Сахарный диабет и неалкогольная болезнь печени

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 6464

О.М. СМИРНОВА, д.м.н., профессор, ФГБУ Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации


Представлен литературный обзор по проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включающий данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических особенностях, диагностике и лечении при сахарном диабете. Приведены данные о влиянии сахароснижающей терапии на прогрессирование или обратное развитие НАЖБП.

Впервые Ludwig с соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» [1].

В течение последнего десятилетия жировая болезнь печени (НАЖБП) стала одной из наиболее обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Этот термин обозначает феномен, при котором в печени происходит накопление жира, преимущественно триглицеридов и ЛПОНП, в меньшей степени холестерина и ЛПНП. Жировая болезнь печени не имеет шифра в МКБ-10 и, по сути, является клинико-морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма [2].

Наиболее частыми причинами являются злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерантности к глюкозе [2]. Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП  актуальные проблемы, требующие более углубленного изучения и заслуживающие пристального внимания широкого круга специалистов.

Определение

Неалкогольная жировая болезнь печени  распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя.

НАЖБП включает спектр состояний, начиная от простого стеатоза через воспалительный стеатогепатит (НАСГ) с повышенным фиброзом, затем к развитию цирроза и печеночной недостаточности в финале [1].

Безопасным количеством алкоголя в сутки считается:

•    30 г алкоголя для мужчин и 20 г для женщин
•    350 мл пива
•    120 мл вина
•    45 мл крепких напитков

Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюлярная карцинома. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 510% сухой массы. Содержание ТГ при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%).

НАЖБП зачастую является компонентом других заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения.

Эпидемиология

НАЖБП  самая частая причина нарушения печеночных проб; у взрослых лиц в США данное заболевание является причиной 70% бессимптомного повышения уровня трансаминаз. В популяционном исследовании, в котором использовалась высокочувствительная методика - МР-спектроскопия, с включением 2 287 пациентов (США) было показано, что распространенность НАЖБП составляет 32%.

Менее чувствительные методы, такие как ультразвуковое обследование, в популяционных исследованиях в Японии, Китае и Италии выявили показатель распространенности на уровне от 13% до 25%. НАЖБП не ограничивается только взрослыми; 10% детей и подростков в США также страдают НАЖБП.

Распространенность ожирения среди пациентов с НАЖБП находится в диапазоне 61-100%, а дислипидемии - 27-67%. Среди тяжело больных пациентов с ожирением, которым планируется проведение бариатрических вмешательств, НАЖБП выявляется в 90% случаев. Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, однако, по оценкам последних исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20-24 и 3% соответственно. Проведенные исследования показали, что при заболеваниях, сочетающихся с инсулинорезистентностью, характерные изменения со стороны печени выявляются в 74% случаев.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. До сих пор не выяснены точные механизмы фиброгенеза печени. Фиброз выявляется у 20–37% пациентов с НАЖБП. У 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. Установлено, что сочетание сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и неалкогольного стеатогепатита в 2–2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без диабета установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ.

Вторичное поражение печени возможно под воздействием многих причин: приема ряда лекарственных препаратов, нутрициологических факторов, хирургических вмешательств, метаболических или генетических, токсических и др.

Патогенез

В норме печень только перерабатывает поступающие с пищей ингредиенты и осуществляет их разрушение, синтез новых соединений и выделение (рис. 1).

У здоровых в печени не должно задерживаться более 5% триглицеридов. Однако при патологии происходит отложение избыточного количества липидов в печени.

Существует несколько моделей патогенеза НАЖБП. Наиболее распространенная модель патогенеза – это теория «двух ударов»:

•    первым ударом служит печеночная аккумуляция триглицеридов,
•    вторым – ответ гепатоцита гибелью и формированием рубца.
Альтернативной гипотезой является гипотеза «множественных параллельных ударов» с участием воспаления [3]. Согласно ей в развитии НАЖБП последовательно принимают участие многие факторы:
•    инсулинорезистентность (дисбаланс движения липидов между печенью и жировой тканью),
•    липотоксичность (результат повреждения и гибели гепетоцита под действием СЖК и их метаболитов),
•    стресс эндоплазматического ретикулума (дефицит «упаковывающих» белков в ЭПР приводит к гепатоцеллюлярному воспалению и активации продукции свободных радикалов кислорода),
•    взаимосвязи адипоцитов и гепатоцитов,
•    адипоцитокины (TNF, IL-6, Leptin, Adiponectin – белки воспаления, генерируемые висцеральным жиром),
•    генетика (испанцы, жители азиатских стран, более предрасположены к НАЖБП, чем кавказоиды и афроамериканцы) [4].

Клиническая картина

Клиническая картина обычно скудная. Жалобы на дискомфорт в области эпигастрия. Выявляется бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз. Необъяснимое существование постоянной гепатомегалии. Обращает на себя внимание наличие ожирения, acanthosis nigracans (обязательный признак инсулинорезистентности).

У небольшого количества могут быть признаки цирроза печени в виде спленомегалии, варикозного расширения вен и т. п.

Для постановки диагноза НАЖБП необходимо исключение всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).

Главными в постановке диагноза НАЖБП являются лабораторные данные (показатели цитолиза) и инструментальные методы исследования.

Лабораторные данные

Показатели синдромов цитолиза:
•    повышение активности АЛТ и АСТ аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 1, чаще повышена активность АЛТ; более высокие уровни могут наблюдаться при некровоспалительных формах

Показатели холестаза
•    Повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы обычно не более чем до 2 норм
•    Повышение прямого билирубина

Показатели обмена железа
•    Повышение ферритина у 20–50% больных
•    Повышение трансферрина в 5–10% случаев

Другие изменения
•    Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия
•    Гипергликемия (НТГ или СД 2)
•    Гипоальбуминемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП

Методы визуализации печени
•    Ультразвуковая диагностика
•    Компьютерная томография
•    Магниторезонансная томография
•    Магниторезонансная спектроскопия
•    Биопсия печени

Золотым стандартом диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени.

Показаниями для выполнения биопсии печени являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста [4].

•    Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме [5].
Лица с НАЖБП имеют более высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией (относительный риск выше на 34%). Прогноз у лиц с НАЖБП зависит от подтипа болезни. Отмечают более низкую смертность при установленном при биопсии стеатозе без воспаления и фиброза. НАСГ, в противоположность этому, более часто прогрессирует с исходом в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному, печеночную недостаточность, требующую трансплантации печени. Лица с НАСГ имеют повышенный риск заболеваний сердца и сердечной смертности [6].

Лечение НАЖБП

Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 1120 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени. Безопасной считается потеря веса до 1 600 г в неделю для взрослых и до 500 г в неделю для детей, достигаемое при суточном калораже 25 кал/кг и активных физических упражнениях. Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП  инсулинорезистентности,  также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности. Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 мес.

Физическая нагрузка играет определенную роль в лечении и метаболического синдрома (МетС), и НАЖБП. Тренировки на кардиореспираторную выносливость модулируют взаимоотношения между МетС и фатальными состояниями, обеспечивая мощный защитный эффект против общей смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых осложнений, а также накопления жиров в печени и степенью его выраженности [7, 8].

Хирургическое лечение

Бариатрическая хирургия как метод снижения веса у пациентов с НАЖБП показала снижение смертности в долгосрочной перспективе, в частности у пациентов с СД 2. Снижение веса после бариатрических операций также связывается с улучшением проявлений гепатостеатоза и воспаления; однако не было показано, что при этом достигается улучшение показателей фиброза. Опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, включавших 766 пар биопсий печени у больных с НАЖБП, опубликованных до 2008 г. Улучшение гистологической картины отмечено по стеатозу – у 92%, по стеатогепатиту – у 81%, фиброзу – у 65,5%. Полное разрешение НАСГ было достигнуто у 69,5% пациентов. Однако при наблюдении через 1 год и 5 лет после бариатрической операции было доказано на биопсии улучшение картины стеатоза, но не было достоверного улучшения показателей воспаления или фиброза [9].

Фармакотерапия

Особый интерес представляют данные о влиянии на развитие НАЖБП пероральных сахароснижающих препаратов-сенситайзеров, снижающих инсулинорезистентность.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) - это агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, которые обеспечивают перераспределение жира из мышц и печени в периферическую жировую ткань и, таким образом, снижают проявления инсулинорезистентности, однако стимулируют набор веса. В пяти относительно небольших рандомизированных контролируемых исследованиях длительностью от 6 до 24 мес. была показана эффективность тиазолидиндионов у пациентов с НАСГ. Эта группа препаратов имеет сегодня ограниченное применение в силу ряда причин: высокий риск развития сердечной недостаточности, выраженные отеки и риск переломов.

Эффекты бигуанидов [10] обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального β-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-α в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных [10]. Потенциальные эффекты метформина представлены в таблице 1.

Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина и диетотерапии. В исследование было включено 20 пациентов (без СД и ожирения). Проводилась оценка функции печени и уровня инсулина и инсулинорезистентности (в эугликемии и гиперинсулинемии при проведении клэмп-теста). Биопсия печени была проведена 14 больным, которые получали метформин (500 мг х 2 р/д), и шести пациентам, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Единственное существенное различие между двумя группами было в уровне АЛТ. Группы пациентов не отличались значимо по показателям снижения веса. Хотя проводимое активное лечение вызвало повышение уровня молочной кислоты (до 30% активно леченых пациентов), но только у одного пациента показатель лактата выходил за рамки нормального диапазона более 2 ммоль/л (2,2 ммоль/л). Uygun с соавт. проводили исследования, включавшие 36 пациентов с НАСГ, разделенных на 2 группы: одна группа получала метформин в дозе 850 мг вместе с диетой, контрольная группа была ограничена в питании (1 6001 800 калорий в день). По сравнению с группой контроля, в первой группе были выявлены улучшения по следующим показателям: снижение уровня АЛТ (с 83,5 ± 24,6 до 46,4 ± 23,3 Ед/л, соответственно p = 0,0001) и АСТ (57,9 ± 17,3 против 35,8 ± 10,5 Ед/л, р = 0,0001). В контрольной же группе: АЛТ (с 72,8 ± 31,2 до 55,4 ± 16,3 Ед/л, р = 0,001) и АСТ (с 48,1 ± 26,3 до 41,3 ± 13,5 Ед/л, p = 0,06). Изменений в печени, при биопсии у пациентов после лечения не наблюдалось [10]. В других исследованиях по оценке эффективности метформина было показано улучшение показателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA или KITT методов). В трех исследованиях сообщалось о снижении показателей функции печени и одно исследование показало незначительное увеличение этих показателей. Изучение эффективности метформина (1 500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (46 мес.) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика [10].

Агонисты ГПП-1 разрешены к применению как препараты 1 и 2 ряда при диабете 2-го типа. Они работают не как препараты, непосредственно повышающие чувствительность к инсулину, но, нормализуя уровень глюкозы и индуцируя клинически значимое снижение веса, они в итоге позволяют повысить чувствительность к инсулину.

С учетом таких благоприятных эффектов агонисты ГПП-1 могут быть отличными кандидатами на роль препарата, применяемого для лечения и НАЖБП. В исследованиях на животных было показано, что агонисты ГПП-1 обладают прямым действием на метаболизм липидов в гепатоцитах. В клинических условиях в рамках открытого клинического исследования эксенатида у больных СД был показан благоприятный эффект в отношении чувствительности к инсулину и возврат повышенных показателей аминотрансфераз к нормальным значениям в 41% случаев [11].

Заключение

НАЖБП развивается у значительной доли пациентов с СД 2; при этом данное состояние зачастую остается недиагностированным. У пациентов с СД 2 и НАЖБП заболевание протекает более агрессивно по сравнению с пациентами с НАЖБП, но без СД 2, и у них выше риск развития цирроза печени, терминальной стадии печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. У пациентов с диабетом и НАЖБП выше риски смерти от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, что может говорить о присутствии системной воспалительной реакции.
Выявление и четкий контроль метаболических факторов риска остается основным направлением для терапевтических мероприятий. Хотя фармакотерапия и имеет некоторые перспективы, необходимо проведение дальнейших клинических исследований для оценки эффективности разных препаратов и их возможности повлиять на течение НАЖБП. В связи с отмечающимся неуклонным ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Слабое освещение в медицинской литературе приводит к малой информированности врачей о возможных исходах этого состояния и представляет огромную проблему. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших многоцентровых исследований, которые планируются в настоящее время.

Литература

1.    Dowman JK, Armstrong MJ, Tomlison JW, Newsome PN. Current therapeutic strategies in non-alhocolic fatty liver disease. Diab. Obes. And Met., 2011, 13: 692-702.
2.    Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта. РМЖ, 2009, 11 (2): 33-47.
3.    Jacqueminet S et al. Screening for liver fibrosis by using a noninvasive biomarker in patients with diabetes. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 6: 828-831.
4.    Smith BW & Adams LA. Nat. Rev. Endocrinol., 2011, 7: 456-465; published online 10 May 2011; doi:10.1038/nrendo.2011.72
5.    Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий врач, 2008, 2: 29-32.
6.    Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christofferse P, Jensen LB, Sorensen TI, Becker U, Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death. Gut, 2004, 53: 750-755.
7.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 2003, 289: 1799-804.
8.    Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology, 2009, 50: 1105-12.
9.    Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению. Фарматека, 2003, 10: 31-39.
10.    Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Mel-chionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet, 2001, 358: 893-894.
11.    Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients withtype 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin, 2008, 24: 275-86.






Последние статьи