastroesophageal reflux in children. Med Sci Monit 2002;3: 64–71.
17.    Field S.K., Underwood M., Brant R., Cowie R.L. Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109:316–322.
18.    Harding S.M., Schan C.A., Guzzo M.R. et al. Gastroesophageal reflux-induced bronchconstriction. Is microaspiration a factor? Chest 1995; 108:1220–1227.
19.    Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г., Сергеева Т.А. Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. – 2006. – №2. – С. 22–27.
20.    Nakase H., Itani T., Mimura J. Relationship between asthma and gastro-oesophageal reflux: significance of endoscopic grade of reflux oesophagitis in adult asthmatics // J. Gastroenter. Hepatol. – 1999. - №14. – P.715-722.
21.    El-Serag H.B., Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans // Gastroent. – 1997. – Vol.113, №3. – P.755-760.
22.    Шептулин А.А., Киприанис В.А. «Внепищеводные» проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. - № 5. – С. 10 – 15.
23.    Crowell M.D., Zayat E.N. The effects of an inhaled β2-adrenergic agonist on lower esophageal function // Chest. -  2001.- Vol. 120. - №. – P.1184-1189.
24.    DiMarino AJ Jr, Cohen S. Effects of an oral β2-adrenergic agonist on lower esophageal sphincter pressure in normals and in patients with achalasia // Dig. Dis. Sci. – 1982. – Vol.27. - №12. – P.1063-1066.
25.    Suzuki J., Sasaki K., Adachi T. A study of gastrooesophageal reflux by 24-hour oesophageal pH monitoring in patients with bronchial asthma // Nippon. Shokakibyo Gakkai. Zasshi. – 1997. – Vol.94. - №8.–P.519-525.
26.    Avidan B., Sonnenberg A. Temporal association between coughing or wheezing and acid reflux in asthmatics. // Gut. – 2001. - Vol. 49. - №6. – P. 767-772.
27.    Storr M. Therapy of gastroesophageal reflux disease (GERD). Med Monatsschr Pharm. 2011 Dec;34(12):446-54
28.    Калинин А.В. Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – №2. – С.16–22.
29.    Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // РМЖ 2005. № 1. С. 23-7.
30.    Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Kapaтeeв A.E. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Эксперим. клин, гастроэнтерол. — 2009. — № 2. - С. 104-114.
31.    Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang and Dale's Pharmacology. Elsevier Churchill Livingstone. 2007. – 792 p.
32.    Lanzon-Miller S et al: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239
33.    Fass R. Nocturnal Acid Breakpthrough: A Critical Assesment. Hospital Phisician, Dec 2004, рр. 47-52
34.    Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Бурагина Т.А. Факторы риска развития и лечение труднорубцующихся язв желудка и 12-перстной кишки // Фарматека. – 2010. – №15. – С. 39–43.





Последние статьи