Клиническое значение поражения печени при метаболическом синдроме

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 9178

Клиническое значение поражения печени при метаболическом синдроме
Автор: Е.В. Балукова, к.м.н, кафедра пропедевтики внутренних болезней Северо-Западного ГМУ им. И.И.Мечникова

В настоящее время проблема метаболического синдрома (МС) приобрела особую актуальность в связи с пандемическим характером его распространения не только среди взрослого населения, но также среди подростков и лиц молодого возраста. Все компоненты МС (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия и дислипидемия) являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом, ключевое звено в нарушении липидного и углеводного обмена принадлежит печени, которая, вместе с тем, является и одним из главных органов-мишеней МС. Совокупность метаболических изменений в печени  проявляется в виде неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП).

На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) привлекает внимание широкого круга специалистов, как в нашей стране, так и за рубежом. По последним данным распространенность НЖБП в Западной Европе составляет 20-30%, в странах Азии - 15% [1]. В России до недавнего времени отсутствовали данные о распространенности НЖБП. В 2007 году было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии заболевания в России [2]. Всего обследовано 30417 человек в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст которых составил 47,8 лет. НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [3]. В результате проведенного исследовании НЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз – у 79,9%, стеатогепатит  - у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НЖБП отмечалась 15,0%, от 48 лет - у 37,4% пациентов. По результатам исследования было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НЖБП являются артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Таким образом, НЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая часть метаболического синдрома (МС) [4].

До настоящего времени дискутируется причинность метаболических нарушений в патогенезе МС. Одни авторы считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности и как следствие этого – компенсаторной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность, а затем и блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат β-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения алиментарного генеза является причиной инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Их высокие концентрации подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной инсулинорезистентности.

Мета-анализ эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высокая и составляет 15–25% [5]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности США, где МС страдают около 47 млн человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов в возрасте 60—69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%. Между тем, должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется.

На сегодняшний день предпочтительно использование единых, ставших более жесткими, критериев МС, предложенных в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине. В отличие от ранее существовавших критериев принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения основным диагностическим параметром с изменением показателей окружности талии:
- Абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины > 94 см, женщины > 80 см)
- ЛПВП - мужчины < 1,03 ммоль/л, женщины < 1,29 ммоль/л
- АД - > 130/85 мм рт. ст.
- Гликемия натощак - > 5,6 ммоль/л или НТГ

Однако до настоящего времени НЖБП и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие. Между тем, патогенез НЖБП активно изучается, ее дефиниция четко очерчена и охватывает весь спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [6, 7].

Наличие НЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное (абдоминальное) ожирение и инсулинорезистентность (ИР). Известно, что абдоминальная жировая ткань активно секретирует множество различных медиаторов, в том числе свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор альфа (TNF-альфа), фактор роста В1 (TGF B1), резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин 6 и др. Кроме того, висцеральная жировая ткань высокочувствительна к липолитическому действию катехоламинов и обладает низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. В отличие от подкожной жировой ткани висцеральная жировая ткань богаче кровоснабжается и иннервируется. Из висцеральной жировой ткани СЖК секретируются непосредственно в воротную вену. Избыток СЖК блокирует связывание инсулина гепатоцитами, что приводит к развитию ИР на уровне печени. В соответствии с последними представлениями о патогенезе данного заболевания выделяют 2 этапа его развития. Первый этап (теория "первого толчка") — накопление липидов (триглицеридов) в гепатоцитах, то есть формирование собственно стеатоза. Второй этап (теория "второго толчка") — развитие воспаления и формирование собственно стеатогепатит. Принято считать, что 2-й этап заболевания является наиболее важным, поскольку факт воспаления, его интенсивность и степень фиброза ткани печени в большей степени определяют характер течения болезни и ее прогноз. Чаще всего НАСГ протекает доброкачественно и бессимптомно, однако в целом ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность.

Клиническими особенностями жировой болезни печени является малосимптомная картина и сравнительная редкость тяжелых форм поражения печени. Выявление изменений со стороны печени обычно связано с обращением за врачебной помощью по поводу других причин – диабета, артериальной гипертензии, проявлений ишемической болезни сердца, ожирения, реже – по поводу дискомфорта и тяжести в животе. На стадии стеатоза выявляется только увеличение печени и изменения ее по типу жировой дистрофии при ультразвуковом исследовании. Стадия стеатогепатита характеризуется появлением изменений в биохимических печеночных пробах – повышения уровней ферментов АСТ, АЛТ, ГГТП. По обобщенным данным лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50-90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель у АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени. У 30-60% больных НАСГ повышена активность ЩФ и ГГТП, но не более чем 2-кратное. Гипербилирубинемия в пределах 25-35 мм/л наблюдается в 12-17% случаев.

Для уточнения диагноза могут использоваться инструментальные методы (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)), которые позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. Наиболее актуальны на сегодняшний день неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени, такие как фибротест и фибромакс, которые также позволяют достоверно отдифференцировать алкогольное и неалкогольное поражения печени.

Насколько небезопасно наличие НАЖБП? Исследования последних лет продемонстрировали, что практически все компоненты МС являются факторами риска, приводящими к формированию фиброза печени. Выделены клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАЖБП: возраст > 45 лет; ИМТ > 31,1 кг/м2 (мужчины) и > 32,3 кг/м2 (женщины); СД 2-го типа; АГ; повышение уровня С-пептида; AСТ/AЛТ > 1; АЛТ > 2 ВГН; гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л [8, 9, 10]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов по данным биопсии печени служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [11].

В связи с чем, целесообразно проводить скрининг больных еще на стадии доклинических проявлений МС, который включает в себя: данные анамнеза (наследственность, образ жизни, пищевые привычки, физические нагрузки); антропометрические измерения (индекс массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс ОТ/ОБ); мониторинг артериального давления, электрокардиографическое исследование; оценку липидограммы (ТГ, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), апо-В плазмы); определение уровня глюкозы натощак, глюкозотолерантный тест по показаниям; инсулин крови натощак.

Таким образом, с учетом частоты, роли и значения НЖБП, в алгоритм обследования больных с МС должны входить клинико-лабораторные и инструментальные методы, позволяющие оценить морфофункциональное состояние печени: объективный осмотр (оценка гепатомегалии, спленомегалии, выявление телеангиоэктазий, пальмарной эритемы и т.д.); клинический анализ крови (наличие тромбоцитопении, анемии); оценка биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, протромбин, протеинограмма); УЗИ печени (степень стеатоза, гепатомегалия, портальная гипертензия); фиброгастродуоденоскопия (скрининг варикозно-расширенных вен пищевода); КТ, МРТ, радиоизотопное сканирование печени; пункционная биопсия печени, неинвазивные методики (эластометрия, фибротест, фибромакс).

Следует отметить, что четкие подходы к терапии НАЖБП не определены. Поскольку она часто сочетается с ожирением, СД, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [12], т.е. лечить МС. Во всех современных руководствах по воздействию на отдельные компоненты МС особо подчеркивается, что модификация образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности) является основным способом коррекции метаболических факторов риска (модификация образа жизни – терапия первой линии). Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 месяцев, сочетающееся с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечных клетках. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность.

Потеря веса всего на 5-10 кг способствует повышению чувствительности тканей к действию собственного инсулина, что в свою очередь помогает восстановлению баланса глюкозы у людей с НТГ, а у больных СД 2 типа улучшает показатели углеводного и других обменных процессов, предотвращая тем самым риск развития многих осложнений, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Голодание при МС противопоказано, так как является тяжелым стрессом, и при имеющихся метаболических нарушениях может привести к острым сосудистым осложнениям, депрессии, срыву в «пищевой запой». Быстрое снижение веса закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. Питание должно быть частым, пищу следует принимать малыми порциями (обычно три основных приема пищи и два-три промежуточных) при суточной калорийности пищи не более 1500 ккал. Снижение содержания жиров в потребляемой пищи до 20–30% и доли углеводов до 40–45% способствует уменьшению массы тела, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению липидного профиля и снижению АД. При этом из пищи необходимо исключить в первую очередь продукты, содержащие легкоусвояемые углеводы (сахар, конфеты, мед, шоколад и др.), поскольку именно они способствуют повышению секреции инсулина поджелудочной железой, а также способствует более скорому развитию внутрисекреторной недостаточности.

Принципиальную роль в патогенезе НЖБП играет инсулинорезистентность, что послужило предпосылкой к изучению эффективности применения инсулиновых сенситайзеров при НЖБП. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активизацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального окисления, накоплению жира в печени. Метформин - препарат из группы бигуанидов, также действует непосредственно на инсулиновый рецептор, повышая активность тирозинкиназы и, следовательно, увеличивая внутриклеточный градиент глюкозы. Описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ. Нормализация биохимических показателей сопровождается уменьшением гистологической активности НАСГ и степенью стеатоза печени, однако влияние метформина на фиброз печени остается еще предметом исследований. Относительно тиазолидиндионов имеются сообщения о фактах повышения уровня трансаминаз, изменения морфологической картины печени, а также развития острой печеночной недостаточности в небольших группах пациентов, однако гепатотоксичность препаратов требует изучения.

В условиях сочетания атерогенной дислипидемии и НЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода. Учитывая общий патогенез заболевания, у пациентов с НЖБП эффективным является применение статинов, в отношении которых существует ряд противоречий. Клиницисты вынуждены учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НЖБП. С одной стороны, по мнению G.Anfossi et al. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающимся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинорезистентностью [13]. К тому же, статины могут оказаться эффективными при стеатозе благодаря способности уменьшать доставку свободных жирных кислот в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина. Однако действие статинов на клетку при НЖБП до конца не изучено. Например, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR). Описаны и другие «мишени» для статинов на молекулярном уровне, влияя на которые они могут оказывать направленное действие на активность НЖБП. С другой стороны, установлено, что статины могут вызывать дозозависимое повышение уровней АЛТ и АСТ с 3-х кратным превышением верхней границы нормы [14, 15]. Повышение трансаминаз, как правило, бессимптомное и наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах у < 1% больных, в максимальных дозах – у 2,3% больных [16, 17, 18]. По данным de Denus S., Spinier S.A., 2004 повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [19]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НЖБП, что в свою очередь является одной из причин повышения атерогенной дислипидемии.
Таким образом, наличие НЖБП у пациентов с МС ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии и диктует необходимость поиска альтернативных методов лечения дислипидемии у данной категории больных. На сегодняшний день в качестве самостоятельного направления может рассматриваться терапия эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ), являющимися бесспорными лидерами среди гепатопротекторов. Основные функции ЭФЛ заключаются в нормализации текучести клеточных мембран и репарации гепатоцитов за счет восстановления фосфолипидного бислоя, активации митохондриальных и микросомальных ферментов, уменьшении окислительного стресса за счет предотвращения окисления жира в печени. Кроме того, ЭФЛ обладают антифибротическим действием, способствуют регрессии фиброза путем подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие. Способствуют снижению накопления холестерина в печени путем ингибирования холестеринацилтрансферазы. ЭФЛ широко применяются при метаболическом синдроме, как составляющая комбинированной терапии гиперлипидемических состояний, нарушений углеводного обмена, ожирения. В состав ряда препаратов с гепатопротективными свойсвами, помимо ЭФЛ входят витамины, витаминопободные соединения. Действие фосфолипидов и витаминного комплекса направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию различных патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов. Так, витамин Е, являясь  мощным природным антиоксидантом, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Как витаминоподобное соединение, родственное витаминам группы B, L-карнитин, согласно современным представлениям, является необходимым компонентом митохондриального бета–окисления жирных кислот.  Под влиянием карнитина регулируется соотношение свободного и ацилированного Ко-А и интенсивность энергетического обмена в тканях. Карнитин оказывает анаболическое и липолитическое действие, способствует дезинтоксикации органических кислот и ксенобиотиков. Участие L-карнитина как в энергетическом метаболизме, так и в обороте фосфолипидов указывает на важнейшую роль этого соединения в поддержании жизнеспособности клетки.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при НАСГ оказывают иммуномодулирующее, антиапоптотическое, антифибротическое, цитопротекторное (УДХК встраивается в фосфолипидный слой мембраны гепатоцита, повышает ее устойчивость к повреждающим факторам) действие, в суточной дозе 10-15 мг/кг/сут. положительно влияют на биохимические показатели и выраженность стеатоза.

В качестве антиоксидантов также применяют α-липоевую кислоту, витамин Е, цинктерал, селенит. Альфа-липоевая кислота является метаболическим стимулятором, способствует утилизации углеводов, оказывает противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное действие.

В случае, когда при изменении образа жизни не достигается адекватный контроль АД, прибегают к антигипертензивной терапии. При выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать патогенетические механизмы развития гипертензии у данной категории больных и имеющиеся у них метаболические расстройства. Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при инсулинорезистентности и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз. В этом плане наиболее предпочтительны ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, a-адреноблокаторы, селективные b-блокаторы.
В целом лечение НАСГ зависит от активности воспаления и стадии фиброза. При начальных проявлениях и слабой степени активности воспаления достаточно соблюдения диетических рекомендаций с ограничением суточного потребления жиров, отказом от употребления алкоголя, консервированных продуктов и (по возможности) медикаментов. Наблюдение за такими пациентами следует проводить с периодическим контролем (1 раз в 3-6 месяцев).

Литература

1. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino, G.Bedogni // Dig Dis. – 2010. – Vol. 28. – P. 155-161.
2. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2010. - №2. - с. 72-78
3. Bellentani S. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study // S. Bellentani, G. Pozzato // Gut. – 1999. – Vol. 44, №3. – P. 874-80
4. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H. Chen, F. He, H.L. Zhou, H.R Wu, C. Xia, Y.M. Li // Journal of Digestive Diseases. – 2011. – Vol. 12 – P. 125–130
5. Мамедов М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома / М.Н. Мамедов. - М.: Мультипринт, 2005. – 24 с.
1.     Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит. Методические рекомендации. 2005. 25 с.
2.     Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. - 2009. - № 1. - С. 14–19.
3.     Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O’Brien // Gastroenterology. – 2001. –Vol. 121, № 1. – P. 91–100.
4.     Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J. C. Keach, K.P. Batts et al. // Hepatology. – 1999. – Vol. 30, №6. – P. 1356–1362.
5.     Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. – 2000. –Vol. 118, № 1. – P. 1117–1123.
6.     Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L.E. Franzen, U.L. Mathiesen et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.44. – P. 865–873.
7.     Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. -  М., 2009. – 182 с.
8.     Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits / G. Anfossi, P. Massucco, K. Bonomo, M. Trovati // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 14. – P. 215-224.
9.     Cohen L.H. Equallypotent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinquishable effects on different cytochrome P 450 enzymes / L.H. Cohen, R.E. van Leeuwen, G.C. van Thiel // Biopharm. Drug Dispos. – 2000. – Vol. 21. – P. 353-364
10.     Souza O. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease / O. Souza, S. Tadeu, A. Cavaleiro // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2010. – Vol. 25. – P. 357–361.
11.     Gotto A.M. The case for over.the.counter statins / A.M. Gotto // Am J Cardiol. – 2004. - Vol. 94. - P.753-756
12.     Parra J.L. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs / J.L. Parra, K.R. Reddy // Clin Liver Dis. – 2003. – Vol.7, №2. – P. 415-433.
13.     Pasternak R.C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins / R.C. Pasternak, S.C. Smith // JACC. – 2002. – Vol. 40. – P. 567-572.
14.     de Denus S. Statins and liver toxicity: a meta analysis / S. de Denus, S.A. Spinier, K. Miller // Pharmactiherapy. – 2004. – Vol. 24, №5. – P. 584 -591.






Последние статьи