Влияние гормонального статуса на развитие остеопороза и переломов костей у мужчин (обзор литературы)

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 5285

Влияние гормонального статуса на развитие остеопороза и переломов костей у мужчин (обзор литературы)
О.Б. ЕРШОВА, О.С. СИНИЦЫНА, К.Ю. БЕЛОВА, О.А. ГАНЕРТ, М.А. РОМАНОВА, А.В. НАЗАРОВА, Ярославская государственная медицинская академия

Остеопороз у мужчин является значимой проблемой вследствие высокой частоты развития переломов костей. При этом у 40–60% лиц мужского пола остеопороз является вторичным, т. е. развивается на фоне других заболеваний и факторов. Изучены факторы риска остеопороза и переломов у мужчин. Ведущее значение в структуре причин вторичного остеопороза отводится патологическому изменению уровня различных гормонов. К доказанным причинам снижения минеральной плотности костной ткани и развития переломов у мужчин относятся гипогонадизм, эндогенный гиперкортицизм, изменение уровня гормонов щитовидной железы, паратиреоидного гормона и витамина D. Поиск причин развития остеопороза в конкретной клинической ситуации необходим для эффективного лечения пациента.

 
Остеопороз (ОП) – одно из наиболее распространенных заболеваний, которое является ведущей причиной заболеваемости и смертности населения в возрасте старше 50 лет, а также приводит к огромным экономическим потерям общества в целом. Как причина инвалидности и смертности данная патология занимает четвертое место в мире среди всех неинфекционных заболеваний. Что касается экономического аспекта, в 2010 г. затраты в связи с остеопорозом в Европейском союзе составили 39 млрд евро, из них прямые затраты на лечение переломов насчитывают 26 млрд, на восстановление после переломов – 11 млрд и на фармакопрофилактику – 2 млрд евро [1].

По результатам эпидемиологических исследований ОП у мужчин встречается часто и имеет не менее важное клиническое значение, чем у лиц женского пола. По данным Johnell О. [2], ежегодно регистрируются 9 млн остеопоротических переломов, при этом 27% случаев из них происходит у мужчин. У каждого пятого мужчины старше 50 лет в последующей жизни случится остеопоротический перелом, что связано с увеличением риска летальных исходов [3].

Наиболее серьезным осложнением ОП являются переломы проксимального отдела бедра (ППОБ). Отмечается высокий уровень летальности среди пациентов с данным заболеванием, достигающий 14,85–48,5% через 1 год после травмы [4, 5]. Следует отметить, что у мужчин этот показатель гораздо выше, чем у женщин [6]. Так, по данным Kannegaard P.N. и соавт. [7], летальность через 12 месяцев после перелома бедра составляет 37,1% у мужчин и 26,4% у лиц женского пола.

По результатам проведенных эпидемиологических исследований большинство факторов, достоверно повышающих риск возникновения ОП и переломов у постменопаузальных женщин, влияют на развитие этих заболеваний и у мужчин старше 50 лет [8–11].

У лиц мужского пола также выделяют основные и дополнительные факторы риска остеопоротических переломов [8, 9, 12]. К основным факторам риска относятся: предшествующие переломы, развившиеся в возрасте после 40 лет; прием глюкокортикостероидов более 3 месяцев; возраст 70 лет и старше. Дополнительными факторами считают болезни или состояния, ассоциирующиеся с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК), наследственность (ППОБ у родителей), злоупотребление алкоголем, первичный или вторичный гипогонадизм, низкий ИМТ (< 20 кг/м2), курение, прием аналогов гонадотропин-релизинг-гормона.

Следует отметить определенную особенность остеопороза у мужчин – относительно высокую (40–60%) по сравнению с женщинами (15%) частоту вторичного остеопороза [13, 14]. Среди болезней и состояний, вызывающих вторичный остеопороз, наиболее часто встречаются следующие: гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, мальабсорбция, гиперкальциурия, гипертиреоз, хронические бронхолегочные заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), опухоли (множественная миелома и метастазы в кости), ревматоидный артрит, печеночная недостаточность [8].

Наибольшая роль в развитии вторичного остеопороза у мужчин отводится нарушению уровня различных гормонов: половых, гормонов щитовидной железы, паратиреоидного гормона (ПТГ), 25(ОН)-витамина D, кортикостероидных гормонов.

Гипогонадизм – одна из главных причин потери костной массы у мужчин. Гипогонадизм выявляется примерно у 20–30% мужчин с переломами позвонков и у 50% пожилых мужчин с переломами бедра [15]. Согласно американским клиническим рекомендациям [16], наличие гипогонадизма (вследствие недостатка эстрогенов или тестостерона) длительностью более 5 лет рассматривается у мужчин как один из факторов риска остеопороза.
 
Обнаружено наличие рецепторов к андрогенам на остеобластных клетках человека [17]. Андрогены увеличивают пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфатазы, а также усиливают синтез коллагена III типа. Также установлено, что дигидротестостерон может увеличивать продукцию трансформирующего фактора роста-β, количество рецепторов к инсулиноподобному фактору роста II в костных клетках, активность щелочной фосфатазы и синтез проколлагена I типа, что свидетельствует об усилении функции остеобластов.

Кроме того, действие андрогенов на костную ткань опосредованно через влияние на эстрогеновые рецепторы после превращения андрогена в эстроген с участием ароматазы [18]. Исследование Kaufman J.M. [19] показало, что большинство эстрогенов у пожилых мужчин образуется в ходе периферической трансформации андрогенов. Таким образом, превращаясь в жировой ткани в эстрон, андрогены усиливают продукцию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I, тем самым оказывая дополнительное влияние на образование кости.

Половые стероиды могут и опосредованно влиять на костную ткань, вызывая уменьшение продукции кальцитонина и повышение содержания ПТГ [20], снижение абсорбции кальция в кишечнике и снижение образования активных метаболитов витамина D [21].

Результаты целого ряда исследований [22–26] изменили представление о роли половых гормонов в метаболизме костной ткани у мужчин и показали ключевую роль эстрогенов в конечном формировании и минерализации костной системы. На фоне дефицита эстрогенов наблюдается увеличение количества остеокластов и повышение их резорбтивной активности, что, в свою очередь, инициирует активацию формирования кости. Таким образом, происходит повышение всех фаз костного ремоделирования с нарушением баланса между костной резорбцией и костеобразованием в сторону преобладания резорбции. Помимо увеличения поверхности резорбции, при недостатке эстрогенов наблюдается также углубление резорбционных полостей, что в конечном итоге приводит к нарушению трабекулярной архитектоники [27].

По данным Vandenput L. и соавт. [28], уровень эстрадиола в большей степени связан со значениями МПК, костным ремоделированием и потерями костной ткани у взрослых мужчин, чем уровень тестостерона. В проспективных исследованиях показано, что уровень биодоступного эстрадиола сыворотки является лучшим предиктором увеличения костной массы у молодых мужчин [29] и потерь костной массы у пожилых мужчин [29–31], чем уровень биодоступного тестостерона.

В ряде исследований была показана очевидная обратная взаимосвязь между распространенностью переломов, уровнем биодоступного эстрадиола (р < 0,01) [32] и свободного тестостерона (p <0,01) [33] в сыворотке крови. В проспективном роттердамском исследовании [34] были получены сходные результаты, однако следует отметить, что в нем было только 45 мужчин с переломами тел позвонков. В исследовании Tromso [35], которое включало 105 мужчин с внепозвоночными переломами, только уровень эстрадиола, а не тестостерона явился предиктором риска переломов (ОР = 1,22; 95% ДИ 0,99–1,49). Сходные результаты были показаны в фрамингемском исследовании [36], включившем 39 мужчин с переломом бедра (ОР = 6,5; 95% ДИ 2,9–14,3). Однако исследование Dubbo [37] выявило противоположные результаты: уровень общего тестостерона, а не эстрадиола явился предиктором риска переломов бедра (ОР = 1,88; 95% ДИ 1,24–2,82) и внепозвоночных переломов (ОР = 1,32; 95% ДИ 1,03–1,68).

По результатам различных исследований уровень тестостерона коррелирует с возрастом, но, как показывает анализ с учетом коррекции по возрасту, не является предиктором потери костной массы [38, 39]. Поэтому трудно оценить влияние уровня тестостерона в целом на потерю костной массы у мужчин [40]. Тем не менее явный гипогонадизм у мужчин приводит к нарушению метаболизма кальция [41], снижению костной массы [42–44] и переломам позвонков [45, 46].

Особый интерес представляют результаты крупного исследования MrOS Sweden [47], включившего 2 639 мужчин (средний возраст 75 лет), в котором было выявлено, что только свободный эстрадиол (p < 0,001), а не тестостерон явился независимым предиктором переломов у пожилых мужчин.
 
Одним из факторов, рассматриваемых в связи с влиянием на МПК у мужчин, является избыточная выработка пролактина [48–50]. Установлено, что длительная гиперпролактинемия нередко сопровождается развитием остеопенического синдрома [51–52]. Механизм снижения костной массы при гиперпролактинемии полностью не ясен [40]. Результаты нескольких исследований позволили предположить [53, 54], что при гиперпролактинемическом гипогонадизме резорбция кости преобладает над образованием. У мужчин с пролактиномой отмечается снижение МПК [55]. По результатам исследования Kayath M.J. и соавт. [56] длительный гипогонадизм у пациентов с пролактиномой прямо коррелирует с низкими значениями МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (р = 0,04; r = 0,6). В других исследованиях [48, 57] показано, что у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом отмечалось достоверное снижение МПК предплечья (p < 0,001), позвоночника (p = 0,003) и шейки бедра (p < 0,05).

Дефицит витамина D также является доказанным фактором риска остеопороза [58]. При этом витамин D оказывает многообразное влияние на костную ткань. D-гормон представляется одним из ключевых эндокринных факторов регуляции образования паратгормона, оказывает прямое супрессивное влияние на его синтез и высвобождение, а также подавляет его эффекты на кость.

Другим механизмом его действия является синтез 24,25(OH)2D-минорного активного метаболита, который имеет важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей [59]. Также получены доказательства анаболического эффекта данного метаболита в отношении скелета [60–63]. D-гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста-β и инсулиноподобного фактора роста II, а также повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста I, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку. Кроме того, повышение плотности костной ткани под влиянием D-гормона связывают также с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса (остеокальцина и остеопонтина), которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани [64, 65].

Известен и положительный эффект D-гормона в отношении функций скелетных мышц, ортостатической устойчивости и снижения риска падений. Он регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [66]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D-гормона [67], при этом возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением плотности этих рецепторов или их аффинности и снижением концентрации D-гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [68, 69].
 
При оценке взаимосвязи уровня 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови мужчин с остеопорозом и переломами были получены неоднозначные результаты. Так, в исследовании Szulc P. [70] у мужчин пожилого и старческого возраста уровень 25(OH)-витамина D слабо коррелировал с МПК бедра (r = 0,12) и всего тела (r = 0,11). Однако, по данным другого исследования [71], у мужчин в возрасте 75 лет и старше была отмечена корреляция скорости снижения МПК в бедренной кости с низким значением 25(ОН)-витамина D, зависящая от возраста. Во многих исследованиях [72, 73] получена взаимосвязь между низкой концентрацией 25(ОН)-витамина D и риском переломов у постменопаузальных женщин. Следует отметить, что большинство исследований [74–76] выполнялось на смешанных выборках, и их результаты также подтверждают взаимосвязь между наличием дефицита 25(ОН)-витамина D и риском остеопоротических переломов. По мнению Holick M.F. [77], дефицит или недостаточность витамина D, вызывая развитие вторичного гиперпаратиреоза, вносит существенный вклад в потери костной массы у мужчин. Гиперпаратиреоз является достаточно частой причиной развития вторичного остеопороза у мужчин.
 
Функция ПТГ заключается в поддержании постоянной концентрации уровня кальция в сыворотке крови. Его секреция паращитовидными железами повышается в ответ на гипокальциемию [78]. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких ключевых звеньев: во-первых, усиливается реабсорбция кальция в почках и, как следствие, снижается его выведение с мочой; во-вторых, повышается активность  ренальной α-гидроксилазы, что стимулирует синтез 1,25-(ОН)2-витамина D (таким образом, ПТГ опосредованно оптимизирует всасывание кальция в тонком кишечнике); в-третьих, увеличиваются потери фосфата с мочой и снижается уровень фосфата крови. Долговременное сохранение баланса кальция осуществляется за счет действия ПТГ на синтез 1,25-(ОН)2-витамина D и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике. Воздействуя на почки, ПТГ способствует снижению тубулярной реабсорбции фосфата и повышению канальцевой реабсорбции кальция, что приводит к повышению концентрации кальция в крови.

При первичном гиперпаратиреозе нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию, в результате гиперпластические или опухолевые клетки паращитовидной железы секретируют избыточные количества ПТГ. Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой адаптивный ответ на прогрессирующее нарушение уровня кальция и витамина D. В основе формирования вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с остеопорозом чаще всего лежит дефицит витамина D, который приводит к гипокальциемии и закономерно активирует повышенную секрецию ПТГ.

Возрастание сывороточного ПТГ приводит к усилению костного ремоделирования, что вызывает снижение костной плотности, прежде всего в кортикальном слое [79]. Как установлено в клинических исследованиях [79–81], при измерении МПК у пациентов с первичным гиперпаратиреозом трабекулярная костная ткань в поясничном отделе позвоночника остается относительно сохранной, в то время как в шейке бедра она существенно снижается.

Концентрация ПТГ в сыворотке имеет сезонную вариабельность и обратно зависит от концентрации витамина D, достигая максимально высокого уровня в конце зимы и низкого уровня в конце лета [82, 83]. В многочисленных клинических исследованиях [84–88] показано, что у пожилых людей с переломом бедра или без него отмечалось увеличение концентрации ПТГ, вызванное дефицитом витамина D.

Установлено, что у мужчин, так же как и у женщин, с возрастом повышается секреция паратиреоидного гормона [89–91]. Однако, как считает Kennel K.A. и соавт. [92], доказать непосредственную роль ПТГ в этиологии потери костной массы у мужчин с возрастом очень трудно. При этом было выявлено, что повышение уровня ПТГ приводит к усилению костной резорбции в большей степени у пожилых мужчин (возраст 70–78 лет), чем у молодых (40–50 лет). Однако у пожилых мужчин по сравнению с женщинами в постменопаузе в меньшей степени выражен дефицит половых гормонов, что приводит к ослаблению воздействия ПТГ на костную резорбцию.

Гормоны щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин) непосредственно стимулируют резорбцию костной таки [93], следствием чего является повышение костного обмена [94]. Гистометрические исследования, проведенные Eriksen E. [95], показали, что при избыточной секреции тиреоидных гормонов возрастает скорость костного ремоделирования за счет одновременного увеличения количества остеокластов и остеобластов. В конечном итоге цикл ремоделирования при избытке тиреоидных гормонов характеризуется отрицательным балансом, т. к. повышение костеобразования не компенсирует высокую степень резорбции. Этот дисбаланс между формированием и резорбцией кости проявляется общим снижением костной массы у больных с гипертиреоидизмом [96]. При этом потеря костной массы более выражена в костях периферического, а не центрального скелета [97].

В существующих клинических рекомендациях [12] пациентов с тиреотоксикозом относят к группе риска развития остеопороза и возникновения переломов, особенно шейки бедра. Известно, что костные потери обратимы при правильном лечении данного состояния [98, 99].

В многочисленных исследованиях [100–108] проводился анализ влияния гипотиреоза и лечения гормонами щитовидной железы на развитие остеопороза и переломов. При этом в большинстве проведенных работ не было получено существенной достоверной взаимосвязи между этими состояниями. Однако Sheppard M.C. и соавт. [109], исследуя большую когорту пациентов в Великобритании, при анализе с коррекцией по различным факторам риска установили взаимосвязь между терапией L-тироксином в дозе более 107 мкг/сут и переломами бедра у мужчин (ОР = 1,69; 95% ДИ 1,12–2,56; р = 0,01).

Синдром гиперкортицизма (синдром или болезнь Иценко – Кушинга) объединяет группу тяжелых заболеваний, развитие и клиническая картина которых обусловлены повышенным эндогенным образованием кортикостероидов. Ежегодно число заболевших женщин составляет в различных возрастных группа от 4,7–8,2 на 1 млн населения, мужчин — 0,3 на 1 млн [110–112]. При этом заболевании остеопороз выявляют у 50–95% больных. При обследовании 259 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом в Эндокринологическом научном центре РАМН остеопороз был обнаружен у 91% обследованных, переломы тел позвонков или ребер — у 58% [113]. Для остеопороза при эндогенном гиперкортицизме, прежде всего, характерно поражение костей осевого скелета — тел позвонков, ребер, костей таза и свода черепа, развитие асептического некроза головки бедренной кости. Центральное звено в патогенезе остеопороза на фоне эндогенного гиперкортицизма занимает нарушение превращения витамина D в D-гормон (кальцитриол) в почках в результате прямого угнетения активности 1α-гидроксилазы, а также прямого подавляющего действия их на остеобластическую функцию (замедление созревания клеток – предшественников остеобластов, ингибирование стимулирующего эффекта простагландинов и ростовых факторов и усиление ингибирующего действия ПТГ на зрелые остеобласты).

Одновременно с этим избыток глюкокортикоидов замедляет абсорбцию кальция в кишечнике и уменьшает реабсорбцию кальция в почках, это приводит к транзиторной гипокальциемии, что, в свою очередь, стимулирует секрецию ПТГ и усиливает резорбцию костной ткани. Таким образом, один из механизмов развития остеопороза при этом связан с развитием вторичного гиперпаратиреоза [113].

Определенный вклад в подавление костеобразования вносит снижение продукции тестостерона у мужчин, обусловленное как нарушением секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, так и прямым эффектом глюкокортикоидов на продукцию тестостерона в яичках. Кроме того, при повышенном содержании глюкокортикоидов наблюдается снижение секреции кальцитонина, эстрадиола у женщин и эстрона у мужчин, которые являются, в свою очередь, ингибиторами резорбции костной ткани [114].

Таким образом, частота вторичного остеопороза у мужчин достигает 40–60%, и наиболее часто причиной развития данного заболевания и его осложнений в виде переломов костей являются нарушения выработки различных гормонов. Именно поэтому для установления этиологии развития остеопороза у каждого отдельного пациента требуется индивидуальный тщательный диагностический поиск, т. к. верификация истинной причины остеопороза является основой для успешного лечения пациента.
 
Согласно Российским клиническим рекомендациям 2012 г. [115], лабораторное обследование мужчины с остеопорозом или с подозрением на остеопороз включает обязательную оценку уровня 25(ОН)-витамина D и тестостерона в сыворотке крови. Кроме того, для установления причины формирования остеопороза могут потребоваться лабораторные исследования и других гормонов, которые оказывают влияние на снижение МПК и развитие переломов костей: 17-эстрадиола, пролактина, ПТГ, гормонов щитовидной железы, АКТГ, кортизола.

Отбор мужчин для лечения остеопороза осуществляется на основе оценки риска развития переломов. Лечение назначается лицам мужского пола с высоким риском переломов, включая [116]:

•    наличие перелома бедра и позвонков, не связанного с высокоэнергетической травмой;
•    при МПК – T < -2,5 SD в позвоночнике, бедренной кости и шейке бедра;
•    в США – при -1,0 < T > -2,5 SD в сочетании с результатами абсолютного риска (FRAX) > 20% (основные переломы) и > 3% (бедро);
•    в других странах – в соответствии с национальными рекомендациями;
•    при длительной терапии ГК в дозе > 7,5 мг/сут.

Рекомендации по немедикаментозному лечению остеопороза у мужчин не отличаются от таковых для лиц женского пола. Что касается медикаментозного лечения, то выбор лекарственных препаратов при мужском остеопорозе ограничен в связи с отсутствием исследований и соответствующей регистрации ряда лекарственных средств. В связи с этим в РФ при остеопорозе у мужчин назначаются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, золедроновая кислота) и стронция ранелат; деносумаб зарегистрирован для мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию [115]. Кроме того, золедроновая кислота имеет отдельное показание по профилактике новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

Список литературы
1.    Kanis J., Compston J., Cooper C. et al.  The Economic Burden of Fractures in the European Union in 2010. Osteoporosis Int 2012; 23 (2): 57.
2.    Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:1726–1733.
3.    Khosla S. Update in Male Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 3–10.
4.    Svensson O., Strömberg L., Ohlén G., Lindgren U. Prediction of the outcome after hip fracture in elderly patients.  J Bone Joint Surg Br 1996;78(1):115–118.
5.    Lee Y. J., Chua B. S., Howe T.S. One-year outcome of hip fracture patients admitted to a Singapore hospital: quality of life post- treatment. Singapore Med J 2007; 48 (11): 996–999.
6.    Forsen L., Sogaard A.J., Meyer H.E. et al. Survival after hip fracture: short- and long-term excess mortality according to age and gender. Osteoporos Int 1999; 10:73–78.
7.    Kannegaard P.N., van der Mark S., Eiken P., Abrahamsen B. Excess mortality in men compared with women following a hip fracture. National analysis of comedications, comorbidity and survival. Age Ageing 2010; 39(2): 203 –209.
8.    Khan A.A., Hodsman A.B., Papaioannou A. et al. Management of osteoporosis in men: an update and case example. CMAJ 2007; 176(3): 345–348.
9.    Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167 (10):1– 34.
10.     Qaseem A., Snow V., Shekelle P. et al. Screening for osteoporosis in men: a clinical practice guideline from the American college of physicians. Ann Intern Med 2008; 148(9): 680–684.
11.     Kanis J.A., Oden A., Johnell O. et al. The use of clinical risk factors 2007 enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int 2007 ; 18(8):1033–1046.
12.      Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз. Клинические рекомендации.  ГЭОТАР-Медиа  2009, 204 –215.
13.     Melton LJ III., Riggs BL. Clinical spectrum. In: Riggs BL, Melton LJ, eds. Osteoporosis: etiology, diagnosis, and management. New York: Raven Press; 1988: 155–179.
14.     Binkley N. Osteoporosis in men. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50 (4): 764 – 774.
15.     Orwoll E.S. Osteoporosis in men.  Osteoporosis Report 1999; 15(2): 23–25.
16.     Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline for Patients and Families. July 2006.
17.     Soroco S., Barrett-Connor EL., Edelstein SL., et al. Family history of osteoporosis and bone mineral density at the axial skeleton.  J Bone Miner Res 1997; 12(1): 16–23.
18.     Марова Е.И. Остеопороз в клинике эндокринных заболеваний.  Руководство по остеопорозу. Под ред. проф. Беневоленской Л.И. БИНОМ. Лаборатория знаний 2003,  383.
19.     Kaufman, J. M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev 2005; 26: 833–876.
20.     Cosman F., Shen V., Xei F. et al. Estrogen protection against bone resorbing effect of parathyroid hormone infusion. Ann Intern Med 1993; 118: 337–343.
21.     Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при нейроэндокринных заболеваниях. В кн.: Маровой Е.И. Нейроэндокринология. Ярославль 1999, 423–484.
22.     Rochira, V., Faustini-Fustini M., Balestrieri A., Carani C. Estrogen replacement therapy in a man with congenital aromatase deficiency: effects of different doses of transdermal estradiol on bone mineral density and hormonal parameters. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 1841–1845.
23.     Herrmann B.L. , Saller B., Janssen O.E. et al. Impact of estrogen replacement therapy in a male with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CYP19 gene. J Clin Endocrinol Metab  2002;87: 5476–5484.
24.     Bouillon R., Bex M., Vanderschueren D., Boonen S. Estrogens are essential for male pubertal periosteal bone expansion. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6025–6029.
25.      Lanfranco F., Zirilli L., Baldi M. et al. A novel mutation in the human aromatase gene: insights on the relationship among serum estradiol, longitudinal growth and bone mineral density in an adult man under estrogen replacement treatment. Bone 2008;43: 628–635.
26.     Smith E. P., Specker B., Bachrach B.E.  et al. Impact on bone of an estrogen receptor-gene loss of function mutation. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3088–3096.
27.     Parfitt A.M., Mathews C.H.E., Villanueva A.R., et al. Relationships between surface volume and thickness of iliac trabecular bone in ageing and osteoporosis. J Clin Invest 1983; 72: 1396-1409.
28.     Vandenput L., Ohlsson C. Estrogens as regulators of bone health in men.. Nature Reviews Endocrinology 2009; 5: 437–443.
29.     Khosla S., Melton L. J. 3rd, Atkinson E. J., O'Fallon W. M. Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3555–3561.
30.     Van Pottelbergh I., Goemaere S., Kaufman J. M. Bioavailable estradiol and an aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3075–3081.
31.     Gennari L., Merlotti D., Martini G. et al. Longitudinal association between sex hormone levels, bone loss, and bone turnover in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5327–5333.
32.     Barrett-Connor E., Mueller J.E., von Mühlen D.G. et al. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 219–223.
33.     Mellström D., Johnell O., Ljunggren O. et al. Free testosterone is an independent predictor of BMD and prevalent fractures in elderly men: MrOS Sweden. J Bone Miner Res 2006; 21: 529–535.
34.     Goderie-Plomp H. W., van der Klift M., de Ronde W. et al. Endogenous sex hormones, sex hormone-binding globulin, and the risk of incident vertebral fractures in elderly men and women: the Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3261–3269.
35.     Bjornerem A., Ahmed L.A., Joakimsen R.M. et al. A prospective study of sex steroids, sex hormone-binding globulin, and non-vertebral fractures in women and men: the Tromso Study. Eur J Endocrinol 2007;157: 119–125.
36.     Amin S., Zhang Y., Felson D.T. et al. Estradiol, testosterone, and the risk for hip fractures in elderly men from the Framingham Study. Am J Med 2006; 119: 426–433.
37.     Meier C., Nguyen T.V., Handelsman D.J. et al. Endogenous sex hormones and incident fracture risk in older men: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. Arch Intern Med 2008; 168: 47–54.
38.     Drinka PJ., Olson J., Bauwens S., et al.  Lack of association between free testosterone and bone density separate from age in elderly males. Calcif Tissue Int 1993; 52: 67–69.
39.      Meier D.E., Orwoll E.S., Keenan E.J., Fagerstrom R.M. Marked decline in trabecular bone mineral content in healthy men with age: lack of association with sex steroid levels. J Am Geriatr Soc 1987; 35: 189–197.
40.     Ригз Б.Л., Мелтон III  Л.Дж. Остеопороз. Пер. с англ. М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект» 2000 , 207–208.
41.     Francis R.M., Peacock M., Aaron J.E. et al. Osteoporosis in hypogonadal men: role of decreased plasma 1,25-dihydroxyvitamin D, calcium malabsorption, and low bone formation. Bone 1986; 7: 261–268.
42.     Devogelaer J.P., De Cooman S., Nagant de Deuxchaisnes C. Low bone mass in hypogonadal males: effect of testosterone substitution therapy, a densitometric study. Maturitas 1992; 17–23.
43.     Finkelstein JS., Klibanski A., Neer RM. et al. Osteoporosis in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Ann Intern Med 1987; 106: 354–361.
44.     Isaia G., Mussetta M., Pecchio F. et al. Effect of testosterone on bone in hypogonadal males. Maturitas 1992; 15: 47–51.
45.     Baille S.P., Davison C.E., Johnson F.J., Francis RM. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. Age Ageing 1992; 21:139–141.
46.     Seeman E., Melton L.J. III, O’Fallon W.M., Riggs B.L. Risk factors for spinal osteoporosis in men. Am J Med 1983; 75: 977–983.
47.     Mellström D., Vandenput L., Mallmin H. et al. Older men with low serum estradiol and high serum SHBG have an increased risk of fractures. J Bone Miner Res 2008; 23: 1552–1560.
48.     Greenspan S.L., Neer R.M., Ridgway E.C.,  Klibanski A. Osteoporosis in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med 1986; 104:777–782.
49.     Greenspan S.L., Oppenheim D.S., Klibanski A. Importance of gonadal steroids to bone mass in men with hyperprolactinemie hypogonadism. Ann Intern Med 1989; 110: 526–531.
50.     Jackson J.A., Kleerekoper M., Parfitt A.M. Symptomatic osteoporosis in a man with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med 1986; 105: 543–545.
51.     Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. и др. Состояние костной ткани у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Пробл. эндокринологии 1992; 38: 17–19.
52.     Mokrysheva N.G., Dzeranova L.K., Ilovaiskaia I.A., Marova E.I. Metabolic effects of sustained hyperprolactinemia. 7th European workshop on pituitary disease, Oxford, 2000, 38.
53.     Colao A., Di Somma C. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years prolactin normalization. Clin Endocrinol (Oxf.) 2000; 52 (3): 319–327.
54.     Shaarawy M., EL-Dawakhly A.S., Mosaad M., EI-Sadek M.M. Biomarkers of bone turnover and bone mineral desity in hyperprolactinemic amenorrheic women. Clin Chem Lab Med 1999; 37 (4): 433–438.
55.     Naliato E.C., Farias M.L., Violante A.H. Prolactinomas and bone mineral density in men. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005;49(2):183–195.
56.     Kayath M.J., Lengyel A.M., Vieira J.G. Prevalence and magnitude of osteopenia in patients with prolactinoma. Braz J Med Biol Res 1993 ;26(9):933–941.
57.     Di Somma C., Colao A., Di Sarno A. et al. Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(3):807–813.
58.     Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002; 167 (10): SI–S34.
59.     Yamato H., Okazaki R., Ishii T. et al.  Effect of 24R, 25-dihydroxyvitamin D3 on the formation and function of osteoclastic cells. Calcif Tissue Int 1993; 52:255–260.
60.     Shiraishi A., Takeda S., Masaki T. et al.  Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct action from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15:770–779.
61.     Wong M. Raloxifene does not affect neuromuscularrelated risk factors for falling or the incidence of falls in postmenopausal women with osteoporosis. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 44.
62.     Seino Y., Ishizuka S., Shima M., Tanaka H. Vitamin D in bone formation. Osteoporos Int 1993; 3:196–198.
63.    van Driel M., Pols H.A.P., van Leeuwen J.P.T.M. Osteoblast differentiation and control by vitamin D and vitamin D metabolites. Curr Pharm Des 2004; 10:2535– 2555.
64.     Lau K.H.W., Baylink D.J. Treatment of 1,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs. Osteologie 2001; 10: 28– 39.
65.     Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoporosis with alfacalcidol. Calcif Tissue Int 1999; 65:317–327.
66.     Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev 1986; 784:434–448.
67.     Bischoff H.A., Borchers M., Gudat F. et al. In situ detection of 1,25-dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33:19–24.
68.     Bischoff H.A., Stahelin H.B., Urscheler N. et al. Muscle strength in the elderly: its relation to vitamin D metabolites. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80: 54–58.
69.     Dukas L., Staehelin H.B., Schacht E., Bischoff H.A. Better functional mobility in community dwelling elderly is related to D hormone serum levels and to a daily calcium intake. J Nutr Health Aging 2005; 9(5): 347–351.
70.     Szulc P., Munoz F., Marchand F. et al. Role of vitamin D and parathyroid hormone in the regulation of bone turnover and bone mass in men: the MINOS study. Calcif Tissue Int 2003;73:520–530.
71.     Ensrud K.E., Taylor B.C., Paudel M.L. et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Rate of Hip Bone Loss in Older Men. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (8): 2773–2780.
72.     Cauley J.A., Lacroix A.Z., Wu L. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk for hip fractures. Ann Intern Med 2008; 149:242–250.
73.     Gerdhem P., Ringsberg K.A., Obrant K.J., Akesson K.  Association between 25-hydroxy vitamin D levels, physical activity, muscle strength and fractures in the prospective population-based OPRA Study of Elderly Women. Osteoporos Int 2005;16:1425–1431.
74.     Looker A.C., Mussolino M.E. Serum 25-hydroxyvitamin D and hip fracture risk in older U.S. white adults. J Bone Miner Res 2008; 23:143–150.
75.     van Schoor N.M., Visser M., Pluijm S.M. et al. Vitamin D deficiency as a risk factor for osteoporotic fractures. Bone 2008.42:260–266.
76.     Looker A.C., Dawson-Hughes B., Tosteson A.N. et al.  Hip fracture risk in older US adults by treatment eligibility status based on new National Osteoporosis Foundation guidance. Osteoporos Int 2011; 22(2): 541–549.
77.     Holick M.F.Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357: 266–281.
78.     Марова Е.И. Остеопороз в клинике эндокринных заболеваний.  В кн: Беневоленской Л.И.  Руководство по остеопорозу. БИНОМ. Лаборатория знаний  2003, 363–396.
79.     Silverberg S.J., Shane E., de la Cruz L. et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res1989;4: 283–291.
80.     Parisien M., Silverberg S.J., Shane E.S. et al. The histomorphometry of bone in primary hyperparathyroidism: preservation of cancellous bone structure. J Clin Endocrinol Metab 1990;70: 930–938.
81.      Doorn van L., Lips P., Netelenbos J.C., Hackeng W.H.L. Bone histomorphometry and serum concentrations of intact parathyroid hormone (PTH(1–84)) in patients with primary hyperparathyroidism. Bone Miner 1993; 23:233–242.
82.     Krall E.A., Sahyoun N., Tannenbaum S. et al.  Effect of vitamin D intake on seasonal variations in parathyroid secretion in postmenopausal women. N Engl J Med 1989; 321:1777–1783.
83.     Lips P., Hackeng W.H.L., Jongen M.J.M. et al.  Seasonal variation in serum concentrations of parathyroid hormone in elderly people. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:204–206.
84.     Lips P., van Ginkel F.C., Jongen M.J.M. et al. Determinants of vitamin D status in patients with hip fracture and elderly control subjects. Am J Clin Nutr 1987; 46:1005–1010.
85.     Lips P., Wiersinga A., van Ginkel F.C. et al. The effect of vitamin D supplementation on vitamin D status and parathyroid function in elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 644–650.
86.     Chapuy M.C., Chapuy P., Meunier P.J. Calcium and vitamin D supplements: effects on calcium metabolism in elderly people. Am J Clin Nutr 1987; 46:324–328.
87.     Bruce D.G., St. John A., Nicklason F., Goldswain R.T. Secondary hyperparathyroidism in patients from Western Australia with hip fracture: relationship to type of hip fracture, renal function, and vitamin D deficiency. J Am Geriatr Soc 1999; 47:354–359.
88.     Dawson-Hughes B., Dallal G.E., Krall E.A. et al. Effect of vitamin D supplementation on wintertime and overall bone loss in healthy postmenopausal women. Ann Intern Med 1991.;115: 505–512.
89.     Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type I and type II osteoporosis in postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men. J Bone Miner Res 1998;13(5):763–73.
90.     Khosla S., Amin S., Orwoll E. Osteoporosis in men. Endocr Rev. 2008; 29(4): 441–64.
91.      Khosla S. Update in male osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 3–10.
92.     Kennel K.A., Riggs B.L., Achenbach S.J. et al. Role of parathyroid hormone in mediating age-related changes in bone resorption in men. Osteoporosis Int 2003;14(8): 631–636.
93.     Mundy G.R., Shapiro J.L., Bandelin J.G. et al. Direct stimulation of bone resorption by thyroid hormones. J Clin Invest 1976; 58: 529–534.
94.     Eriksen E.F., Mosekilde L., Melsen F. Trabecular bone remodeling and bone balance in hyperthyroidism. Bone 1985; 6: 421–428.
95.     Eriksen E.F. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and in metabolic bone disease.  Endocr Rev 1986; 7: 251–263.
96.     Foldes J., Tarjan G., Szathmari M. et al. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39: 521–527.
97.     Seeman E., Wahner H.W., Offord K.P. et al. Differential effects of endocrine dysfunction on the axial and the appendicular skeleton. J Clin Invest 1982; 69: 1302–1309.
98.     Krolner B., Vesterdal Jorgensen J. et al. Spinal bone mineral content in myxoedema and thyrotoxicosis: effects of thyroid hormone and antithyroid treatment. Clin Endocrinol 1983; 18: 439–446.
99.     Rosen C.J., Adler R.A. Longitudinal changes in lumbar bone density among thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1531–1534.
100.    Orwoll E.S., Bevan L., Phipps K.R. Determinants of bone mineral density in older men. Osteoporos Int. 2000;11: 815–21.
101.      Deutschmann H.A., Weger M., Weger W. et al. Search for occult secondary osteoporosis: impact of identified possible risk factors on bone mineral density. J Intern Med. 2002; 252: 389–397.
102.     Cauley J.A., Fullman R.L., Stone K.L. et al. Factors associated with the lumbar spine and proximal femur bone mineral density in older men. Osteoporos Int. 2005;16:1525–37.
103.     Mallmin H., Ljunghall S., Persson I., Bergström R. Risk factors for fractures of the distal forearm: a population-based case-control study. Osteoporos Int. 1994;4:298–304.
104.    Lau E.M., Suriwongpaisal P., Lee J.K. et al. Risk factors for hip fracture in Asian men and women: the Asian osteoporosis study. J Bone Miner Res 2001;16:572–80.
105.    Melton L.J. 3rd, Achenbach S.J., O'Fallon W.M., Khosla S. Secondary osteoporosis and the risk of distal forearm fractures in men and women. Bone 2002;31:119–125.
106.     Laroche M., Moulinier L., Bon E., Cantagrel A., Mazieres B. Renal tubular disorders and arteriopathy of the lower limbs: risk factors for osteoporosis in men? Osteoporos Int 1994; 4: 309–313.
107.     Diamond T.H., Thornley S.W., Sekel R., Smerdely P. Hip fracture in elderly men: prognostic factors and outcomes. Med J Aust. 1997;.167:.412–415.
108.     Heijckmann A.C., Huijberts M.S., Geusens P. et al. Hip bone mineral density, bone turnover and risk of fracture in patients on long-term suppressive L-thyroxine therapy for differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2005;153:23–29.
109.    Sheppard M.C., Holder R., Franklyn J.A. Levothyroxine treatment and occurrence of fracture of the hip. Archives of Internal Medicine 2002; 162: 338–343.
110.    Etxabe J., Vazquez J.A. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 1994: 40(4):479–484. 
111.     Steffensen C., Bak A.M., Rubeck K.Z., Jørgensen J.O. Epidemiology of Cushing's syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92:1–5.
112.     Lahera Vargas M., da Costa C.V. Prevalence, etiology and clinical findings of Cushing's syndrome. Endocrinol Nutr 2009; 56(1):32-9.
113.    Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. Мокеев 2000, 200.
114.    Lukert В.P., Raiz L.G. Glucocorticoid induced osteoporosis; pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990;1(12): 353-364.
115.    Лесняк О.М. с группой соавт. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. ИПК «Литера» 2012, 24.
116.    TES Guidelines on Osteoporosis in Men, Watts, Adler, Bilezikian et al, JCEM, 2012.
117.    Boonen S. et al. Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy in Men with Osteoporosis. N ENGL J MED 2012; 367(18):1714-23.
118.    Efficacy in Reducing Fractures and Safety of Zoledronic Acid in Men With Osteoporosis. ClinicalTrials.gov. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00439647. Accessed: 12 Nov 2012.







Последние статьи