Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4637

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом

М.А. ЛИВЗАН, д.м.н., профессор, И.В. ЛАПТЕВА, Е.А. ЛЯЛЮКОВА, к.м.н., Омская государственная медицинская академия  Минздрава России

В статье представлен литературный обзор основных этиопатогенетических  механизмов формирования и современных подходов к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с метаболическим синдромом.  Представлены новые данные о роли  инсулинорезистентности, нарушений нейрогуморальной регуляции верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и  метаболическим синдромом.

 
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) -- это состояние, развивающееся в случаях, когда заброс содержимого желудка в пищевод вызывает у больного причиняющие неудобство симптомы и/или приводит к развитию осложнений [1]. Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание было обращено на пищевод Барретта (ПБ) -- осложнение ГЭРБ, увеличивающее риск развития аденокарциномы пищевода [2].

В основе возникновения и прогрессирования ГЭРБ важную роль играет ряд основных факторов: патологический гастроэзофагеальный рефлюкс, возникающий в результате недостаточности запирательного механизма кардии (несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, нарушения регуляции моторики, результат которого зависит от химического состава рефлюксата, длительности контакта со слизистой оболочкой пищевода, резистентности слизистой оболочки пищевода,  способности поддерживать клиренс).

Избыточная масса тела и ожирение как проявления метаболического синдрома (МС) являются факторами риска развития заболеваний органов пищеварения, представленные «метаболической триадой»[3], а именно:

 – заболевания пищевода, включающие в основном эндоскопически негативную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь с частыми внепищеводными проявлениями,  недостаточность кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы;
 – заболевания печени и билиарного тракта (неалкогольная жировая болезнь печени, холестероз желчного пузыря, желчнокаменная болезнь);
 – заболевания толстой кишки (дивертикулез, гипомоторная дискинезия, полипы).

По данным отечественных и  зарубежных  ученых основные патогенетические составляющие развития МС тесно связаны с дисфункцией гормонов пищевого поведения, функциональным состоянием печени как основного органа метаболизма, поджелудочной железы, микробной экологией кишечника [4, 5]. Для пациентов с МС характерны: гиперфагическая реакция на стресс (аномальные типы пищевого поведения и переедание, приводящие к ожирению -- абдоминальное висцеральное ожирение); активация нейропептидов и симпатической нервной системы (СНС); дисфункция гормонов пищевого поведения (лептино- и грелинорезистентность) и эндоканнабиноидной системы; атерогенная дислипидемия, избыточное поступление свободных жирных кислот в печень, их влияние на активность СНС; артериальная гипертензия; инсулинорезистентность с относительной гиперинсулинемией; нарушение высвобождения инсулина из b-клеток поджелудочной железы, снижение фибринолитической активности крови, а также снижение продукции оксида азота [6].

В ходе многих эпидемиологических исследований доказана коррелятивная связь между ожирением и ГЭРБ: высокий ИМТ ассоциируется с повышением риска ГЭРБ, при этом, чем выше ИМТ, тем выше и риск формирования [7, 8]. Ожирение может рассматриваться как независимый фактор риска для ГЭРБ, при этом  риск развития возрастает с увеличением ИМТ [9]. Висцеральное ожирение способствует повышению внутрижелудочного давления и сопровождается более высоким риском грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и манифестации ГЭРБ [10--12].  При ожирении частота постпрандиальных спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера увеличивается даже при отсутствии  диафрагмальных грыж, неэрозивной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагита. Установлена связь ожирения и с пищеводом Барретта (ПБ), который относится к предраковым изменениям слизистой оболочки пищевода. Недавние исследования свидетельствуют о том, что риск ПБ и аденокарциномы пищевода в большей степени коррелирует с центральным (абдоминальным) ожирением, чем с общей избыточной массой тела. Висцеральный жир метаболически более активен, чем подкожный, и вырабатывает  целый ряд биологически активных веществ  -- адипокинов  (табл. 1).

Высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6, также вносят свой вклад в развитие и ГЭРБ [13].

 

 Таблица 1. Эффекты адипокинов

  Адипокин      Эффекты
  ЛЕПТИН
  • повышение уровня лептина при ожирении
  • прямое воздействие на вкусовые рецепторы
          -- торможение пищевого поведения
  ГРЕЛИН
  •    ускоряет желудочную эвакуацию
  •   высокий уровень при голодании, низкой массе тела, низкой калорийности пищи, стимулирует прием пищи и ожирение
  •   определяет «пищевое поведение» (через гипоталамус -- нейропептид Y)
  АДИПОНЕКТИН
  •    стимулирует выработку оксида азота (влияние на уровне миоцита -- нижний пищеводный сфинктер?)
  ОБЕСТАТИН
  •    замедление движения пищи от желудка к кишечнику

Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Помимо этого, влияние лептина на регуляцию аппетита может быть связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы. Считается, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении к нему чувствительности.

Резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой, -- резистин угнетает адипогенез.

Адипонектин, который уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота.

Грелин играет важную роль в регуляции голода и энергетического метаболизма, стимулируя прием пищи и провоцируя развитие ожирения. Его уровень увеличивается при голодании, снижении массы тела, калорийности пищи и при гипогликемии. Повышение уровня грелина в плазме крови после снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет роль в долгосрочной регуляции массы тела. Уровень грелина снижен у лиц с ожирением, сахарного диабета  2-го типа и артериальной гипертонии.

Обестатин снижает аппетит и количество потребляемой пищи и массу тела, замедляет эвакуацию пищевого комка из желудка.

Исследования последних лет также показывают, что наличие неалкогольной жировой болезни печени, независимо от сопутствующего ожирения, ассоциируется с повышенным риском ГЭРБ [14]. Показана связь между инсулинорезистентностью (высоким индексом HOMA-IR) и симптомами ГЭРБ. Исследователи полагают, что лечение инсулинорезистентности позволит уменьшить проявления ГЭРБ [15].

Патогенез развития ГЭРБ у пациентов с метаболическим синдромом представлен на рисунке 1.


Livzan_et_al_Fig_1_.jpg

Современные диагностические и терапевтические подходы к курации пациентов с ГЭРБ определены международным консенсусом 2006 г. [1].
Терапевтическая стратегия курации пациента с диагностированной ГЭРБ включает модификацию питания и образа жизни:

  •     после принятия пищи избегать наклонов вперед и не ложиться спать с приподнятой головой;
  •     не носить тесную одежду и тугие пояса;
  •     избегать обильных приемов пищи;
  •     не есть на ночь;
  •     ограничить потребление продуктов, вызывающих снижение давления нижнего пищевого сфинктера  и оказывающих раздражающее воздействие (жиры, алкоголь, кофе, шоколад, цитрусовые);
  •     отказаться от курения;
  •     нормализовать вес.


Соблюдение этих рекомендаций необходимо не только для уменьшения выраженности проявлений заболевания, но и для снижения трансформации текущей формы ГЭРБ в более тяжелую, например, неэрозивной формы в эрозивную.

Помимо модификации характера питания и образа жизни, лечебные мероприятия включают и медикаментозную терапию заболевания: антациды/алгинаты, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ИПП, а также средства, нормализующие моторику (прокинетики).

Прокинетики, регулируя моторную функцию, прежде всего, верхних отделов пищеварительного тракта, относятся к средствам патогенетической терапии. Эта группа средств включает метоклопрамид, домперидон и итоприд.

Применение прокинетиков патогенетически обосновано, однако эффективность монотерапии прокинетиками уступает терапии ИПП, в связи с этим препараты, нормализующие моторную активность пищеварительного тракта, применяются как средства сопровождения к ИПП [16].

Антациды -- группа лекарственных препаратов, снижающих кислотность содержимого желудка за счет химического взаимодействия с соляной кислотой желудочного сока. Антацидные препараты классифицируют по действующему началу, основному составному компоненту (магний-, алюминий-, кальцийсодержащие и др.), по заряду активного иона (анионные и катионные), по степени всасывания в кишечнике.

К антацидным средствам примыкают и алгинаты (от лат. alga -- морская трава, водоросль), образующие невсасывающийся алгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка. Если рефлюкс происходит, то алгинатный гель первым проникает в пищевод и оказывает протективное действие.

Монотерапия антацидами/алгинатами, к сожалению, не может обеспечить достижения всех целей терапии ГЭРБ и лимитирована только периодом беременности. Вместе с тем антациды и алгинаты должны быть рекомендованы больным в режиме «по требованию», а также (при необходимости) в качестве компонента комплексной курсовой терапии в сочетании с ИПП и прокинетиками.

Ингибиторы протонной помпы относятся к препаратам выбора для пациентов с ГЭРБ. Этот класс препаратов ингибирует конечный этап транспорта протонов  -- Н+/К+ -- АТФазы вне зависимости от того, взаимодействием с каким рецептором была активирована протонная помпа. Сегодня фармацевтический рынок предлагает несколько препаратов этой группы (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол), одинаковых по механизму своего действия (блокада протонного насоса), но тем не менее различных в быстроте, глубине действия и продолжительности кислотной супрессии, что обусловлено разной молекулярной структурой и особенностями фармакокинетики и фармакодинамики.

Результаты метаанализа работ, посвященных сравнительной оценке эффективности использования блокаторов желудочной секреции, показали, что частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 нед. лечения составляет при применении ИПП более 80%, а при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина -- менее 50% [1]. Продолжительность лечения зависит от варианта ГЭРБ.

Эффективность ИПП превышает как эффективность плацебо, так и Н2-гистаминоблокаторов, прокинетиков и в профилактике осложнений и рецидивов заболевания. Прием ИПП ассоциирован со снижением частоты формирования дис-/неоплазии, ассоциированной с пищеводом Барретта, а также со снижением частоты формирования аденокарциномы, ассоциированной с пищеводом Барретта [1].

Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10--30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться [17]. Таких пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ называют «не отвечающими на терапию ИПП», т. е. рефрактерными к проводимой терапии. В последних согласительных документах указывается, что о резистентной к ИПП НЭРБ можно говорить лишь по истечении 12 нед. С чем связана эта рефрактерность и как вести таких пациентов? Во-первых, необходимо убедиться, что рекомендованные препараты пациентом принимаются правильно, без пропусков, с необходимой кратностью и в необходимой дозе. Известно, что эффективность ИПП может определяться особенностями метаболизма этих средств, а также снижением биодоступности, что требует в таких случаях назначения наиболее эффективных ИПП с минимальным риском лекарственного взаимодействия и предсказуемой скоростью метаболизма (рабепразол, эзомепразол).

Затем следует убедиться в том, что имеется кислый, а не щелочной рефлюкс, обусловленный сопутствующим дуоденогастральным рефлюксом, с присутствием в рефлюктате желчных кислот, поскольку в таком случае потребуется включение в комплекс терапии антацидов и прокинетиков, а также препаратов урсодеоксихолевой кислоты [18].

Таким образом, метаболический синдром создает условия для формирования  и прогрессирования ГЭРБ. Залог успешной терапии больного -- это приверженность пациента к выполнению рекомендаций по модификации питания, образа жизни, а также терапия с включением эффективных и максимально безопасных средств.

Список литературы

1.    Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R and the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101: 1900-1920.
2.    Drahos J1, Ricker W, Parsons R, Pfeiffer RM, Warren JL, Cook MB. Metabolic Syndrome Increases Risk of Barrett Esophagus in the Absence of Gastroesophageal Reflux: An Analysis of SEER-Medicare Data. J Clin Gastroenterol., 2014, Mar. 25. [Epub ahead of print].
3.    Watanabe S, Hojo M, Nagahara A Metabolic syndrome and gastrointestinal diseases. J Gastroenterol., 2007, Apr., 42 (4): 267-74.
4.    Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения. Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. М.: Анахарсис, 2009.
5.    Vrieze A, Holleman F, Zoetendal EG, de Vos WM, Hoekstra JBL.  The environment within: how gut microbiota may influence metabolism and body composition. Diabetologia, Apr., 2010, 53 (4): 606-613.
6.    Ивашкин В.Т. Клинические варианты метаболического синдрома. В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева. М.: Мед. информ. агентство, 2011.
7.    Rey E, Moreno-Elola-Olaso C, Artalejo FR et al. Association between weight gain and symptoms of gastroesophageal reflux in the general population. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101: 229-233.
8.    Cremonini F, Locke GR 3rd, Schleck CD et al. Relationship between upper gastrointestinal symptoms and changes in body weight in a population-based cohort. Neurogastroenterol. Motil., 2006, 18: 987-994.
9.    Catanzaro R, Calabrese F, Occhipinti S, Anzalone MG, Italia A, Milazzo M, Marotta F. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Increases Risk for Gastroesophageal Reflux Symptoms. Digestive Diseases and Sciences, 2014 [Epub ahead of print].
10.    Corley DA, Kubo A. Body mass index and gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101: 2619-2628.
11.    Ortiz V, Ponce M, Fernandez A et al. Value of heartburn for diagnosing gastroesophageal reflux disease in severely obese patients. Obesity, 2006, 14: 696-700.
12.    Pandolfino JE, El-Serag HB, Zhang Q et al. Obesity: a challenge to esophagastric junction integrity. Gastroenterology, 2006, 130: 639-649.
13.    Mocanu MA, Diculescu M, Dumitrescu M. Gastroesophageal reflux and metabolic syndrome. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi., 2013, Jul.--Sep., 117 (3): 605-9.
14.    Miele L, Cammarota G, Vero V, Racco S, Cefalo C, Marrone G, Pompili M, Rapaccini G, Bianco A, Landolfi R, Gasbarrini A, Grieco A. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms. Dig Liver Dis., 2012, Dec., 44 (12): 1032-6.
15.    Hsu CS, Wang PC, Chen JH, Su WC, Tseng TC, Chen HD, Hsiao TH, Wang CC, Lin HH, Shyu RY, Chao YC. Increasing insulin resistance is associated with increased severity and prevalence of gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther., 2011, Oct., 34 (8): 994-1004.
16.    Ливзан М.А. Прокинетики: настоящее и будущее. Лечащий врач, 2009, 6: 25.
17.    Ливзан М.А., Кононов А.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2004, 4: 55-60.
18.    Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека, 2006, 1: 1–5.







Последние статьи