Билиарный сладж: тактика ведения и лечения

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 18278

Билиарный сладж: тактика ведения и лечения
Н.А. Агафонова, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Рассматриваются вопросы терминологии билиарного сладжа (БС), приведены характеристики основных типов БС по данным эхографического исследования. Освещаются вопросы терапии в зависимости от клинических проявлений и вариантов БС. Показано, что препараты урсодезоксихолевой кислоты являются базисными в лечении больных с БС. Дополнительное назначение Дюспаталина не только купирует боль билиарного типа, но и сокращает сроки элиминации БС.

Термин «билиарный сладж» (БС) впервые появился в 70-х гг. в англоязычной литературе и происходит от латинского biliaris – желчный и английского sludge,что в переводе означает: грязь, тина, ледяная каша, ил, взвесь. К БС в настоящее время относят любую неоднородность желчи, обнаруживаемую при ультразвуковом исследовании (УЗИ) желчного пузыря (ЖП): взвешенный осадок мелких частиц; расслоение желчи с образованием горизонтального уровня «жидкость-жидкость»; образование сгустков эхогенной желчи, смещаемых или фиксированных к стенке ЖП, иногда симулирующих опухолевидное образование и др. [1].

Еще до внедрения УЗИ изучение биохимических свойств желчи позволили D. Smallу в 1974 г., а в 1982 г. Х.Х.Мансурову отнести физико-химические изменения желчи, приводящие к формированию кристаллов холестерина, к предкаменной стадии желчнокаменной болезни (ЖКБ). Прогресс в изучении патогенеза камнеобразования, внедрение в широкую практику УЗИ  послужили основой для создания новой классификации ЖКБ, которая была обсуждена на III съезде гастроэнтерологов России в 2002 г. и рекомендована для использования в клинической практике (табл. 1). В этой классификации предкаменная стадия ЖКБ подразделена на стадию густой неоднородной желчи и стадию формирования БС. При этом выделены три основных типа БС, каждый их которых имеет четко очерченную эхографическую картину:

1) микролитиаз – взвесь гиперэхогенных частиц в виде точечных единичных или множественных смещаемых гиперэхогенных образований, не дающих акустической тени, выявляемых после изменения  положения тела пациента;
2) сгустки замазкообразной желчи - эхонеоднородная желчь с наличием различной плотности сгустков желчи, смещаемых и не дающих акустической тени или, в редких случаях с эффектом ослабления за сгустком;
3) сочетание замазкообразной желчи с микролитами, при этом микролиты могут быть одновременно как в составе сгустка замазкообразной желчи, так и в полости желчного пузыря [2].

Частота обнаружения БС с помощью УЗИ колеблется в широких пределах. У лиц, не имеющих жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, он встречается сравнительно редко – в 1,7–4% случаев. Среди пациентов с жалобами, характерными для билиарной диспепсии, частота обнаружения БС значительно возрастает, достигая 24,4–55%. При этом чаще БС встречается у женщин, чем у мужчин. Преобладающим вариантом БС является взвесь микролитов, которая выявляется в 76% случаев, а сгустки неоднородной желчи и замазкообразной желчи с примесью микролитов встречаются значительно реже – в 12% каждый. [3, 4, 5].

Несмотря на то что БС признается начальным этапом формирования желчных камней, они, по разным оценкам, образуются только у 5–20% пациентов за 1–3–летний период. При исчезновении причин, способствующих образованию БС, последний может исчезать спонтанно [6].

Среди причин, способствующих формированию БС, выделяют четыре основные группы факторов риска, которые весьма схожи с подобными при ЖКБ:
1. Генетические: семейная предрасположенность, аномалии развития желчного пузыря и билиарного тракта, ферментативные дефекты синтеза солюбилизаторов желчи.
2. Демографические: женский пол, возраст, географическая зона проживания.
3. Диетические: пища, бедная растительными волокнами, с избыточным содержанием углеводов и жиров, низкокалорийные диеты с редукцией массы тела.
4. Медицинские: ожирение, сахарный диабет, заболевания печени, гемолитическая анемия, воспалительные заболевания кишечника с локализацией патологического процесса в терминальной части тонкой кишки или резекция этой части кишки, парентеральное питание, нарушение моторики тонкой кишки, инфекции билиарного тракта, прием некоторых медикаментов (цефтриаксон, октреотид, клофибрат, препараты кальция, диуретики, контрацептивные средства), беременность [7].

Самостоятельной клинической картины БС не имеет. По имеющимся данным «необъяснимые» боли в правом подреберье у 83% больных могут быть вызваны БС [8]. Боли обусловлены спазмом гладкой мускулатуры билиарного тракта вследствие раздражения рецепторов слизистой оболочки при миграции БС. Миграция БС возникает чаще, чем при холецистолитиазе, в связи с более легким прохождением сладжа по сравнению с конкрементами. Кроме того, причиной билиарной боли может быть дисфункция ЖП и сфинктерного аппарата желчных путей, которые могут привести к формированию БС. Спазм сфинктера Одди при БС выявляется в 50–93% случаев. Таким образом, наличие болевого синдрома при БС обусловлено наличием спазма гладкой мускулатуры, в основе развития которого могут лежать как функциональные, так и органические изменения билиарной системы.

В качестве критериев диагностики билиарной боли могут использоваться Римские критерии III. В III Римских критериях функциональная билиарная патология подразделяется на: E1 - Функциональное расстройство ЖП; Е2 - Функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди (билиарное ФРСО); Е3 - Функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди (панкреатическое ФРСО) [9].

К общим диагностическим критериям функциональных расстройств ЖП и сфинктера Одди относятся эпизоды болей, локализованных в эпигастрии/или в правом верхнем квадранте живота и все критерии из нижеследующих:

1) эпизоды болей длительностью 30 минут и более;
2) рецидивирование эпизодов с различными интервалами (не ежедневно);
3) боли достигают постоянного уровня;
4) боли - умеренные или сильные (боль определяется как умеренная, когда нарушает ежедневную деятельность пациента, и как тяжелая, когда требует незамедлительной медицинской консультации или медикаментозного купирования);
5) боли не уменьшаются после стула, при перемене положения тела, после приема антацидов;
6) исключены другие структурные заболевания, которые могли бы объяснить симптомы.

Подтверждающие критерии: боли могут сочетаться с 1 или более из нижеследующих симптомов: а) боли ассоциированы с тошнотой или рвотой; б) боли иррадиируют в спину и/или правую подлопаточную область; в) возникновение боли в ночное время.

Диагностические критерии функционального расстройства ЖП включают симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и сфинктера Одди, и нормальные показатели печеночных ферментов, конъюгированного билирубина и амилазы/липазы. Дополнительными тестами являются фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) и оценка сократительной функции ЖП. Опорожнение желчного пузыря выражается как фракция выброса и измеряется в процентах.

Тип функционального расстройства сфинктера Одди определятся его сложной анатомической структурой, состоящей из сфинктера общего желчного протока, сфинктера панкреатического протока и сфинктера их общей ампулы, которая открывается в двенадцатиперстную кишку большим дуоденальным сосочком. При спазме преимущественно сфинктера холедоха развивается билиарное, при спазме панкреатического сфинктера – панкреатическое ФРСО.

Диагностические критерии ФРСО билиарного типа включают оба следующих признака: общие симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и сфинктера Одди; нормальный уровень амилазы/липазы. Подтверждающими критериями считаются подъем уровня сывороточных трансаминаз щелочной фосфатазы или конъюгированного билирубина, связанных по времени, по крайней мере, с двумя эпизодами болей.

Диагностические критерии ФРСО панкреатического типа включают оба следующих признака: общие симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и сфинктера Одди; повышенный уровень амилазы и/или липазы во время приступа.

Исследования функции ЖП с помощью этапного хроматического дуоденального зондирования у пациентов с БС показали, что сниженная сократительная функция ЖП в 73,7% случаев сочеталась с гипертонусом сфинктера Одди, в 68,4% имелся диссинергизм сфинктеров Люткенса и Одди,  в 78,9% – диссинергизм сфинктеров Мирицци и Одди. Эти данные позволили предположить, что снижение функции ЖП при БС носит вторичный характер и обусловлено гипертонусом сфинктера Одди [10].
У пациентов с БС могут отмечаться симптомы билиарной диспепсии, тяжесть в эпигастральной области после еды, тошнота, горечь во рту, которые обусловлены билиарной недостаточностью. Изменение состава и уменьшение количества желчи в просвете кишечника при функциональном расстройстве ЖП сопровождается снижением бактерицидности дуоденального содержимого с избыточным размножением бактерий в двенадцатиперстной и подвздошной кишках, с последующей преждевременной деконъюгацией желчных кислот, приводящих к увеличению литогенности желчи и формированию дуоденальной гипертензии. Дуоденальная гипертензия способствует повышению давления в протоках билиарной системы и поджелудочной железы и уменьшению оттока желчи и панкреатического секрета, что приводит к нарушению эмульгации жиров, активации панкреатических ферментов и вызывает расстройство пищеварения и всасывания [11].

Длительное нахождение БС в ЖП может способствовать развитию различных осложнений. К наиболее частым осложнениям БС относятся: дисфункция и стеноз сфинктера Одди, билиарный панкреатит, формирование желчных камней. Исследованиями установлено, что частота выявления БС у больных с идиопатическим панкреатитом, по данным разных авторов, достигает 33–75%. При исследовании желчи в течение первых 24 часов от начала заболевания у пациентов с острым идиопатическим панкреатитом микролитиаз выявлялся в 80% случаев [12]. Из других осложнений БС следует отметить отключенный желчный пузырь, острый холецистит, гнойный холангит.
Для дифференциального диагноза функциональных и органических изменений в билиарной системе у пациентов с БС рекомендуется использовать определенный набор инструментальных исследований и лабораторных тестов. УЗИ является основным методом диагностики БС. Чувствительность УЗИ в диагностике БС составляет 55–65%, а специфичность – более 90% (табл. 2).

Лечение пациентов с БС

Единая тактика ведения больных с БС недостаточно разработаны. Полагают, что пациенты с БС, не имеющие клинических проявлений, не требуют медикаментозного лечения и врачебного наблюдения. Однако исследованиями установлено, что у пациентов даже с длительным (до 6 лет) бессимптомным течением БС впоследствии возникают различные клинические проявления [13].

Тактика ведения больных определяется особенностями клинического течения БС, и по этому признаку всех пациентов можно разделить на 3 группы [10, 14]:
I – не требующие лечения, т.к. устранение этиологического фактора приводит к регрессу БС; (например: гипокалорийные диеты для снижения массы тела; парентеральное питание в послеоперационный период; беременность; прием цефтриоксона, сандостатина  и др.);
II – нуждающиеся в терапевтическом лечении, т.к. без соответствующего лечения БС прогрессирует в желчные конкременты с вовлечением в патологический процесс других органов и систем;
III – нуждающиеся в хирургическом лечении, без которого возможны осложнения, требующие неотложного хирургического вмешательства, с высоким риском гнойных осложнений и летальности.

Однако выбор тактики ведения и лечения при БС должен определяться не только  особенностями клинического течения, но и эхографическими вариантами БС. При БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц (микролитах) чаще используется консервативное лечение. Сгустки замазкообразной желчи могут вызывать закупорку желчных протоков (пузырный проток и дистальный отдел общего желчного протока), и в этом случае может потребоваться хирургическое лечение.

Всем пациентам с БС следует рекомендовать регулярный прием пищи каждые 3-4 часа, исключение длительных периодов голодании. Диета у пациентов с БС должна быть сбалансирована по содержанию белков (мясо, рыба, творог) и жиров, преимущественно растительных. Так, рациональный прием белка и жира повышает холатохолестериновый коэффициент и уменьшает литогенность желчи. Входящие в состав растительных масел полиненасыщенные жирные кислоты способствуют нормализации обмена холестерина, восстановлению клеточных мембран, участвуют в синтезе простагландинов и нормализуют сократительную функцию ЖП. Высококалорийная и богатая холестерином пища исключается. Соблюдение диеты способствует снижению вероятности спастического сокращения мышц ЖП и сфинктера Одди, которые могут вызвать миграцию БС.
Основные задачи консервативной терапии больных БС: улучшение реологических свойств желчи; устранение нарушенных функций ЖП, сфинктера Одди, двенадцатиперстной, тонкой кишок; восстановление нормального состава кишечной микрофлоры; нормализация пищеварения и всасывания.

Показанием к проведению курсов консервативной терапии при БС, даже не сопровождающегося клинической симптоматикой, является стойкое его выявление по данным УЗИ на протяжении 3 месяцев.

Пациентам с впервые выявленным БС в форме взвешенных гиперэхогенных частиц, при отсутствии клинической симптоматики необходимо назначение диетотерапии и динамическое наблюдение с повторным проведением УЗИ через 3 месяца. При сохранении БС к диетотерапии следует добавить медикаментозное лечение.

Больным с БС в форме эхонеоднородной желчи с наличием сгустков и замазкообразной желчью вне зависимости от клинической симптоматики необходимо проведение консервативной терапии [15].

Препараты желчных кислот, и в частности урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), являются базисными при БС. УДХК назначается в дозе 10-15 мг/кг массы тела однократно на ночь в течение 1-3-х месяцев. Литолитический эффект УДХК объясняется снижением литогенности желчи: уменьшается насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике и подавления синтеза в печени, что сопровождается снижением секреции его в желчь. Курс лечения зависит от формы БС. Для БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц обычно бывает достаточным месячного курса лечения. При других формах курс лечения более длительный, но, как правило, не превышающий 3 месяцев. Эффективность урсотерапии в сроки лечения до 3 месяцев в зависимости от вида БС составляет 75–85%. При необходимости терапию продолжают до полной элиминации БС из ЖП. С периодичностью 1 раз в 3 месяца проводят УЗИ и биохимическое исследование крови (уровень общего холестерина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП).

Для купирования билиарной боли как органического (билиарная колика), так и функционального генеза (функциональные расстройства ЖП и сфинктера Одди) в настоящее время используются релаксанты гладкой мускулатуры. Использование релаксантов гладкой мускулатуры, особенно селективных, при снижении функции ЖП оправданно, т.к. оно носит вторичный характер и обусловлено гипертонусом сфинктера Одди.

Релаксанты представлены несколькими группами препаратов: холинолитики (М1, М2 и М3-холиноблокаторы) и миотропные спазмолитики прямого действия [16]. Использование холинолитиков (атропин, платифиллин, бускопан) патогенетически оправданно, и они достаточно эффективны, в т.ч. и при спазме сфинктера Одди, но их курсовое длительное применение ограничено большим числом хорошо известных побочных эффектов. Холинолитики обычно применяются кратковременно для купирования острого болевого приступа, вызванного спазмом. Миотропные спазмолитики представлены тремя группами препаратов с разными механизмами действия: неселективные спазмолитики - папаверин и дротаверин являются блокаторами фосфодиэстеразы цАМФ и цГМФ; пиноверия бромид - блокатор кальциевых каналов и мебеверин –  блокатор натриевых каналов селективно воздействуют на гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта. Конечным этапом действия этих спазмолитиков является уменьшение концентрации ионов кальция в миоците и гладкомышечная релаксация [17].

Применение неселективных миотропных спазмолитиков (папаверин и дротаверин), особенно длительное, приводит к развитию гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта и вызывает вазодилатирующий системный эффект. Кроме того, при использовании миотропных спазмолитиков, как и М-холиноблокаторов, необходимо учитывать существенные индивидуальные различия в эффективности и снижение ее в процессе лечения. Поэтому данные препараты используются кратковременно для купирования спастических болей, но не в курсовом лечении.

Препараты с селективным действием на гладкие мышцы пищеварительной системы (мебеверин, пинаверия бромид) являются более предпочтительными. Однако при патологии билиарной системы и особенно при спазме сфинктера Одди препаратом выбора следует считать мебеверин (Дюспаталин®). Используя препарат с 1965 г. гастроэнтерологи накопили   богатый клинический опыт. По сравнению с селективными блокаторами кальциевых каналов у Дюспаталина® есть значительные преимущества, т.к. он в отличие от других препаратов обладает высоким сродством к мышечному аппарату сфинктера Одди. Кроме того препарат оказывает не только антиспастическое действие, но и  не вызывает рефлекторной гипотонии. Этот механизм обусловлен тем, что Дюспаталин® препятствует восполнению депо кальция  после стимуляции α1-адреноцепторов. Отсутствие рефлекторной гипотонии является существенным преимуществом препарата и  позволяет применять его у больных при смешанных нарушениях моторики: при гипертонусе сфинктера Одди и одновременной гипотонии ЖП. При этом дополнительного снижения тонуса стенки ЖП не происходит, т.к. препарат не оказывает системного действия. Эффект после приема Дюспаталина возникает быстро (через 20-30 минут) и продолжается в пределах 12 часов, что делает возможным его двукратный прием в сутки, что также является его преимуществом по сравнению с другими спазмолитиками. Пролонгированное действие Дюспаталина объясняется современной формой выпуска препарата: капсула содержит 200 мг мебеверина в микросферах с двухслойным покрытием, внешний слой которого кислотоустойчивый, а внутренний позволяет действующему веществу постепенно высвобождаться и тем самым обеспечивать пролонгированное действие.

В настоящее время накоплен большой опыт эффективного применения Дюспаталина® у пациентов с билиарной патологией, в т.ч. с БС. Использование Дюспаталина у пациентов при физико-химической стадии ЖКБ в короткие сроки не только купирует боль, но и улучшает реологические свойства желчи. Монотерапия Дюспаталином (200 мг х 2 раза в сутки в течение 15 дней) приводила к снижению содержания холестерина и увеличению концентрации холевой кислоты как в пузырной, так и в печеночной порциях желчи [18]. Сочетание Дюспаталина и УДХК быстрее по сравнению с монотерапией УДХК купировало боли и диспепсические расстройства, а элиминация билиарного сладжа наступила у 95%,больных при сочетанной терапии и у 80% - при монотерапии УДХК [7]. После устранения спазма сфинктера Одди восстанавливается нормальный желчеотток. Таким образом,препарат оказывает опосредованное действие на моторику двенадцатиперстной кишки и разрешает функциональную дуоденальную гипертензию [19]. Эффекты Дюспаталина на билиарную систему представлены на рисунке (рис. 1). Дюспаталина оказывает спазмолитическое действие на протяжении всего кишечника. Этот эффект доказан многочисленными исследованиями применения Дюспаталина у пациентов с синдромом раздраженной кишки [20].

Дюспаталин® практически не всасывается и не попадает в общий кровоток и поэтому оказывает минимум побочных эффектов. Механизм действия Дюспаталина не затрагивает автономную нервную систему и поэтому не имеет типичных антихолинергических побочных эффектов, что дает возможность применять препарат у больных с такими сопутствующими заболеваниями, как гипертрофия предстательной железы, задержка мочи или глаукома. Метаанализ исследований по эффективности и безопасности спазмолитиков при СРК показал, что препарат  хорошо переносился больными[21]. Таким образом, у больных БС назначение Дюспаталина® показано в качестве патогенетического лечения: для нормализации функциональных состояния сфинктера Одди, ЖП, двенадцатиперстной кишки, купирования болевого синдрома, ассоциированного со спазмом.

Примерные варианты терапии БС

1. Диета
2. Препарат УДХК (Урсофальк или Урсосан и др.) из расчета 10-15 мг/кг массы тела – всю дозу перед сном на ночь (под контролем УЗИ ежемесячно).
При БС, протекающем на фоне гипотонии ЖП и (или) гипертонусе сфинктера Одди, к УДХК целесообразно добавить мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин) по 200 мг 2 раза в сутки за 0,5 часа до еды (4-6 недель).

При наличии дуоденостаза, обусловленного микробной контаминацией двенадцатиперстной кишки, нужно дополнительно провести мероприятия, направленные на нормализацию микрофлоры:
- в течение 5-7 дней принимать один из кишечных антисептиков (Альфа Нормикс 200 мг 4 раза в день, или Эрсефурил 200 мг 4 раза в день, или Ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в день, или Доксициклин 100 мг 1 раз в день и др.), затем пробиотик в течение 2 недель (бифиформ 1 капсула 2раза в день или РиоФлора Баланс 2 капсулы 2 раза в день и др.);
- дюспаталин по 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды (4-6 недель);
- ферментные препараты, не содержащие желчных кислот (Креон® и др.) 10000 ЕД 1-2 раза в день во время еды в течение 10-14 дней (при наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы –коррекция дозы и длительности приема).

Литература

1.    Топчий Н.В., Топорков А.С. .Холелитиаз и билиарный сладж: современный
взгляд на проблему. Учебное пособие для врачей, гастроэнтерологов, терапевтов, врачей общей практики. Москва 2011.
2. Ильченко А.А. Классификация желчнокаменной болезни // Тер. Архив. 2004.№ 2.     С. 3—36.
3. Вихрова Т. В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Автореф. дис.к. м. н. М., 2003, 23 с.
4. Blais J., Kunstlinger F. Echogenic gallbladder sludge: ultrasonographic study and pathological significance in 74 cases. J. Radiol. 1982. Vol. Feb; 63 (2). Р. 85–11.
5. Duchmann, J.C., Joly J.P., Decrombecque C. et all. Cirrhosis: a new, but expected cause of biliary sludge. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. Vol. Feb; 21 (1). Р. 119–121.
6. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М.: Изд. Дом ГЭОТАР-МЕД. 2001. 259с.
7. Ильченко А.А. Вихрова Т.В.Современный взгляд на проблему билиарного сладжа // Клин. Мед. 2003. №8.С.17-22.
8. Biliary microlithiasis, sludge, crystals, microcrystallization, and usefulness of assessment of nucleation time. 2010 Jun; 9(3):248–53
9. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1377–9011, Drossman DA. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1377–90
10. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. – М. :Анархарсис. 2004. 200 с. 11.Яковенко Э. П., Григорьев П. Я. Хронические заболевания внепеченочных желчевыводящих путей. Диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей. М.: Медпрактика-М. 2001. 31 с
12. Chebli J.M., Ferrari Junior A.P., Silva M.R. et al. Biliary microcrystals in idiopathic acute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology. Arg. Gastroenterol. 2000. Vol. Apr–Jun; 37 (2). Р. 93–101
13. Ginanni Corradini S., Еlisei W., Giovannelli L. et al. Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility in bile. Gastroenterology. 2000. Vol. 118. Р. 912–920
14. Чубенко С.С. Микрохолелитиаз. //Doctor  2004.№3. С.23–24
15. Ильченко АА Возможна ли эффективная профилактика холецистолитиаза? //Лечебное дело 2012, №7, С.26-31.
16. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей. (Учебное пособие под ред. проф. И.В. Маева), М., 2003. С.96
17. Белоусова Е.А Причины, механизмы и методы терапии абдоминальной боли и нарушений пищеварения при билиарной дисфункции. //Фарматека 2004. №13.С. 1-7.
18. Максимов В., Бунтин С., Каратаев С.,Филимонов Р., Бунтина В. Дюспаталин при физико-химической стадии желчнокаменной болезни. //Врач  2003. № 5.С.47-49
19. Агафонова Н.А. Состояние после холецистэктомии. Патогенез, клиника и лечение // Consilium Medicum. 2002. С. 9—11
20. Яковенко Э.П., Агафонова Н. А., Яковенко А. В.с соавт. Эффективность мебеверина гидрохлорида в. коррекции моторных нарушений кишечника // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2005. №2. С. 101 – 104.
21. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1994. Vol. 8. P. 499-510.





Последние статьи