Место и выбор прокинетика при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 6319

Место и выбор прокинетика при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
В.И. КАСЬЯНЕНКО, д.м.н., ведущий научный сотрудник, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

В статье обосновано применение прокинетика при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, особенность и преимущество итоприда (Ганатона) перед ранее известными препаратами этой группы.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является заболеванием, обусловленным нарушением перистальтики органов эзофагогастродуоденальной зоны, часто повторяющимися забросами в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, удлинением времени экспозиции рефлюктата в пищеводе, приводящих к повреждению дистальной части пищевода [1].

Актуальность проблемы. Интерес к ГЭРБ определяется ее высокой распространенностью и ростом заболеваемости, в ряде случаев развитием тяжелых осложнений (стриктура пищевода, кровотечение из язв пищевода, пищевод Барретта, аденокарцинома и др.), а также ухудшением самочувствия больного, снижением его качества жизни [2, 3].

По данным зарубежных статистических исследований, распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет от 40 до 50% [4].

По данным российских авторов распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще на протяжении последних 12 месяцев) составляет 40–60%, причем у 45–80% лиц с ГЭРБ обнаруживается эзофагит [5].

Причинами изжоги являются [1, 6]:

– длительное воздействие на слизистую оболочку пищевода кислотой и пепсином, причем решающим фактором является частота, интенсивность и продолжительность забросов (процент времени с рH < 4);
– длительное воздействие Н+ ионов вызывает снижение порога чувствительности рецепторов стенки пищевода, реагирующих в норме на изменение давления в органе, перерастяжение и т. п.

В основе развития ГЭРБ имеет огромное значение нарушение моторики, а именно: 1) замедление опорожнения желудка и снижение перистальтики пищевода, 2) нарушение расслабления и недостаточная сила сокращения нижнего пищеводного сфинктера (НПС) на фоне эпизодов повышения внутрибрюшного давления, 3) состав рефлюктата (кислота, пепсин и желчь), который может определять тяжесть заболевания.

Таким образом, ГЭРБ развивается вследствие [7, 8]:

1)    снижения функции антирефлюксного барьера, которое может происходить тремя путями:
•    в результате увеличения числа эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) вкупе с расслаблением ножек диафрагмы и сокращением продольных мышц пищевода,
•    из-за полной или частичной его деструктуризации при грыже пищеводного отверстия диафрагмы,
•    за счет первичного снижения давления в НПС;
2)    нарушения клиренса пищевода, развивающегося вследствие комбинации двух факторов – ослабления перистальтики грудного отдела пищевода и снижения секреции слюны;
3)    повреждающих свойств рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин);
4)    повышения внутрибрюшного давления, в частности вследствие наличия избыточной массы тела и ожирения; ожирение увеличивает возможность появления ПРНПС, ассоциированных с рефлюксом жидкого содержимого из желудка в пищевод: количество эпизодов ПРНПС в течение 2 часов после еды у больных с ожирением и избыточной массой тела статистиче¬ски достоверно превышает таковое у здоровых лиц;
5)    нарушения опорожнения желудка;
6)    неспособности слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию забрасываемого содержимого.

Другие причины недостаточности НПС включают в себя скле¬родермию, беременность, применение препаратов, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, бета-адренергические средства, эуфиллин) и т. п.

С патофизиологической точки зрения ГЭРБ – это кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [9, 10].

Клиническая картина ГЭРБ характеризуется пищеводными (изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия, боль в эпигастральной области, ощущение кома в горле при глотании, боли в грудной клетке и др.) и внепищеводными проявлениями (кашель, астма, ларингит, синусит, фарингит и др.) [2, 6].

Диагноз ГЭРБ может быть выставлен на основании:


 характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным);
 выявления изменений со стороны слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического обследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой оболочки пищевода);
инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (внутрипищеводный pH-мониторинг, 24-часовой рН-мониторинг, комбинированный многоканальный внутрипросветный импеданс и др.).

Основными целями медикаментозного лечения больных ГЭРБ являются: предотвращение возникновения рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также устранение диффузных и очаговых патологических поражений слизистой оболочки пищевода и повышение ее защитных свойств. При этом лечение должно быть комплексным, включающим в себя как прием лекарственных препаратов, так и нормализацию образа жизни.

Основные методы лечения ГЭРБ [11, 12]:

 общие мероприятия,
 альгинаты,
 антациды,
 ИПП,
 блокаторы H2-рецепторов гистамина,
 прокинетики,
 операция,
 эндоскопическая терапия.

Немедикаментозное лечение ГЭРБ:

 отказ от курения,
 снижение массы тела при наличии избыточного веса,
 спать с приподнятым с помощью подставок на 15–20 см головным концом кровати (нельзя подкладывать под голову несколько подушек),
 отказ от ношения тесной одежды, тугих поясов, ремней и корсетов,
 избегать чрезмерной нагрузки на мышцы брюшного пресса,
 воздерживаться от физических упражнений, связанных с наклонами туловища, поднятия тяжестей весом более 10 кг,
 по возможности не принимать лекарственные препараты, снижающие тонус НПС (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, спазмолитики, антидепрессанты, теофиллин, прогестерон и др.), а также средства, повреждающие слизистую оболочку пищевода (НПВП, доксициклин, хинидин и др.),
 устранение явлений хронического запора.

Рекомендации пациентам с ГЭРБ:

 прекратить или ограничить прием алкоголя, газированных напитков,
 не употреблять острую, очень горячую или холодную пищу,
 не переедать (регулярный прием пищи малыми порциями 3–4 раза в день),
 исключить еду всухомятку, прием большого количества жидкости во время еды, прием пищи на ночь (менее чем за 2 часа до сна), «перекусывание» перед сном и в ночное время, прием пищи лежа, лежание после еды,
 необходимо отказаться или ограничить прием жиров, кофе, шоколада, зеленого лука и чеснока, мяты, томатов, цитрусовых, кислых фруктовых соков,
 в рацион нужно включать продукты, обладающие щелочной реакцией («пищевые антациды»): сливки, сметану, молоко, творог, паровые котлеты, отварное мясо, рыбу, птицу, растительное масло, белый хлеб.

Учитывая, что ГЭРБ относится к кислотозависимому заболеванию, при лекарственной терапии большое значение отводится приему ИПП, которые подавляют кислотопродукцию желудка, за счет чего снижается активность пепсина, уменьшается объем и агрессивность желудочного содержимого (рефлюктанта) [1, 13].

С учетом патогенетической роли двигательных нарушений пищевода и желудка важное место в терапии ГЭРБ занимают прокинетики – препараты, нормализующие моторику желудочно-кишечного тракта.

Различают два вида регуляторов двигательной активности пищевода и желудка [14, 15]: тормозящие (допамин, секретин, холецистокинин, оксид азота, глюкагон, соматостатин) и стимулирующие (ацетилхолин, мотилин, гастрин, серотонин, инсулин, субстанция Р).

В клинике применяются: метоклопрамид – блокатор центральных допаминергических рецепторов, вызывающий устранение влияние допамина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта и повышение эвакуаторной и двигательной активности желудка, но имеющий серьезные центральные побочные эффекты (экстрапирамидальные расстройства), домперидон – периферический блокатор допаминергических рецепторов (без центральных побочных эффектов) [14, 16]. В настоящее время используется новый прокинетик с двойным механизмом действия – итоприд (Ганатон) [17, 18].

Препарат обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых В2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Прокинетик убирает тормозящее действие дофамина на моторику и предотвращает разрушение ацетилхолина, усиливая передачу импульса на двигательный нейрон и стимулируя моторику желудочно-кишечного тракта [19]. Препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, в т. ч. ИПП, часто применяемыми в лечении ГЭРБ. Ганатон оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с D2-рецепторами, расположенными в триггерной зоне. Итоприд активирует пропульсивную моторику желудка, ускоряя транзит по желудку, улучшая его опорожнение, за счет антагонизма D2-рецепторов и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы.

Важной положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препа-рата [20]. В исследовании ENGIP-I (Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-I) study) у больных ГЭРБ наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [21]. В 2011 г. Е. Scarpellini и соавт. опубликовали результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследова¬ния, которое показало, что итоприд предупреждает возникновение эпизодов спонтанного расслабления НПС после еды, что может служить объяснением его эффективности при лечении ГЭРБ [18]. В исследовании, проведенном О.Н. Минушкиным, была отмечена эффективность Ганатона в лечении неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ [22]. Для итоприда характерна хорошая переносимость, редкое возникновение побочных эффектов даже при длительном клиническом примене¬нии. Так, диарея отмечалась в 0,7% случаев, боль в животе и головная боль – менее чем у 0,3% обследованных пациентов. Значимым преимуществом этого препарата в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. Не отмечено влия¬ния на продолжительность интервала QT, отсутствие способности проникать через гематоэнцефалический барьер [19, 20].

Преимущество итоприда (Ганатона) [23]:

– более полное устранение симптомов: комплексное действие, направленное на разные отделы желудочно-кишечного тракта;
– удобство и комфорт в лечении: возможность применения непосредственно перед едой;
– быстрое терапевтическое действие: достижение пиковых концентраций в плазме через 30–45 минут после приема;
– оптимально сочетается с другими лекарственными препаратами: метаболизируется с участием альтернативных ферментных систем (с участием флавин-содержащей монооксидазы, а не CYP–450);
– удобно для рекомендаций: применяется по 1 таблетке (50 мг) внутрь перед едой трижды в день, препарат может использоваться длительными курсами в течение 8 недель и дольше.

Исходя из результатов доказательных исследований, можно надеяться, что итоприд (Ганатон) может широко использоваться в клинической практике как препарат, имеющий преимущества по эффективности, безопасности и терапевтическим возможностям перед другими прокинетиками при лечении больных с ГЭРБ.

Литература
1.    Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // под ред. Л.Б. Лазебника. М.: Медпрактика-М, 2012.
2.    Болезни пищевода // под ред. В.Т. Ивашкина, А.С. Трухманова. М.: Триада - X, 2000.
3.    American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology. 2008. №135. P. 1383–1391.
4.    Shaker R., Castell D.O., Schotnfeld P.S., et al. Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical problem thar impacts sleep and daytime function: The results of a Gallup survey conducted on behalf of the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroеnterol. 2003. №98. Р. 1487–1493.
5.    Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. [и др.] Результаты Многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ») // Терапевтический архив. 2011. №1. С. 45–50.
6.    Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P., et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. №101. Р. 1900–1920.
7.    Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия, профилактика // Фарматека. 2003. №7. С. 1–9.
8.    Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (пособие для врачей) // Российская гастроэнтерологическая ассоциация. М., 2010.
9.    Выскребенцева С.А., Алферов В.В., Ковалева Н.А., Пасечников В.Д. Нарушения моторики желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. №6. С. 35–39.
10.    Dickman R., Fass R. The pathophysiology of GERD // Grranderath F.A., Kamolz T., Pointher R. (Eds.). Gastroesophageal Reflux Disease. Principles of Disease, Diagnosis and Treatment Springer. Wien – NewYork, 2006. Р. 13–22.
11.    Van Pinxteren B., Numan M.E., Bonis P.A., еt al. Shortlerm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. №(4). CD002095.
12.    Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пособие для врачей. М.: Медпрактика-М, 2009.
13.    Breiter J.R., Birbara C., Niecestro R., Perdomo С. Rabeprazole prevents reccurence of pathology and symptoms in patients with healed erosive or ulcerative GERD // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. P. 1637.
14.    Маев И.В., Самсонов А.А., Одинцова А.Н., Белявцева Е.В., Задорова М.Г. Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. 2009. №2. С. 1–5.
15.    Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. №(20) 2. С. 13–19.
16.    Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Российский медицинский журнал. 2010. №6. С. 355–360.
17.    Inoue K., Sanada Y., Fijimura J., Mihara O. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronic gastritis with reflux esophagitis // Clin. Med. 1999. Vol. 15. P. 1803–1808.
18.    Scarpellini E., Vos R., Blondeau K., Boecxstaens V., Farre R., Gasharrini A., Tack J. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 33. № 1. P. 99–105.
19.    Talley N.J., Tack J., Ptak T., et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials // Gut. 2008. № 57. P. 740–746.
20.    Kim Y.S., Kim T.H., Choi C.S., et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with moderate GERD: A pilot study // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. № 27. P. 4210–4214.
21.    Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-1) study // J. Indian. Med. Assoc. 2005. Vol. 103. № 10. Р. 559–560.
22.    Минушкин О.Н., Лощинина Ю.Н. Эффективность применения препарата Ганатон в лечении больных ГЭРБ // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии и гепатологии. 2008. №3. С. 20–24.
23.    Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group // Gastroenterology Today. 2004. Vol. 8. Р. 1–8.






Последние статьи