Результаты и перспективы применения ингибитора ДПП-4 У больных сахарным диабетом 2 типа

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 5295

Результаты и перспективы применения ингибитора ДПП-4 У больных сахарным диабетом 2 типа
А.М. МКРТУМЯН1, д.м.н., профессор, С.В. ПОДАЧИНА1, к.м.н., М.А. СВИРИДОВА2, М.Я. КАНАУЗОВ2
1Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
2Поликлиника Минэкономразвития России.

Заболеваемость сахарным диабетом во всем мире ежегодно увеличивается, несмотря на все усилия, предпринимаемые мировой медициной. Основной причиной инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД) 2 типа по-прежнему остаются сердечно-сосудистые осложнения.

В лечении СД 2 типа применяется большое количество сахароснижающих препаратов, однако поддерживать гликемию в пределах целевых значений удается не более чем у 25% больных с СД 2 типа. По мере прогрессирования приходится интенсифицировать лечение, переходя от монотерапии к комбинированной. Лечение продолжается длительное время и сопровождается в той или иной мере развитием побочных эффектов. Самыми значимыми из них являются гипогликемические состояния, увеличение массы тела, нефро-, гепато- и кардиотоксичные воздействия, которые могут ограничивать применение определенных групп препаратов. Кроме того, как показали многоцентровые исследования UKPDS и ADOPT, практически все сахароснижающие препараты не останавливают прогрессирующее истощение функции и массы В-клеток поджелудочной железы, и через 7–10 лет возникает необходимость в инсулинотерапии [1, 2].

Эти обстоятельства стимулировали исследователей к поиску новых возможностей лечения СД 2 типа. В настоящее время большое внимание ученых и практиков приковано к инкретинам – гормонам желудочно-кишечного тракта, в основе действия которых лежит принципиально новый механизм регуляции гомеостаза глюкозы.

С точки зрения сахароснижающего эффекта наиболее эффективным инкретином является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), вырабатываемый L-клетками подвздошной кишки в ответ на прием пищи [19].

ГПП-1 вызывает глюкозозависимое повышение секреции инсулина и снижение секреции глюкагона, активацию центра насыщения и снижения количества потребляемой пищи, замедление эвакуации пищи из желудка [4]. Однако молекулы инкретинов подвергаются быстрому, в течение 2-х минут, протеолитическому расщеплению под действием фермента ДПП–4, что не позволяет использовать нативный гормон для лечения СД 2 типа [5]. ДПП-4 отщепляет N–терминальный дипептид от ГПП-1, превращая его в неактивную форму. Вследствие отщепления двух N-терминальных аминокислотных остатков формируется метаболит ГПП-1, лишенный естественных биологических эффектов [5]. Для преодоления этого эффекта были синтезированы препараты, блокирующие активность фермента ДПП-4 – ингибиторы ДПП-4.

Первым в мире одобренным к применению препаратом из группы ингибиторов ДПП-4 явился ситаглиптин (Янувия) [6]. Ситаглиптин ингибирует активность ДПП-4 в течение 24-х часов, а начало его действия наступает уже через 30 мин после приема препарата. При этом уровень эндогенного ГПП-1 возрастает в 2–3 раза. В России препарат был зарегистрирован в 2007 г. в дозировке 25, 50, 100 мг. Разрешен к применению у больных СД 2 типа в виде монотерапии в сочетании с диетой и физическими нагрузками, а также в комбинации с метформином, ПСМ, глитазонами, в сочетании с комбинацией ПСМ и метформином, в сочетании с комбинацией ПСМ и глитазонами, а также в комбинации с инсулином.

Сахароснижающие свойства ситаглиптина


Эффективность ситаглиптина при его использовании в качестве монотерапии определена в целом ряде работ. В 12-недельном исследовании, в котором приняли участие пациенты с СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c- 7,8%), отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (по отношению к плацебо на 0,77%) [7]. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительной компенсацией монотерапия Янувией приводила практически к целевым уровням HbA1c.

Помимо этого, в ряде крупных международных исследований была детально изучена эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

Известно, что СД 2 типа характеризуется нарушением регуляции гомеостаза глюкозы в системе печень – периферические ткани – β–клетки поджелудочной железы. Основываясь на том, что комбинированная терапия метформином и ситаглиптином способна оказывать положительное влияние на все патофизиологические дефекты развития заболевания, на протяжении 2 лет проводилось исследование по изучению эффективности комбинации метформина и ситаглиптина в качестве терапии первой линии [8].

В данном исследовании пациенты получали комбинацию 100 мг ситаглиптина и 2 000 мг метформина в сутки. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8%. При продолжении исследования (n = 105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов – 8,6%) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2 года терапии составило 1,7% (рис. 1). Среди пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина и 1 000 мг метформина в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4% (n = 147).

В то же время необходимо уточнить, что у пациентов, получавших ситаглиптин в монотерапии в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8% к концу 1 года (n = 106) и 1,2% к концу 2 года терапии (n = 50). В подгруппе пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация 100 мг ситаглиптина и 2 000 мг метформина в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, что подтверждает глюкозозависимое действие ситаглиптина. Снижение уровня НВА1с к концу 1 года терапии составило при исходных значениях HbA1c 10% и более – 3,1%, при HbA1c 9–10% – 2,2%, при HbA1c 8–9% – 1,7% и HbA1c менее 8% – 1,0%. Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10% и более, составил 3,3%, HbA1c 9–10% – 2,5%, HbA1c 8–9% – 1,6% и HbA1c менее 8% – 0,9% [2].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 516 пациентам, получавшим монотерапию метформином и имевшим неудовлетворительный контроль гликемии (средний HbA1c – 7,5%), в течение 30 недель в дополнение к метформину был назначен ситаглиптин 100 мг/день; другим 519 пациентам – глимепирид. При сходном снижении уровня гликемии (динамике HbA1c и доли пациентов, достигших в конце исследования HbA1c ≤ 7%) (рис. 2) выявлена меньшая частота развития гипогликемических состояний в группе инкретина, а также снижение массы тела на фоне приема комбинации ситаглиптин + метформин, в то время как на фоне приема глимеперида в комбинации с метформином зафиксирована прибавка массы тела (рис. 3) [19].
 
В другом исследовании с аналогичным дизайном при назначении ситаглиптина (100 мг/сут, 248 пациентов) и глипизида (5–20 мг/сут, 256 пациентов) было подтверждено долгосрочное (2 года) и сопоставимое улучшение гликемического контроля в обеих группах. Показано улучшение функциональной активности β-клеток при приеме ситаглиптина и ее снижение у принимавших препарат сульфонилмочевины. Группа пациентов, достигших целевого уровня HbA1c ≤ 7%, составила 63% и 59% на фоне прима ситаглиптина и глипизида соответственно. Необходимо отметить, что развитие гипогликемических состояний у пациентов, получавших ситаглиптин, отмечалось более редко (5% в сравнении с 34%). Также выявлено и снижение массы тела при приеме глиптина (-1,6 кг), в то время как при приеме секретагога она увеличилась (+0,7 кг) [20].

Особо следует остановиться на российском многоцентровом, наблюдательном исследовании «Диа-да», которое проводилось в 10 крупнейших городах страны. В исследовании принимали участие 198 врачей и 967 пациентов с СД 2 типа. Основной целью исследования была оценка эффективности и безопасности применения комбинации ситаглиптин + метформин у пациентов с СД 2 типа. В наблюдательную программу включались пациенты c СД 2 типа старше 18 лет, не получавшие терапию сахароснижающими препаратами или получавшие монотерапию метформином, с уровнем гликемии натощак >6,1 ммоль. Пациентам, не получавшим терапию сахароснижающими препаратами, назначалась комбинация ситаглиптин + метформин. Пациентам, получающим монотерапию метформином, назначался ситаглиптин.
 
Анализ результатов исследования свидетельствует о высокой эффективности комбинации ситаглиптина и метформина у лиц с выраженной декомпенсацией сахарного диабета (снижение HbA1c на 4,1% при исходном показателе ≥10,0%) (рис. 4). Помимо этого, у пациентов наблюдалось снижение веса на 3,6 кг за 6 месяцев лечения (статистически значимое различие, 95% доверительная вероятность). Очень важно отметить, что через 6 месяцев комбинированной терапии ситаглиптин + метформин 76% пациентов достигли целевого показателя HbA1c ≤ 7%.

Учитывая данные проведенных исследований, необходимо отметить, что терапия ситаглиптином у подавляющего большинства пациентов хорошо переносится. В целом частота развития эпизодов гипогликемии была сопоставимой либо существенно более низкой, нежели в контрольных группах. Среди наиболее часто встречающихся побочных эффектов отмечались заложенность носа, сухость во рту, головные боли, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы (по сравнению с плацебо разница в среднем составляла от 0,1 до 1,5%). Следует также отметить, что к преимуществам сахароснижающей терапии ситаглиптином относится низкий риск гипогликемии, нейтральное влияние на массу тела (по результатам клинических исследований чаще всего наблюдается снижение веса) и возможность использования препарата в пероральной форме – в отличие от инсулинов и аналогов ГПП-1 [9].

Нефропротективные свойства ситаглиптина


Серьезным осложнением при СД является диабетическая нефропатия, которая со временем может приводить к почечной недостаточности. Крупные исследования подтвердили возможность предотвращения развития этих осложнений у больных СД 2 типа (UKPDS, ADVANCE) при компенсации углеводного обмена. Однако компенсация углеводного обмена становится проблемой в силу нескольких причин:

 – вследствие снижения ренального глюконеогенеза и кумуляции инсулина и антигликемических агентов и их метаболитов возрастает риск гипогликемии,
– при патологии почек достоверность показателей HbA1c ограничена из-за уменьшения периода полужизни эритроцитов, изменения их свойств. Кроме того, выраженная гипергликемия, изменяя функциональные свойства мембраны эритроцитов и гемоглобина, приводя к гипоксии, способствует уменьшению полужизни эритроцитов, развитию анемии.

В ситуации лечения больного с СД и ХБП всегда сложен выбор оптимальной схемы. В настоящее время внимание привлечено к препаратам инкретинового ряда, т. к. по сравнению с другими сахароснижающими средствами они, в частности ингибиторы ДПП-4, демонстрируют при монотерапии меньший риск гипогликемий и возможных побочных гастроинтестинальных эффектов.

Ситаглиптин – высокоселективный ингибитор ДПП-4, который преимущественно выводится в неизмененном виде с мочой, что требует коррекции дозы лишь при выраженной почечной дисфункции.

Наиболее длительное исследование ситаглиптина при почечной патологии (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 54-недельное) включало пациентов с ХБП [11]. Все участники были разделены на 2 группы: 1 группа – 65 пациентов – получала ситаглиптин в дозе от 25 до 100 мг в зависимости от СКФ; 2 группа – 26 пациентов – первые 12 недель – плацебо, затем 42 недели – глипизид с титрацией до максимально эффективной дозы при необходимости (от 5 до 20 мг). Уровень HbA1c через 12 недель снизился на 0,6 и 0,2% соответственно, а к концу исследования на 0,75 и 0,8% соответственно. Нежелательные явления были сопоставимы в обеих группах, однако гипогликемии реже фиксировались в первой группе по сравнению со второй, также в первой группе отмечалось меньше новых случаев анемий, нужно отметить стабильный уровень креатинина плазмы на 54-й неделе лечения у принимавших ситаглиптин.

Заслуживают внимания публикации по результатам экспериментальных исследований малых доз ситаглиптина (10 мг/кг) у крыс с моделью ДН при СД2 (линия ZDF fa/fa c мутацией гена рецептора лептина) [12], которые позволяют обсуждать не только возможности контроля при ХБП, но и механизмы инкретин-модулируемой нефропротекции. Прием ситаглиптина в течение 6 недель наряду с коррекцией гипергликемии, дислипидемии, продукции инсулина привел к редукции характерных структурных почечных изменений – гломерулосклероза, тубулоинтерстициальных и васкулярных повреждений по сравнению с группой плацебо. Улучшение метаболических показателей сопровождалось снижением маркеров системного воспаления (С-реактивного белка, ИЛ-1) и оксидативного стресса, что могло сыграть протективную роль в развитии и прогрессировании почечных повреждений.

В настоящее время ситаглиптин разрешен к применению при любой степени почечной недостаточности с необходимостью коррекции дозы: при СКФ 30–50 мл/мин/1,73 м2 – снижение суточной дозы на 50% (50 мг в сутки), при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, включая пациентов на гемодиализе – снижение суточной дозы на 75% (25 мг в сутки).

Иммуномоделирующие свойства ситаглиптина


Роль ДПП-4 в регуляции иммунного ответа включает индукцию трансформирующего фактора роста В1, который экспрессируется активированными Т-лимфоцитами, подавление продукции воспалительных цитокинов [13], влияние на клеточный рост, дифференцировку и апоптоз клеток [14]. Эти обстоятельства лежат в основе настороженного отношения к препарату из-за опасения возможного повышения риска инфекций. По результатам исследования на базе данных ВОЗ за 1999–2009 гг. отмечалось некоторое повышение частоты случаев легких инфекций верхних дыхательных путей при использовании ингибиторов ДПП-4 по сравнению с бигуанидами. Повышения риска серьезных инфекций зарегистрировано не было, однако имеется необходимость дальнейших исследований препаратов ингибиторов ДПП-4.

Использование ситаглиптина при длительном течении СД

Даже при длительном течении диабета назначение ингибиторов ДПП-4 является патогенетически оправданным, т. к., по данным экспериментальных работ, хроническая гипергликемия повышает активность ДПП-4 в гломерулярных эндотелиальных клетках человека и других микрососудистых эндотелиальных клетках, что снижает уровень активного ГПП-1 и поддерживает постпрандиальную гипергликемию.

Кардиопротективные свойства ситаглиптина

    Заслуживает внимания применение ситаглиптина у пациентов с СД 2 типа и сопутствующей кардиальной патологией. По данным исследований, рецепторы к ГПП-1 обнаруживаются в островковых клетках, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, сердце, эндотелии сосудов [14]. В эксперименте по моделированию сердечной недостаточности ситаглиптин способствовал сохранению уровня клубочковой фильтрации, модулировал ударный объем и частоту сердечных сокращений, потенцировал позитивное инотропное действие мозгового натрийуретического пептида без повышения энергетических потребностей миокарда [16]. По результатам другого исследования, назначение ситаглиптина в дозе 100 мг/сут пациентам с ИБС и сохраненной функцией левого желудочка улучшало миокардиальный ответ на стресс, улучшало глобальную и региональную сократимость левого желудочка по сравнению с плацебо [17].

Заключение


Таким образом, применение ситаглиптина возможно не только на ранних стадиях СД 2 типа, но и при длительном течении заболевания, в т. ч. патогенетически оправдано его назначение одновременно с инсулинотерапией.
С учетом хорошей переносимости препарата, потенциального иммуномоделирующего действия, кардиопротективного, нефропротективного эффектов ситаглиптин может быть использован у широкой группы пациентов – на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы, хронической болезни почек и т. д.

Литература

1. U.K. prospective diabetes study. Overwiew of 6 years therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective diabetes study Group // Diabetes. 1995. №44. P. 1249–1258.
2. Viberty G., Kahn S.E., Greens D.A. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT). An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitasone,glyburide and metformin in recently diagnosed type 2 diabets // Diabets Care. 2002. №25. P. 1737–1743.
3. Holst J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. №10. Р. 14–21.
4. Garber A. Glucagon-like peptide-1-based therapies: new developments and emerging data // Journal Complication 2008 Blackwell Publishing Ltd Diabetas, Obesity and Metabolism. №10. P. 22–35.
5. Hansen L., Deacon C., Orscov S. et al. Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide is transformed to glucagon – like peptide-1 (9-36) amide by dipeptidyl peptidase IY in the capillaries sypplying the L-cells of the intestine // Endocrinology. 1999. №140. P. 5356–5363.
6. Goldstein B.J. et al. Effect of initial Combination Therapy With Sitaglipin, a Dipeptidy Peptidase-4 Ingibitor,and Metformin on glicemic control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2007. P. 1979–1987.
7. Scott RS et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Athens, Greece, September 12–15, 2005.
8. Qi DS., et al. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycemic control in patients with type 2 diabetes. EASD Abstract August, 2008.
9. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы– 4–ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм. 2006. №4(9).
10. Little R.R., Tennil A.L., Rohlfing C., Wiedmeyer H.M., Khanna R., Goel S. Agrawal A. Madsen R, Goldstein D.E. Can glicohemoglobin be used to assess glycaemic control in patient with chronic renal failure? // Clin. Chem. 2002. May. №48(5). Р. 784–786.
11. Chan J.C., Scott R., Arjona Ferreira J.C., Sheng D., Gonzales E., Davies M.J., Stein P.P., Kaufman K.D., Amatruda J.M., Williams-Herman D. Safety and efficasy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal in sufficiency // Diabetes Obes. Metab. 2008. Jul. №10(7). Р. 545–555. Epub. 2008 Jun. 1.
12. Ferreira L., Teixeira-de-la-Lemos E., Pinto F., Parda B., Mega C., Vala H., Pinto R., Garrido P., Sereno J., Fernandes R., Santos P., Velada I., Melo A., Nuns S., Teixeira F., Reis F. Effect of sitagliptin treatment on dysmetabolism, Inflammation, and oxidative stress in an animal model of type 2 diabetes (ZDF rat) // Mediators Inflamm. 2010. 2010. 592760. Epub. 2010 Jun. 21.
13. Yan S., Marguet D., Dobers J., et al. Deficiency of CD26 results in a change of cytokine and immunoglobulin secretion after stimulation by pokeweed mitogen // Eur. J. Immunol. 2003. №33. Р. 1519–1527.
14. Wey U., Mojson S. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences // FEBS Left. 1995. №358. Р. 219–224.
15. Bosi E. Time for testing incretin therapies in early type 1 diabetes? // Endocrinol. Metab. 2010. №95. Р. 2607–2609.
16. Gomes N., Touihri K., Matheeussen V. et al. Dipeptidylpeptidase IY inhibition improves cardiorenal function in overpacing-induced heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2012. №14(1). Р. 14–21.
17. Read P.A., Khan F.Z., Heck P.M. et al. DPP-4 inhibition by sitagliptin improves the myocardial response to dobutamine stress and mitigates stunning in a pilot study of patients with coronary artery desease // Circulat. Cardiovasc. Imag. 2010. №3(2). Р. 195–201.
18. Мкртумян А.М. Гормоны-инкретины в регуляции секреции инсулина и перспективы применения ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в лечении сахарного диабета типа 2 // В-клетка: секреция инсулина в норме и патологии 2009. С. 135–152.
19. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. Гл. 13. С. 332–346.
20.    Arechavaleta R., Seck T., Chen Y. et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. №13(2). Р. 160–168.
21.    Seck T., Nauck M., Sheng D. et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study // Int. J. Clin. Pract. 2010. №64(5). Р. 562–576.







Последние статьи