Эффективность антидепрессанта двойного действия дулоксетина в терапии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 10374

Эффективность антидепрессанта двойного действия дулоксетина в терапии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта
Г.М. ДЮКОВА, д.м.н., профессор, А.П. ПОГРОМОВ, д.м.н., профессор, М.Л. ЛЕОНОВА, М.Г. МНАЦАКАНЯН, к.м.н., О.В. ТОЩЯН, Д.В. ХАЛЯПИНА, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова


Синдром раздраженной кишки (СРК) и функциональная диспепсия (ФД) являются типичными моделями функциональных заболеваний ЖКТ. Лечение антидепрессантами прочно вошло в терапевтические рекомендации для этих пациентов, однако эффективность селективных ингибиторов серотонина и норадреналина (СИОЗСН) практически не исследована.

Представлены результаты собственного исследования, в котором приняли участие 55 больных с функциональными расстройствами ЖКТ (СРК и ФД). Пациенты принимали препарат из группы СИОЗСН – дулоксетин (Симбалта) в дозе 60 мг/сут. После 8 нед. терапии отмечено достоверное снижение выраженности боли и других клинических симптомов со стороны ЖКТ, ассоциированных, эмоциональных и психопатологических симптомов. Клиническая ремиссия наступила в течение полугода у 75% больных, а у 25% в течение 68 мес. лечения. У 67% пациентов достигнутый эффект сохранялся в течение года после отмены препарата.


Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта


В гастроэнтерологической практике хронические болевые синдромы наиболее часто представлены функциональными расстройствами желудка и кишечника: функциональная желудочная диспепсия (ФЖД) и синдром раздраженной кишки (СРК). Обе эти клинические формы чрезвычайно распространены и относятся к классическим функциональным заболеваниям ЖКТ согласно Римским критериям функциональных расстройств ЖКТ III 2006 г. [4]. Согласно этим критериям функциональной желудочной (неязвенной) диспепсией (ФЖД) считают симптомокомплекс, включающий боли или ощущение дискомфорта в подложечной области, тяжесть и чувство переполнения в эпигастрии после еды, вздутие живота, тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу и другие симптомы, при которых, несмотря на тщательное обследование, не удается выявить органическое заболевание.

Диагноз СРК устанавливается, если имеет место дискомфорт или рецидивирующая абдоминальная боль на протяжении 3 мес. в течение одного года, которая ассоциируется с двумя или более признаками:

- уменьшается после дефекации,
- связана с изменением частоты и консистенции стула.

В качестве дополнительных признаков выделяют:

 - изменения частоты и формы стула,
 - изменения продвижения каловых масс по толстой кишке,
 - выделение слизи с калом,
 - метеоризм или чувство распирания.

Непременным условием диагностики является отсутствие органической патологии кишечника.

Клиническая картина ФЗ ЖКТ определяется не только симптомами со стороны кишечника, но и внекишечными расстройствами. Среди последних выделяют симптомы со стороны сердечно-сосудистой, вестибулярной, урогенитальной, респираторной систем, боли в других частях тела (головные, тазовые, боли в спине и пр.) а также нарушения сна, аппетита и активности (астения) [9–11].

Наряду с внекишечными соматическими симптомами, у этой категории больных выявляются аффективные и психопатологические симптомы. Так, в исследовании Hershfield [5] показано, что аффективные расстройства (тревога или депрессия) в 5,6 раза чаще встречались у больных с СРК по сравнению с больными с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона).

Для больных с ФЗ ЖКТ характерны изменения поведения, связанные с пищеварением и выделением пищи (избирательность в еде, проблемы туалета и пр.), что в свою очередь приводит к ограничительному поведению и значительному нарушению качества жизни.

Таким образом, больные с ФЗ ЖКТ в качестве ведущих симптомов сообщают о болях и нарушении функций ЖКТ, однако при более детальных исследованиях этих больных закономерно выявляются коморбидные соматические, аффективные и психопатологические симптомы, которые могут определять тяжесть течения заболевания, выраженность инвалидизации и качество жизни.

В терапии функциональных расстройств ЖКТ применяют следующие группы препаратов: антихолинергические препараты (Гастроцепин), антидиарейные препараты (Имодиум), прокинетики (Метоклопрамид, Домперидон, Тегасерод), слабительные, антагонисты серотониновых (5-HT3) рецепторов (Алосетрон) и антидепрессанты.

В настоящей статье рассматриваются препараты, действующие на уровне центральной нервной системы, в частности антидепрессанты.

Терапия антидепрессантами

В настоящее время необходимость использования при ФЗ ЖКТ психотропных препаратов или препаратов, действующих на уровне центральной нервной системы, не вызывает сомнений. Необходимость их применения основана на трех положениях:

1. У пациентов ФЗ ЖКТ часто наблюдаются ассоциированные психоэмоциональные синдромы – депрессия, тревога, соматизация.
2. Антидепрессанты обладают доказанной эффективностью в отношении хронических болевых синдромов.
3. Препараты данной группы оказывают влияние как на висцеральную гиперчувствительность, так и на измененную моторику.

До недавнего времени ТЦА рассматривались в качестве основных в лечении ФЗ ЖКТ. Данные исследований показывают, что ТЦА эффективны у каждого третьего больного. Однако большое количество и выраженность побочных эффектов ТЦА ограничивают использование препаратов данной группы, особенно при длительной терапии [1, 3, 7, 8].

Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко используются в лечение ФЗ ЖКТ [6]. Однако препараты данной группы незначительно воздействуют на норадреналиновые системы, поэтому в должной мере не купируют болевой синдром.

Препарат последней генерации дулоксетин (Симбалта) является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и, помимо антидепрессивного действия, способен эффективно купировать болевой синдром [12]. В литературе нами обнаружено только одно исследование, касающееся эффективности дулоксетина при лечении 15 больных с синдромом раздраженного кишечника [2]. Дулоксетин в этом исследовании показал достоверное улучшение в отношении боли, тяжести заболевания, тревоги и качества жизни, при этом почти у половины больных были побочные явления, которые, по мнению авторов, могут ограничить прием препарата у этой категории больных. Если говорить о специфических желудочно-кишечных симптомах, то положительная динамика была отмечена только в отношении жидкого стула. В связи с этим задачей нашего исследования было изучение эффективности дулоксетина (Симбалта) в отношении как специфических ЖКТ-симптомов, так и коморбидных, или ассоциированных, симптомов (соматических, аффективных и психопатологических) у больных с ФЗ ЖКТ, а также определение его безопасности и переносимости у данной категории больных.

Терапия функциональных расстройств ЖКТ дулоксетином. Результаты собственного исследования

Для решения поставленных задач были изучены 55 больных, из которых 25 (45,5%) страдали функциональной желудочной диспепсией (ФЖД), а у 30 (54,4%) был диагностирован СРК.

Все пациенты были обследованы согласно рекомендациям Римских критериев III пересмотра:

•    клинический анализ симптоматики и анамнеза,
•    эзофагогастродуоденоскопия с проведением теста на H. pylori,
•    колоноскопия и/или ирригоскопия,
•    изучение частоты и формы кала (Бристольская шкала форм кала).

Больные обеих групп получали дулоксетин (Симбалта) в дозе 60 мг 1 раз в сутки. В течение первых трех дней приема, более чем у половины больных отмечались следующие нежелательные эффекты: тошнота – 27 (49,1%), слабость – 24 (43,6%), сердцебиение – 15 (27,3%), нарушения сна – 15 (27,3%), повышенная утомляемость – 11 (20%), выраженное снижение трудоспособности – 5 (9,1%). В связи с появлением нежелательных эффектов и сохранением их в течение недели приема у 13 (23,6%) больных проведена коррекция режима дозирования: уменьшение дозы до 30 мг/сут и изменение времени приема препарата – перенос на вечернее время. Эта тактика полностью себя оправдала, что привело к улучшению состояния и исчезновению симптомов. После улучшения состояния доза препарата вновь была увеличена до 60 мг/сут у 7 (12,7%) больных (без развития нежелательных симптомов), у 6 (19,9%) больных доза 30 мг/сут осталась до окончания курса терапии.

Таким образом, в течение 8 нед. лекарство получали все 55 пациентов.

Через 8 нед. у многих больных было отмечено клиническое улучшение, т. е. уменьшение и снижение интенсивности, а также исчезновение любого из всех имеющихся у пациента симптомов: основные ЖКТ-симптомы, соматизированные симптомы, проявления ограничительного поведения.

Однако при 8-недельном приеме не удалось достичь клинической ремиссии, под которой подразумевалось исчезновение основных признаков заболевания, а оставшиеся симптомы носили эпизодический характер, были кратковременны и купировались самостоятельно, т. е. они уже не укладывались в главный критерий РК III: продолжительность симптомов по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 мес.

С целью достижения клинической ремиссии лечение было продолжено в той же дозе у всех больных. Длительность лечения составила от 4 до 9 мес.

Клиническая ремиссия была отмечена у всех больных в следующие сроки от начала терапии (табл. 1).

Таким образом, у большинства больных (более 75%) клиническая ремиссия наступила в течение полугода, и менее четверти больных достигли ремиссии в течение 6–8 мес. лечения.

Оценка клинических и психометрических показателей в процессе лечения проводилась в три этапа: 1) при поступлении, 2) через 8 нед. Терапии, 3) после окончания терапии, т. е. по мере достижения клинической ремиссии (от 4 до 9 мес.).

Оценивались следующие параметры:

Клинические:
•    наличие и выраженность симптомов со стороны желудка и кишечника,
•    оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ),
•    наличие и выраженность коморбидных внекишечных проявлений,
•    оценка психопатологических синдромов, касающихся приема пищи и отправлений кишечника (оригинальная анкета, включающая «навязчивые ритуалы», ограничительное поведение, стрессогенные кишечные реакции и другие проявления) [13].

Психометрические:
•    уровень депрессии (опросник Бека),
•    уровень актуальной и личностной тревоги (опросник Спилбергера),
•    степень алекситимии (TAS 26).

Результаты лечения

На фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение боли как в эпигастральной области, так и по ходу кишечника. Ее интенсивность, оцененная с помощью ВАШ, уменьшилась с 4,8 до 2,5 после 8 нед. терапии и до 1,6 после окончания курса лечения (достоверность р < 0,0001).

Как следует из таблицы 2, через 8 нед. лечения отмечено достоверное снижение симптомов со стороны ЖКТ: уменьшилось чувство кома в горле и пищеводе (р < 0,03), боль в эпигастрии (р < 0,004) и по ходу толстой кишки (р < 0,001), тошнота (р < 0,002), связь болей в животе с дефекацией (р < 0,05), тенезмы (р < 0,002). Такие симптомы, как чувство дискомфорта в эпигастральной области, отрыжка, расстройство стула (запоры, диарея, чередование запоров и диареи), метеоризм, уменьшились незначительно. После окончания курса лечения практически все симптомы существенно уменьшились или полностью исчезли.

Оценивалось также наличие коморбидных, или ассоциированных, симптомов. Их динамика на фоне приема Симбалты представлена в таблице 3.

После 8 нед. лечения уменьшились некоторые ассоциированные симптомы: потливость, головокружение (р < 0,04), колебания артериального давления (р < 0,02), боли другой локализации (головная боль, кардиалгия, боль внизу живота у женщин) (р < 0,02). После окончания курса лечения практически все ассоциированные симптомы существенно уменьшились или полностью исчезли.

У всех больных, получавших препарат Симбалта, после полного курса терапии достоверно снизились показатели депрессии (p < 0,05) и актуальной (p < 0,001) и личностной тревоги (p < 0,001).

По окончании курса лечения выявлено закономерное снижение большинства психопатологических проявлений: феномен мытья рук (р < 0,005), проблема туалета (р < 0,04), домашняя еда (р < 0,001), отказ от командировок (р < 0,005), стрессогенные кишечные реакции (р < 0,005), ограничение досуга (р < 0,001), ритуалы утреннего и/или вечернего туалета (р < 0,05). Положительная динамика этих показателей свидетельствует об улучшении качества жизни больных, самореализации в различных сферах жизни. Однако сохранение у многих больных привычных ритуалов даже на фоне полной клинической ремиссии можно расценивать как основной повод для назначения психотерапии. После окончания терапии у всех больных в течение года проводилось катамнестическое наблюдение. Его результаты представлены на рисунке 1.

Как показано на рисунке 1, у 37 (67,3%) больных ремиссия сохранялась в течение года, у 11 (20%) в течение полугода и у 7 (12,7%) менее полугода.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование показало, что дулоксетин (Симбалта) эффективен не только при депрессии и болевом синдроме у пациентов с ФЗ ЖКТ, но и оказывает положительное воздействие на неболевые симптомы со стороны ЖКТ, коморбидные, или ассоциированные, симптомы в других системах, а также на психопатологические синдромы. Следует отметить, что с помощью 8-недельного курса терапии удалось добиться лишь уменьшения выраженности симптоматики, а для достижения клинической ремиссии потребовался курс терапии длительностью от 4 до 9 мес., у большинства больных не менее полугода. Достигнутый эффект был устойчив в течение года после отмены лечения более чем у половины больных.

Препарат Симбалта в дозе 60 мг вызвал значительное количество побочных эффектов, которые регрессировали при временном снижении дозы и последующем возвращении к начальной дозе или переходе на терапию в половинной дозе (30 мг).

Таким образом, проведенное исследование показало, что дулоксетин (Симбалта) – высокоэффективный и достаточно безопасный антидепрессант, который, несомненно, займет важное место в практике врача, особенно в труднокурабельных ситуациях, в частности у больных с функциональными расстройствами ЖКТ.

Полученные результаты подтверждают справедливость рекомендаций, сформулированных в Римских критериях III, согласно которым длительность терапии антидепрессантами подобных больных должна быть не менее года.

Список литературы

1.    Bixquert-Jiménez M, Bixquert-Pla L. Antidepressant therapy in functional gastrointestinal disorders. Gastroenterol Hepatol., 2005 Oct, 28(8): 485-92.
2.    Brennan BP, Fogarty KV, Roberts JL, Reynolds KA, Pope HG Jr, Hudson JI. Duloxetine in the treatment of irritable bowel syndrome: an open-label pilot study. Hum Psychopharmacol., 2009 Jul, 24(5): 423-8.
3.    Clouse RE, Lustman PJ, Geisman RA, Alpers DH. Antidepressant therapy in 138 patients with irritable bowel syndrome: a five-year clinical experience. Aliment Pharmacol Ther., 1994 Aug, 8(4): 409-16.
4.    Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome process. Gastroenterology, 2006, 130: 1377-1390.
5.    Hershfield NB. Non-gastrointestinal symptoms of irritable bowel syndrome: An office-based clinical survey. Can. J. Gastroenterol., 2005, 19(4): 231-234.
6.    Passos M. do C, Duro D, Fregni F. CNS or Classic Drugs for the Treatment of Pain in Functional Dyspepsia? A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Pain Physician, 2008, 11:597-609.
7.    Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome: a meta-analysis. World J Gastroenterol., 2009 Apr, 7, 15(13): 1548-1553.
8.    Rahimi Roja, Nikfar Shekoufeh, Rezaie Ali, Abdollahi Mohammad Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome. A meta-analysis World J Gastroenterol., 2009 April, 7, 15(13): 1548-1553.
9.    Riedl A, Schmidtmann M, Stengel A, Goebel M, Wisser AS, Klapp BF, Mönnikes H. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: systematic analysis. J. Psychosom Res., 2008 Jun, 64(6): 573-82.
10.    Singh P, Agnihotri A, Pathak MK, Shirazi A, Tiwari RP, Sreenivas V, Sagar R, Makharia GK. Psychiatric, somatic and other functional gastrointestinal disorders in patients with irritable bowel syndrome at atertiary care center. J. Neurogastroenterol Motil., 2012 Jul, 18(3): 324-331.
11.    Sperber AD, Dekel R. Irritable Bowel Syndrome and Comorbid Gastrointestinal and Extra-gastrointestinal Functional Syndromes. J. Neurogastroenterol Motil., 2010 Apr, 16(2): 113-119.
12.    Воробьева О.В. Симбалта – ключевой представитель класса антидепрессантов двойного действия. Лечение нервных болезней, 2005, 16, 2: 33-37.
13.    Погромов А.П., Дюкова Г.М., Леонова М.Л. Психовегетативные аспекты функциональной желудочной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника, эффективность терапии дулоксетином. РЖГГК, 2012, 22(3): 26-32.






Последние статьи