Актуальные вопросы диагностики и лечения дисбиоза кишечника

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 10232

Актуальные вопросы диагностики и лечения дисбиоза кишечника
В.В. СКВОРЦОВ, д.м.н., доцент, Е.М. СКВОРЦОВА, А.А. ЗОТОВА, ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ

Российский ученый лауреат Нобелевской премии 1908 г. И.И. Мечников доказал значимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. Термин «кишечный дисбактериоз» (КД) был впервые введен A. Nissle в 1916 г. Автор относил к нему преимущественно случаи бродильной и гнилостной диспепсии.

Согласно современным представлениям, дисбиоз – это изменение количественного и/или качественного состава бактериальной флоры, обусловленное динамическим нарушением микроэкологии кишечника в результате расстройства адаптационных, защитных и компенсаторных механизмов [1].

Развитию ДК способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, антибиотики, антациды и другие лекарственные средства. Необходимо установить причину, вызвавшую дисбиоз, а не пытаться «вылечить» микрофлору кала, основываясь на его бактериологическом анализе.

Часто применяемые антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы с устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства [1, 2, 3].

Основные термины в рамках проблемы КД:

1) нормальная аутофлора - совокупность типичных ассоциаций микроорганизмов, жизнедеятельность которых происходит в тех органах и тканях макроорганизма, которые сообщаются с внешней средой;
2) сапрофиты – микроорганизмы, питательной средой для которых являются промежуточные или конечные продукты жизнедеятельности макроорганизма;
3) симбионты – организмы различных биологических видов с взаимосвязанной и обоюдовыгодной совместной жизнедеятельностью [1, 2].

В составе аутофлоры различают главную (она же – основная, постоянная, аутохтонная, облигатная, индигенная), представленную на 90% анаэробами (бифидобактериями, бактероидами, фузобактериями) и на 9% аэробами (кишечной палочкой с полноценными ферментативными свойствами, лактобактериями, энтерококком), и остаточную (она же добавочная, транзитная, факультативная, аллохтонная). Последняя составляет не более 1% и представлена сапрофитами (эпидермальный стафилококк, грибы) и условно-патогенной флорой (гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк, грамотрицательные палочки) [1, 2, 3, 4].
Кишечным микроорганизмам отводится важная роль в физиологических процессах. Микробная флора, заселяющая желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), принимает участие в метаболизме белков, углеводов, жиров и других веществ, поступающих в организм либо образующихся в процессе пищеварения.

Установлена детоксицирующая роль микроорганизмов по отношению как к эндогенным, так и экзогенным субстратам. Действие микробной флоры возрастает, когда отмечается избыточное поступление ксенобиотиков, что немаловажно в условиях экологического неблагополучия. Продуцируя витамины, гормоны, биологически активные вещества, например амины, микроорганизмы поддерживают функциональные возможности макроорганизма.

Установлено, что значительное уменьшение микробной флоры негативным образом сказывается на анатомических и физиологических параметрах и приводит к ухудшению функционального состояния всех органов пищеварения [2, 3].

Микробная флора ЖКТ, помимо разнообразного влияния на макроорганизм, способна осуществлять защиту последнего от эндогенных и экзогенных токсических веществ - солей тяжелых металлов, пестицидов, лекарственных средств, в частности, антибиотиков.

Микроорганизмы играют важную роль в метаболизме и обезвреживании нитратов, поступающих в организм с пищей и водой. Микрофлора кишечника участвует в энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Микробы могут быть одним из пусковых факторов развития холелитиаза, обусловливая хронический воспалительный процесс в желчном пузыре [3, 4, 5].

К экзогенным факторам, способствующим изменению микрофлоры, относят заболевания пищеварения с наличием секреторно-моторных нарушений и очагов воспаления; перенесенные острые кишечные инфекции; длительный прием лекарств, влияющих на секрецию, моторику, регенерацию эпителия пищеварительного тракта, в первую очередь антибиотиков; декомпенсированные заболевания других органов и систем.

Часто встречающимися заболеваниями, при которых наблюдаются изменения кишечной микрофлоры, являются: хронический панкреатит, состояния после холецистэктомии, дисахаридазная недостаточность, постгастрорезекционные синдромы, дивертикулярная болезнь, хронические гепатиты и циррозы печени, глистные инвазии, в частности лямблиоз, а также лекарственно индуцированные нарушения пищеварения, в частности с развитием мальабсорбции [4, 5].

Подходы к классификации ДК

Следует отметить, что в МКБ-10 диагноз ДК как самостоятельный отсутствует. Упоминание о дисбиозе в практике врача-терапевта или гастроэнтеролога обычно следует после диагноза синдрома раздраженной кишки (СРК).

А.Ф. Билибин выделял следующие формы дисбиоза:
1. Компенсированный или латентный дисбиоз, когда организм не реагирует на нарушение эубиоза.
2. Субкомпенсированный дисбиоз, характеризующийся появлением локального воспалительного процесса.
3. Декомпенсированная форма - генерализация инфекции с возможным исходом в сепсис [1, 5].

Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Захаренко С.М. [6] подразделяют дисбиоз следующим образом. I степень – снижение количества облигатных представителей (бифидобактерий и/или лактобацилл) на 1-2 порядка, без увеличения условно-патогенной микрофлоры (УПМ), нарастание количества УПМ при нормальном числе бифидобактерий. II степень – умеренное или значительное снижение числа бифидобактерий, сочетающееся с выраженными изменениями аэробной микрофлоры (редукция лактобацилл, появление измененных форм кишечной палочки, УПМ в высоких количествах). III степень – большое количество УПМ как одного вида, так и в ассоциациях, выделение патогенных микроорганизмов.

Клиника

Выделяют следующие основные синдромы: диспепсический (снижение аппетита, срыгивания, отрыжка, тошнота, рвота), интестинальный (вздутие живота, урчание кишечника, склонность к запорам или жидкий стул с непереваренными остатками пищи); вторичный синдром мальабсорбции (упорная диарея с нарушением всасывания моносахаридов, электролитов), полигиповитаминоз (сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, хейлит, стоматит).

Центральным проявлением ДК является диспепсический синдром. Он характеризуется аэрофагией, отрыжкой, тошнотой, изжогой, метеоризмом, гнилостной и бродильной кишечной диспепсией.

При воспалительном процессе в слизистой оболочке снижается регенерация эпителия, это ведет к прогрессирующей атрофии слизистой, снижению абсорбционной способности, нарушается пристеночное пищеварение, что, в свою очередь, ведет к накоплению в просвете кишки не полностью гидролизованных продуктов, повышению осмотического давления, поносу.

Параллельно с этим развивается дисфункция толстой кишки. Утрачивается способность микроорганизмов инактивировать пищеварительные ферменты, поступающие из проксимальных отделов кишечника, они выделяются в больших количествах с калом. Следствием дисбиоза является снижение интенсивности эндогенного бактериального синтеза витаминов и их кишечного усвоения, нарушается обмен веществ. Дисбиоз должен рассматриваться как причина сенсибилизации организма, что может стать причиной затяжного течения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта [7, 8].

Диагностика

Применяют прямые и косвенные методы. Прямой заключается в посеве кишечного содержимого, полученного (лучше) с помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий диагностируется в случае, если количество бактерий превышает 100 000/мл или в нем определяются микроорганизмы, в норме отсутствующие (энтеробактерии, бактероиды, клостридии).

Известно, что в процессе метаболизма микробной флорой толстой кишки углеводов образуется большое количество газов, в т.ч. водорода. Этот факт явился основой для создания водородного теста, основанного на определении водорода в выдыхаемом воздухе. Содержание водорода определяют с помощью газовой хроматографии или электрохимическим методом.

Водородный тест может применяться для ориентировочного представления о степени бактериального обсеменения тонкой кишки. У больных с бактериальным обсеменением концентрация водорода в выдыхаемом воздухе превышает 15 ppm [8].

Применяется проба с нагрузкой лактулозой. В норме лактулоза не расщепляется в тонкой кишке и метаболизируется микробной флорой толстой кишки. В результате количество водорода в выдыхаемом воздухе повышается. При бактериальном обсеменении тонкой кишки «пик» появляется гораздо раньше.

Наиболее частыми бактериологическими признаками дисбиоза толстой кишки являются отсутствие основных бактериальных симбионтов – бифидобактерий и молочнокислых палочек. Общее количество микроорганизмов при этом чаще увеличено за счет сопутствующей пролиферации (кишечные палочки, энтерококки, клостридии) или появления остаточной (стафилококки, дрожжеподобные грибы, протей) микрофлоры. Выражением дисбиоза может быть и появление патологических признаков у отдельных бактериальных симбионтов. Обнаруживается гемолизирующая флора, кишечные палочки со слабовыраженными ферментативными свойствами, энтеропатогенные кишечные палочки.

При дисбиозе нарушается нормальное соотношение анаэробной и аэробной микрофлоры. Это может выражаться в снижении содержания бифидобактерий и/или лактобактерий на 1-2 порядка, нарастании количества кишечных палочек с измененными свойствами, снижении количества нормальных кишечных палочек (менее 1 млн на 1 г фекалий).

Снижение числа анаэробных представителей облигатной микрофлоры, обладающих антагонистической активностью, создает условия для развития условно-патогенных микроорганизмов: энтеробактерий, стафилококков и грибов рода Candida. Выявление условно-патогенных энтеробактерий является показателем тяжелого дисбиоза и отражает глубокие сдвиги в кишечной микрофлоре.

Альтернативу рутинным диагностическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов, в частности газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Метод основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию можно в течение нескольких часов определить до 170 видов бактерий и грибов в различных биосредах [8, 9, 10].

Дисбиоз клинически можно предположить в случаях упорно протекающих и трудно поддающихся лечению хронических колитов, при кишечной дисфункции у больных хроническим панкреатитом, длительном приеме антибиотиков по поводу различных заболеваний, но окончательная диагностика подтверждается бактериологическим исследованием кала.

Терапия ДК должна быть комплексной и включать в себя:
 - устранение причины заболевания и коррекцию питания;
 - освобождение ЖКТ от патогенных возбудителей и их токсинов;
 - восстановление состава и функциональной активности аутофлоры [8].

Обязательным является постоянный прием кисломолочных продуктов, содержащих живые микроорганизмы (бифидок, биокефир, бифилюкс, «живые» йогурты) – не менее 0,5 л/сут.

Часть врачей все еще поддерживает антибиотикотерапию как основной метод лечения дисбиоза, другие специалисты предпочитают пробиотики, используя их даже при высокой активности условно-патогенных микроорганизмов. У лиц с незначительными отклонениями в биоценозе терапия может начинаться с пробиотиков (препараты, состоящие из представителей нормальной микрофлоры). Если на фоне дисбиоза имеется упорная диарея, то лечение следует проводить поэтапно, начиная с деконтаминации (эрадикации патогенных форм соответствующими антимикробными препаратами).

Установлено, что характерной особенностью воздействия цефалоспоринов на микробиоценозы толстой кишки является снижение в них содержания кишечных палочек, лактобацилл и бифидобактерий с заметным увеличением клебсиелл, энтеробактера, протея, псевдомонад, энтерококков, стафилококков.

Ампициллин вызывает при пероральном введении значительные нарушения: уменьшается число кишечных палочек, энтерококков, лактобацилл, бифидобактерий, клостридий, с другой стороны, увеличивается титр клебсиелл, энтеробактеров, цитробактеров, протеев, морганелл и грибов.

Карбенициллин оказывает на микроэкологию кишечника схожее действие, однако оно менее выражено по отношению к лактобациллам, бактероидам и фузобактериям.
Аминогликозидные антибиотики заметно снижают в кишечнике число аэробных грамотрицательных бактерий, включая кишечные палочки и клебсиеллы, и практически не оказывают воздействия на протей, псевдомонады, энтерококки, лактобациллы. Характерной особенностью этих химиопрепаратов является увеличение содержания в фекалиях грибов рода Candida.

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) глубоко изменяют микрофлору толстой кишки: происходит резкое угнетение или даже элиминация грамотрицательных анаэробных бактерий, аэробных кокков, лактобацилл, стафилококков, стрептококков, бифидобактерий, эубактерий, при этом возрастает количество протея, псевдомонад, цитробактера, Candida, кишечных палочек и клостридий.

Макролидные антибиотики снижают концентрацию аэробных и анаэробных бактерий и одновременно увеличивают титры клебсиелл, энтеробактеров, протеев и псевдомонад.

Подобные данные должны быть сдерживающим фактором при назначении антибактериальной терапии в качестве коррекции дисбиотических нарушений [8, 11].
Показания для проведения микробной деконтаминации кишечника: наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке, наличие воспалительных процессов в кишечнике, выявление условно-патогенной микрофлоры.

Обычно назначают фторхинолоны, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины или метронидазол. Препараты принимают внутрь в течение максимум 10 (в среднем 5-7) дней.

Оптимальным является использование средств, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микрофлору и подавляющих рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов. К ним относятся антисептики-эубиотики: Интетрикс, Энтерол, Бактисубтил, Нифуроксазид.

При тяжелых формах стафилококкового дисбиоза применяют антибиотики: оксациллин, аугментин, офлоксацин. Их назначают на 10-14 дней. В случае появления грибов показано применение пимафуцина, флуконазола и иных микостатиков.

При обнаружении анаэробной микрофлоры (клостридий) показаны препараты метронидазола (Тинидазол, Орнидазол). Нитрофурановые препараты (Эрсефурил) и производные налидиксовой кислоты (Неграм, Невиграмон) активны в отношении протея, энтеропатогенных эшерихий, клебсиелл.

Антибактериальную терапию ДК следует проводить также в случае, когда имеется низкая чувствительность условно-патогенных микробов к бактериофагам, с которых ряд авторов начинают деконтаминацию. Есть точка зрения, что использование на первом этапе терапии (1-1,5 недели) бактериофагов – лучший метод восстановления нормальной микрофлоры толстой кишки [8, 11, 12].

Бактериофаги необходимо назначать после проверки фаголизабельности выделенных культур. Препараты нетоксичны, не вызывают побочных реакций, не подавляют нормальную микрофлору. Нормализация микрофлоры и отсутствие угнетающего действия на реактивность организма приводят к стимулирующему влиянию бактериофагов на гуморальное и клеточное звено иммунитета.

Обладая щадящим действием, бактериофаги могут включаться в комплекс мероприятий по лечению новорожденных с дисбиозом кишечника [8, 12].
Для восстановления состава аутофлоры используются также пробиотики и пребиотики.

Пробиотики – лекарства для заместительной терапии, восстановления дефицита микрофлоры кишечника. К ним относятся: Бифидумбактерин (бифидобактерии), Лактобактерин (лактобациллы), Колибактерин (живая кишечная палочка) и их комбинации (Бификол, Бифилакт, Бифиформ, Линекс, Наринэ, Пробифор, Бион 3, Нормофлорины Л, Д, Б, Полибактерин, Аципол, Нутролин В, Тревис и т.д.).

Эти препараты предназначены для постепенного заселения кишечника, они вытесняют болезнетворные штаммы и восстанавливают нормальный биоценоз (эубиоз) [11, 12].

Одним из основных пробиотиков является Линекс. Это комбинированный препарат, содержащий компоненты естественной микрофлоры из разных отделов кишечника. Входящие в состав бифидобактерии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый энтерококк поддерживают равновесие кишечной микрофлоры и обеспечивают ее физиологические функции, создают неблагоприятные условия для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов, не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т. ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, участвуют в метаболизме желчных кислот.

Линекс содержит бактерии, резистентные к действию антибиотиков. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза в сутки после еды. Длительность лечения 1-2 месяца. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками, следует воздерживаться от употребления алкоголя [8, 12].

Пребиотики – вещества немикробного состава, стимулирующие рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника. Среди них хорошо изучена эффективность лактулозы (Дюфалак, Порталак, Лактусан).

Лактулоза - химический изомер лактозы, является синтетическим дисахаридом, состоящим из галактозы и фруктозы. Принятая внутрь лактулоза не метаболизируется и не всасывается в тонкой кишке и поступает в толстый кишечник в неизмененном виде, где в процессе бактериального разложения распадается на короткоцепочечные жирные кислоты (молочную, уксусную, пропионовую и масляную) и водород, которые представляют субстрат для гидролиза и ферментации кишечными бактериями.

Лактулоза, являющаяся идеальной питательной средой для бифидобактерий и лактатпродуцирующих микроорганизмов, модифицирует состав фекальной микрофлоры. Наиболее заметным является рост бифидобактерий и лактобактерий. Кроме того, отмечено значительное снижение фузобактерий, клостридий, бактероидов.
Дозы лактулозы подбирают индивидуально - от 5 мл до 30 мл/сут, продолжительность лечения - 2-4 недели [11, 12, 13].

Другой популярный пребиотик Хилак форте содержит стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры: молочную кислоту, лактозу, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, подавляют рост патогенных бактерий, улучшают трофику эпителиоцитов. 1 мл препарата содержит биологически активные вещества 100 млрд нормальных микроорганизмов. Хилак форте назначают по 60 капель 3 раза в день на срок 4 недели в сочетании с антибактериальными препаратами или после их применения.
Из других пребиотиков нужно отметить кальция Пантотенат (участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их массы), Памбу (или Амбен, ингибитор фибринолиза, подавляет протеолитические ферменты условно-патогенных бактерий, стимулируя рост нормальной микрофлоры), Лизоцим (обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, улучшает пищеварение, подавляет патогенную флору) [8, 12, 14].

Известную роль в терапии диcбиоза играют фитонциды пищевых растений. Содержащиеся в ягодах, фруктах и овощах вещества обладают антимикробным действием и уменьшают брожение в кишечнике. В числе наиболее ценных можно назвать арбуз, абрикос, барбарис, бруснику, гранат, землянику, кизил, клюкву, лук, малину, морковь, редьку черную, рябину, перец стручковый, плоды шиповника, укроп, чеснок, хрен, яблоки. Выраженный бактерицидный эффект дают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, лапчатка, шалфей, душица, брусника, подорожник. Иммунокорригирующее действие оказывают крапива, мелисса, мать-и-мачеха, подорожник, фиалка трехцветная, череда [14, 15].

При назначении энтеросорбентов необходимо учитывать, что они делятся на следующие группы:
- углеродные энтеросорбенты (уголь активированный СКН, энтеросорбент СКН, карболонг, микросорб П, ваулен);
- энтеросорбенты на основе лигнина (полифепан, лигносорб);
- энтеросорбенты химического происхождения (энтеропат М, энтеродез, холестирамин, энтеросгель);
- природные энтеросорбенты (каолин, смекта, аттапульгит, таннакомп).

Целесообразно отдавать предпочтение последним, т. е. природным энтеросорбентам, которые наиболее безопасны [12, 14, 15].

Одним из современных энтеросорбентов является Эспумизан. Снижая поверхностное натяжение на границе раздела фаз, он затрудняет образование и способствует разрушению газовых пузырьков в питательной взвеси и слизи ЖКТ. Эспумизан не абсорбируется из ЖКТ, выводится из организма в неизмененном виде. Принимают Эспумизан внутрь во время или после еды. При метеоризме взрослым и детям 6–14 лет – по 1-2 таблетке или 1-2 чайные ложки эмульсии 3-5 раз в сутки, детям грудного и раннего возраста – по 1 чайной ложке эмульсии 3-5 раз в сутки.

Как показывает реальная практика, основной жалобой многих больных (помимо поноса) является вздутие живота (метеоризм), что вызывает давящие боли, отрыжку, чувство переполнения, нарушения сна. Эспумизан оказывает хороший симптоматический эффект, быстро устраняет дискомфорт, что повышает комплаенс пациента и облегчает его дальнейшее лечение. Адсорбция газов и токсинов в кишечнике повышает в дальнейшем эффективность (усвояемость) пробиотиков, которые логично подключаются к схеме лечения после начальной терапии Эспумизаном [8, 12, 15].

Для симптоматического лечения диареи при дисбиозе применяются также: адсорбент аттапульгит по 1,2-1,5 г после каждого жидкого стула; лоперамид 2-4 мг внутрь после каждой дефекации (не более 8 мг/сут); дифеноксилат/атропин (ломотил) 5 мг внутрь 4 раза в сутки до прекращения поноса; спазмолитик дицикловерин 20 мг внутрь 4 раза в сутки; кодеин 30 мг внутрь 2-4 раза в сутки; октреотид (100-600 мг/сут п/к в 2-4 приема) - синтетический аналог соматостатина [12, 15].
Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты (Креон, Панцитрат). С целью улучшения функции всасывания используют Эссенциале форте Н, лоперамид (Имодиум), тримебутин (Тримедат). Одновременно назначают витаминно-минеральные комплексы (Витаминерал, Алфавит, Компливит и др.).

Литература

1. Пайков В.Л. Современные представления о кишечном дисбактериозе: cборник лекций и научных работ "Практические вопросы детской гастроэнтерологии Санкт-Петербурга". - СПб., 1999. - С.133-138.
2. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. - М., 1976. – 189 с.
3. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. II: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. - М.: ГРАНТЪ, 1998. – 416 с.
4. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики // Приложение к журналу "Педиатрия". – N 4. - 1999. - 48 с.
5. Маянский А.Н. Дисбактериозы: иллюзии и реальность // Педиатрия. - 2000. – N 4. - С.80-88.
6. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника. Вопросы и ответы: учебно-методич. пособие. – М., ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006. – 66 с.
7. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Белая О.Ф. Иерсинии, кампилобактерии и сальмонеллы при обострениях хронических заболеваний кишечника. //Мат. 2 междунар. конф. “Идеи Пастера в борьбе с инфекциями”. - СПб.,1998. - С.98-99.
8. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей: рук-во для практикующих врачей. – М., «Компания БОРГЕС», 2006. – 239 с.
9. Chemical Methods in Bacterial Systematics (1985) (Goodfellow M and Minnikin DE, Eds.), Acad Press, London – Toronto.
10. Swidsinski А., Khilkin M., Swidsinski S. et al. Аlteration of bacterial concentration in colonic biopsies from patients with irritable bowel syndrom (IBS)//7th United European Gastroenterology week, 13–17 November 1999. - Roma, Italy. - Abstract.
11. Бельмер С.В. Применение пребиотиков для профилактики и лечения нарушений микрофлоры у детей: учебно-методич. пособие. – М., ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2005. – 24 с.
12. Григорьев П.Я., Яковенко Я.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии: методическое пособие. - М., 2000. - 16 с.
13. Григорьев П.Я., Яковенко Я.П. Лактулоза в терапии заболеваний органов пищеварения //Российский гастроэнтерол. журнал. - 2000. – N 2. - С. 71-78.
 14. Шадрин С.А. Дисбактериоз кишечника у детей: метод. рекомендации. - Краснодар, 1999. - 36 с.
15. Коршунов В.М., Володин Н.Н. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника: уч. пособие. - М., 1999. - 80 с.





Последние статьи