Рациональная терапия алкогольной болезни печени

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 15043

Рациональная терапия алкогольной болезни печени
Автор: Е.Б. Грищенко, ЗАО «Группа компаний «МЕДСИ»

Алкогольная болезнь печени – группа заболеваний, объединенных различными нарушениями структуры паренхимы печени и функционального состояния гепатоцита, вызванных систематическим употреблением алкогольных напитков.

Алкогольная болезнь печени (АБП) в связи с широкой распространенностью относится к числу наиболее важных проблем современной гепатологии не только России, но и развитых стан Европы и Америки. В США осложнения АБП, чаще в форме цирроза печени, служат причиной смерти 13 000 человек ежегодно, а диагностическим критериям алкоголизма отвечают 13,8 млн человек.

Клиническая классификация АБП:
1.    Алкогольный жировой гепатоз;
2.    Алкогольный стеатогепатит (хронический алкогольный гепатит);
3.    Острый алкогольный гепатит;
4.    Алкогольный цирроз печени;
5.    Алкогольнозависимая первичная опухоль печени (чаще - гепатоцеллюлярная).

В настоящее время деструктивное влияние алкоголя на печень доказано и не вызывает сомнений. Степень гепатотоксичности алкоголя зависит от различных факторов, таких как половая принадлежность, возраст, активность ферментов, ответственных за метаболизм алкоголя, а также иммунологических факторов, сочетанного потребления алкоголя с другими веществами/препаратами, наличия вирусных заболеваний печени, голодания, ожирения, других сопутствующих заболеваний и т.д.

В организме человека существует три ферментных системы инактивации алкоголя:
- ферменты алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ);
- система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохромаP-450 2E1;
- каталазы.

Каталазная система играет минимальную роль в метаболизме этанола. Алкогольдегидрогеназы – это цитоплазматические ферменты, существующие в виде изоформ в печени человека. При низкой концентрации этанола в крови и тканях именно эта система участвует в метаболизме алкоголя. При употреблении больших количеств этанола и при хроническом приеме активируется система цитохрома (CYP2E1). И алкогольдегидрогеназа, и СYP2E1 превращают этанол в ацетальдегид. После чего ацетальдегид превращается альдегиддегидрогеназой в ацетат. Редко ацетальдегид метаболизируется в ацетат другими ферментами: альдегидоксидазой и ксантиноксидазой. Ацетальдегид – высокореактивный и потенциально токсичный метаболит этанола. Именно печень способствует быстрой и эффективной его элиминации. Если способность печени удалять ацетальдегид нарушается, он накапливается в ткани печени и крови. Этанол также окисляется в желудочно-кишечном тракте. Изоформы алкогольдегидрогеназы были выявлены в желудке и кишечнике. Желудочная алкогольдегидрогеназа осуществляет первый этап метаболизма этанола, в результате которого количество этанола, поступающего в портальный кровоток, уменьшается. 85% этанола окисляется цитозольным ферментом – алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени.

Ежедневное потребление алкоголя в течение 10–12 лет в дозах, превышающих 40–80 г/день для мужчин и 20–40 г/день для женщин, значительно увеличивает риск поражения печени и может служить причиной алкогольного гепатита или цирроза.

Все системы инактивации алкоголя слабее развиты у женщин, подростков и юношей. И алкогольное поражение печени у данной категории лиц происходит быстрее. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции АДГ.

В настоящее время определено следующее пороговое ежедневное количество и продолжительность потребления алкоголя для развития АБП. Ежедневное потребление алкоголя в течение 10–12 лет в дозах, превышающих 40–80 г/день для мужчин и 20–40 г/день для женщин, значительно увеличивает риск поражения печени и может служить причиной алкогольного гепатита или цирроза. Относительно безопасной для здоровых мужчин принята доза 30 г этанола в день, у женщин – 20 г/день.

Повреждение печени не зависит от типа алкогольных напитков и связано только с уровнем содержащегося в нем алкоголя. Следует отметить, что более опасно ежедневное постоянное употребление спиртных напитков, чем периодический прием, т.к. при этом печень имеет время для регенерации.


Механизмы повреждения печени

Ацетальдегид оказывает повреждающее действие на гепатоциты, вызывая разрушение мембран, некроз, увеличение синтеза триглицеридов и их отложение в гепатоцитах, ингибирует синтез альбумина, нарушает обезвреживающую функцию печени по отношению к экзогенным и эндогенным токсинам, стимулирует усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), процессы фиброгенеза и канцерогенеза. Механизмы алкогольного фиброгенеза до конца не установлены, однако выяснено, что при АБП формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важное звено фиброгенеза - активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа. Другим стимулятором коллагенообразования служат продукты перекисного окисления липидов.

Ацетальдегид образует комплексы с белками клеточных мембран гепатоцитов и цитохромами. Эти комплексы выступают в качестве неоантигенов, индуцируя иммунные реакции. Соединение ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином сопровождается образованием модифицированного гемоглобина и углеводно-дефицитного трансферрина, являющихся специфичными маркерами злоупотребления алкоголем. Участие в прогрессировании заболевания, помимо ацетальдегида, принимают цитокины и стеллатные клетки, продуцирующие у алкогольно-зависимых лиц фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам.

АБП развивается в результате прямого токсического эффекта этанола, воздействия токсичных продуктов его метаболизма, на фоне влияния генетических и иммунных механизмов. Даже при употреблении небольших доз алкоголя ежедневно, в цикле Кребса из ацетил-КоА синтезируется избыточное количество холестерина, лактата, пальмитата и других соединений. Увеличение количества свободных жирных кислот, триглицеридов и субстратов для синтеза триглицеридов в гепатоцитах представляет основу развития жирового гепатоза. При систематическом поступлении в организм больших доз этанола в результате образования токсических веществ наряду с жировой и белковой дистрофией возникает гипоксия и некроз гепатоцитов (главным образом в зоне центральных вен – центролобулярные некрозы), мезенхимально-воспалительная реакция, развивается токсический гепатит с прогрессирующим течением и вероятным исходом в цирроз печени. В трансформации жирового гепатоза в гепатит существенная роль принадлежит также избыточному бактериальному росту в кишечнике, способствующему эндотоксемии, избыточной продукции провоспалительных цитокинов, активации клеток Купфера.

Поступление большого количества липидов из разрушенных гепатоцитов в интерстициальное пространство поддерживает воспалительную реакцию и фиброгенез. Образовавшиеся при некрозе гепатоцитов жировые депозиты сливаются с образованием кист. Жировые кисты вместе с фиброзными тяжами механически сдавливают печеночные сосуды, нарушая отток и вовлекая в воспалительный процесс печеночные вены. Это приводит к развитию перивенулярного фиброза – фактора развития портальной гипертензии. Обструкция печеночных вен приводит к развитию ишемических некрозов, коллабированию печеночных долек, образованию соединительнотканных септ и формированию цирроза печени.

При продолжающейся стабильной интоксикации алкоголем прогрессирование заболевания с развитием стеатогепатита и цирроза происходит в течение 5-10 лет.

Возможность регрессии нарушений зависит от формы и стадии АБП. Алкогольный стеатогепатоз часто без- или малосимптомное обратимое состояние. Однако при продолжающейся стабильной интоксикации алкоголем прогрессирование заболевания с развитием стеатогепатита и цирроза происходит в течение 5-10 лет. Прогностическое значение при АБП имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза. Алкогольный цирроз развивается обычно медленно, и прогноз при нем значительно лучше, чем при других формах циррозов. Существенное влияние на прогноз оказывает прекращение или продолжение употребления алкоголя после установления диагноза АБП. К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз.

Наименее неблагоприятный прогноз у больных с острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза: средняя летальность среди госпитализированных больных достигает 50%.

Терапия АБП

Лечение больных АБП комплексное и длительное. Оно зависит от формы, тяжести течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.

Отказ от приема алкоголя

Обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени. Абстиненция улучшает показатели выживаемости даже при циррозе печени и портальной гипертензии.

Диета

Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2 000 кал/сут с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела (при отсутствии печеночной энцефалопатии), с достаточным содержанием витаминов (прежде всего Е, группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов (цинка, магния, селена).

Медикаментозная терапия

Терапия должна быть направлена на основные звенья патогенеза АБП:
- восстановление клеточных мембран;
- cнижение активности процессов ПОЛ;
- регенерацию гепатоцитов;
- сдерживание фибротических процессов в печени;
- ликвидацию проявлений холестаза.

При этом следует отметить, что для сокращения лекарственной нагрузки на печень пациента лучше использовать препараты комплексного действия.

Список используемых препаратов при АБП включает в себя применение растительных и комбинированных гепатопротекторов, витаминов (тиамин, пиридоксин, никотиновая кислота, кобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины А, Е и К), микроэлементов (калия, фосфора, магния, цинка), антиоксидантов, кортикостероидов и селективных иммунодепрессантов, а также методов дезинтоксикационной и симптоматической терапии (панкреатические ферменты, диуретики, про-, пре- и синбиотики, парентеральное введение аминокислот для улучшения нутриционного статуса, гипоаммониемических, антибактериальных средств и др.).

Основное лечение АБП должно быть направлено не только на восстановление структуры и функциональной активности клеток печени, но и на замедление прогрессирования фиброгенеза.

Гепатопротекторы – наиболее часто применяемая при заболеваниях печени группа препаратов. Единой классификации гепатопротекторов не существует.

Гепатопротекторы – наиболее часто применяемая при заболеваниях печени группа препаратов. Единой классификации гепатопротекторов не существует.

В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепатопротекторов:
– препараты растительного происхождения;
– препараты животного происхождения;
– препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ);
– аминокислоты или их производные;
– витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения;
– препараты разных групп.

В последнее время специалисты все больше выбирают препараты комплексного действия, в т.ч. – гепатопротекторы на основе экстрактов нескольких «гепатотропных» лекарственных растений. Известно, что активные вещества некоторых растений (например, расторопши пятнистой, эклипты белой, берхавии раскидистой, сферантуса индийского, паслена черного, редьки посевной, солодки голой, барбариса остистого и некоторых других) обладают выраженным антиоксидантным, противовоспалительным, антихолестатическим, иммуномодулирующим, регенерирующим и антитоксическим действием.

Так, например, благодаря действию растительных веществ возрастает активность супероксиддисмутазы, каталазы и многих пероксидаз, отвечающих за нейтрализацию агрессивных форм кислорода. Точно так же возрастает активность и глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы, ключевых ферментов глутатион-опосредованной детоксикации. При этом наблюдается понижение маркеров оксидативного стресса, например малонового альдегида, одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов клеточной мембраны.
Помимо этого, активные вещества эклипты белой и расторопши пятнистой обладают способностью стимулировать микросомальные ферменты, метаболизирующие препараты, а также прерывать развитие воспалительной реакции путем ингибирования 5-липоксигеназы.

Одним из «растительных» гепатопротекторов комплексного действия для терапии АБП, на который можно было бы обратить внимание врачей амбулаторной практики, является лекарственный препарат Бонджигар®.

Еще несколько важных свойств расторопши пятнистой – влияние на репаративные процессы в клетке путем стимуляции синтеза белка (через РНК-полимеразу), а также предотвращение поступления различных токсинов в клетку. Таким образом, подобные свойства некоторых лекарственных растений позволяют применять их в терапии заболеваний печени, включая АПБ.

Одним из «растительных» гепатопротекторов комплексного действия для терапии АБП, на который можно было бы обратить внимание врачей амбулаторной практики, является лекарственный препарат Бонджигар®. Его формула создана на основе аюрведических рецептов для лечения заболеваний печени. Экстракты входящих в состав растений (расторопша пятнистая, эклипта белая, берхавия раскидистая, сферантус индийский, паслен черный, редька посевная, солодка голая, барбарис остистый, тамарикс двудомный, пикроризакурроа, цикорий обыкновенный) обладают противовоспалительным, антиоксидантным, желчегонныным, антитоксическим, липотропным и регенерирующим действием.

Благодаря этому реализуется фармакологическое гепатопротекторное действие препарата Бонджигар®: он способствует нормализации нарушенной клеточной структуры печени, снижает повышенный уровень общего и прямого билирубина, ЩФ, уровня АСТ, АЛТ и ГГТП, а также продуктов перекисного окисления липидов в крови при стеатогепатите и стеатозе алкогольного генеза. Важно, что в терапии АБП препарат может применяться как в моно-, так и комплексной терапии в сочетании со спазмолитиками и/или метоклопрамидом.

Для удобства применения препарат выпускается в двух формах: в виде сиропа и в капсулах.
Противопоказано применение Бонджигара при гиперчувствительности к компонентам препарата, беременным и кормящим матерям, детям до 18 лет.

Заключение

В терапии заболеваний печени, вызванных приемом алкоголя, врач в первую очередь должен руководствоваться принципом сочетания высокой эффективности и безопасности препарата с возможностью воздействия на основные звенья патогенеза. Гепатопротекторы растительного происхождения с успехом могут быть выбраны с этой целью для терапии АБП.

На ранних стадиях заболевания (стеатоза, ОАГ и ХАГ) хороший эффект от проводимой терапии достигается более чем в 90% случаев. Далее пациенты должны пройти лечение у наркологов и психоневрологов для предупреждения употребления алкоголя, что представляет трудную задачу. В реальной жизни АБП в РФ выходит на первое место по распространенности и летальности среди заболеваний печени. И только около 10–15% больных излечиваются от алкогольной зависимости.

Литература

1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: пер. с англ. / под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с.
2. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. Бол.орг. пищевар. 2001; 3 (1): 1618.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. Рос.мед. журн. 2001; 3 (2): 61–5.
4. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. Consiliummedicum. 2001; 3 (6): 256–60.
5. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей М.: Литтерра 407–17.
6. Хазанов А.И. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Т3. Болезни печени и билиарной системы. М.: Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко, 2002.
7. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева В.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: Диалект; М.: «БИНОМ», 2005.
8. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция. Мед.вестн. 2006; 42: 1–4.
9. Грищенко Е.Б., Щекина М.И. Неалкогольная болезнь печени. Фармакоэкономические аспекты терапии. Гастроэнтерология э Consiliummedicum. 2011; 1: 17–20.
10. Achord J.L. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a metaanalysis adjusting for confounding variables. Gut 1995; 37: 1138.
11. Mendez C., Marsano L., Hill Daniel B., McClain Craig J. Alcoholic liver disease. Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease. Bayless Theodore M, Diehl Anna Mae, 2005; Ch. 115: 665–70.
12. Menon N., Gores G., Shah V. Pathogenesis, diagnosis and treatment of alcoholic liver disease. Mayo ClinProc 2001; 76: 1021–9.
13. Chedid A., Mendenhall C.L., Moritz T.E. Cellmediated hepatic injury in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1993; 105: 25460.
14. Diehl A. Liver disease in alcohol abusers: clinical perspective. Alcohol 2002; 27: 7–11.
15. Arteel G., Mendez C., McClain C. et al. Advances in alcoholic liver disease. Best practice and research clinical gastroenterology 2003; 17: 625–47.
16. Stickel B., Hoehn D., Schuppan H. et al. Review article: nutritional therapy in alcoholic liver disease. Aliment PharmacolTher 2003; 18: 357–73.





Последние статьи