Диагностика и лечение болезни Грейвса

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 9116

Диагностика и лечение болезни Грейвса
ФАДЕЕВ В.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб) – системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору тиреоторопного гормона (ТТГ), клинически проявляющееся поражением щитовидной железы (ЩЖ) с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия).


Частота новых случаев БГ варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тысяч населения в год. Женщины заболевают БГ в 1020 раз чаще. В регионах с нормальным йодным обеспечением болезнь Грейвса (БГ) является наиболее частой причиной стойкого тиреотоксикоза, а в йододефицитных регионах в этиологической структуре токсического зоба БГ конкурирует с функциональной автономией ЩЖ (узловой и многоузловой токсический зоб). В России в качестве синонима термина болезнь Грейвса (болезнь Базедова) традиционно используется термин диффузный токсический зоб, который не лишен ряда существенных недостатков. Во-первых, он характеризует лишь макроскопическое (диффузный зоб) и функциональное (токсический) изменение ЩЖ, которое не является облигатный для болезни Грейвса: с одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой, он может быть не диффузным. С другой стороны, диффузное увеличение ЩЖ в сочетании с тиреотоксикозом может иметь место при других заболеваниях, в частности при так называемой диффузной функциональной автономии. Использование более широкого термина «болезнь» (а не просто токсический зоб) применительно к обсуждаемому заболеванию, скорее всего более оправдано, поскольку он в большей мере подчеркивает системность аутоиммунного процесса. Кроме того, во всем мире традиционно наиболее часто используется и, таким образом, узнается именно термин болезнь Грейвса, а в немецко-говорящих странах  болезнь Базедова.

Патогенез

БГ является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 у европейцев) в патогенезе БГ определенное значение придается психосоциальным и средовым факторам. Так уже достаточно давно обсуждается значение инфекционных и стрессорных факторов, в частности ряд работ выдвигает теорию «молекулярной мимикрии» между антигенами ЩЖ, ретробульбарной клетчатки и рядом стресс-протеинов и антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica). Эмоциональные стрессорные и экзогенные факторы, такие как курение, могут способствовать реализации генетической предрасположенности к БГ. Так была обнаружена временная взаимосвязь между манифестацией БГ и потерей супруга (партнера) и другими крупными стрессорными событиями. Так было показано, что заболеваемость БГ в Сербии существенно возрасла во время Югославских войн 1991–2001 гг. Курение повышает риск развития БГ в 1,9 раз, а развития ЭОП при уже имеющейся БГ  в 7,7 раза.

В результате нарушения иммунологической толерантности, аутореактивные лимфоциты (CD4+- и CD8+-T-лимфоциты, B-лимфоциты) опосредованно адгезивными молекулами (ICAM-1, ICAM-2, E-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) инфильтрируют паренхиму ЩЖ, где распознают ряд антигенов, которые презентируются дендридными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами и HLA-DR-экспримирующими фолликулярными клеткам. В дальнейшем цитокины и сигнальные молекулы инициируют антигенспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукция специфических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов. В патогенезе БГ основное значение придается образованию стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). Эти антитела связываются с рецепторов ТТГ, приводят его в активное состояние, запуская внутриклеточные системы (каскады цАМФ и фосфоинозитолов), которые стимулируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, а также пролиферацию тироцитов. В результате развивается синдром тиреотоксикоза, доминирующий в клинической картине БГ (рис. 1).

Клиническая картина


Классическая мерзебургская триада (зоб, тахикардия, экзофтальм), описанная Карлом Базедовым в 1740 году, в явном виде встречается примерно у 50% пациентов. Примерно 2/3 случаев БГ развивается в возрасте после 30 лет, не менее чем в 5 раз чаще у женщин. Как указывалось, клиническая картина БГ определяется синдромом тиреотоксикоза, для которого характерны: похудение, часто на фоне повышенного аппетита, потливость, тахикардия и ощущение сердцебиения, внутреннее беспокойство, нервозность, дрожь рук, а порой всего тела, общая и мышечная слабость, быстрая усталость и ряд других симптомов, подробно описанных в литературе. В отличие от многоузлового токсического зоба, который связан с функциональной автономией ЩЖ, при БГ, как правило, имеет место короткий анамнез: симптомы развиваются и прогрессируют быстро и в большинстве случаев приводят пациента к врачу в пределах 6–12 месяцев (табл. 1).

Таблица 1. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы

Болезнь Грейвса

Функциональная автономия

Аутоиммунное заболевание

Йододефицитное заболевание

Чаще диффузное увеличение щитовидной железы; в 10% зоб отсутствует

Чаще многоузловой зоб

Молодой возраст (20–40 лет)

Возрастная группа старше 45–50 лет

Короткий анамнез

Длительный анамнез эутиреоидного зоба

Клинически явная эндокринная орбитопатия в 50% случаев

Не бывает эндокринной орбитопатии

Чаще манифестная клиника

Часто олиго- или моносимптомое течение

В большинстве случаев, выявляются антитела к щитовидной железе (наиболее специфичны антитела к рецептору ТТГ)

Антитела к щитовидной железе, как правило, отсутствуют

Диффузное усиление захвата Tc-99m при сцинтиграфии

«Горячие» узлы или чередование зон повышенного и пониженного накопления Tc-99m

Стойкая ремиссия после длительной тиреостатической терапии у 25% пациентов

Тиреостатическая терапия купирует тиреотоксикоз только на время приема препаратов и в целом бесперспективна


У пожилых пациентов тиреотоксикоз любого генеза часто протекает олиго- или моносимптомно (вечерний субфебрилитет, аритмии) или даже атипично (анорексия, неврологическая симптоматика). При пальпаторном исследовании примерно у 80% пациентов удается выявить увеличение ЩЖ, порой весьма значительное: пальпаторно железа плотноватая, безболезненная.

В ряде случаев, при БГ на первое место могут выходить проявления эндокринной орбитопатии (выраженный экзофтальм, нередко имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век). Здесь следует оговориться, что наличие у пациента выраженной эндокринной офтальмопатии (ЭОП) позволяет практически безошибочно установить пациенту этиологический диагноз уже по клинической картине, поскольку среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, ЭОП сочетается только с БГ (ЭОП – «визитная карточка» БГ). Важно понимать, что ЭОП не является проявлением собственно тиреотоксикоза, а развивается вследствие аутоиммунного воспаления ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц. То есть ЭОП, наряду с поражением ЩЖ с развитием тиреотоксикоза, является ещё одним проявлением системного аутоиммунного процесса при БГ. Ликвидация собственно тиреотоксикоза тиреостатической терапией или другими методами зачастую никак не отражается на течении ЭОП.

Диагностика

В типичных случаях не вызывает существенных трудностей. При подозрении на наличие у пациента тиреотоксикоза ему показано определение уровня ТТГ. При обнаружении пониженного уровня ТТГ пациенту проводится определение уровня свободных Т4 и Т3: если хотя бы одни из них повышен – речь идет о манифестном тиреотоксикоза, если они оба в норме – о субклиническом.

После подтверждения наличия у пациента тиреотоксикоза, проводится этиологическая диагностика, направленная на выявление конкретного заболевание, которое его обусловило. Здесь следует оговориться о том, что тиреотоксикоз является синдромом, который встречается при многих заболеваниях ЩЖ, совершенно разных по этиологии и патогенезу и подходам к лечению. К сожалению в сознании многих врачей все эти заболевания порой воспринимаются как некое одно, и за выявлением тиреотоксикоза, без каких-либо разбирательство следует назначение тиреостатической терапии. Здесь, при обсуждении дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза, следует напомнить, что существует как минимум три его патогенетических варианта:

1.    Гиперпродукция тиреоидных гормонов (гипертиреоз) – ЩЖ в избытке продуцирует тиреоидные гормоны. Этот вариант тиреотоксикоза как раз и имеет место при БГ и ряде других заболевания (узловой и многоузловой токсический зоб). В этой ситуации тиреотоксикоз – наиболее тяжелый, он эффективно купируется тиреостатической терапией, но заболевания протекающие с гиперфункцией ЩЖ имеют наихудший прогноз и зачастую требуют проведения аблативной терапии (тиреоидэктомия, терапия радиоактивным йодом).

2.    Деструктивный (тиреолитический) тиреотоксикоз развивается в результате разрушения фолликулов ЩЖ и попадания в кровяное русло избытка тиреоидных гормонов, содержащихся в коллоиде и тироцитах. Такой вариант тиреотоксикоза развивается при подостром (тиреоидит ДеКервена), послеродовом, безболевом («молчащем») и цитокининдуцированном тиреоидитах, а также при амиодарон-индуцированном тиреотоксикозе 2-го типа. За исключением последнего заболевания, деструктивный тиреотоксикоз, как правило, не отличается значительной тяжестью, при нём не эффективны тиреостатики, а заболевания с ним протекающие, как правило, имеют достаточно хороший прогноз.

3.    Медикаментозный тиреотоксикоз развивается при передозировке препаратами тиреоидных гормонов. При комплексном лечении высокодифференцированного рака ЩЖ эта передозировка делается сознательно (супрессивная терапия).

Методом, который всегда необходимо применять при подозрении на патологию ЩЖ является УЗИ. При БГ примерно у половины пациентов обнаруживается диффузное увеличение ЩЖ. Кроме того, УЗИ может выявить характерную для большинства аутоиммунных заболевания гипоэхогенность ЩЖ. По данным сцинтиграфии при БГ выявляется диффузное усиление захвата изотопа железой (рис. 2). Как и при всех других аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, при БГ могут определяться высокие уровни классических антител к ЩЖ (антитела к тиреоидной пероксидазе – АТ-ТПО и антитела к тиреоглобулину – АТ-ТГ). Это наблюдается не менее, чем в 70–80% случаев БГ. Таким образом, обнаружение классических антител не позволяет отличить БГ от хронического аутоиммунного, послеродового и «безболевого» («молчащего») тиреоидита, но может, в сумме с другими признаками, существенно помочь в дифференциальной диагностике БГ и функциональной автономии ЩЖ. Следует помнить о том, что классические антитела могут обнаруживаться у здоровых людей (у 10% женщин) без каких-либо заболеваний ЩЖ. Большее диагностическое значение имеет определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).

Лечение

Прежде всего, планируя лечение, нужно отчетливо понимать, что при БГ речь идет об аутоиммунном заболевании, причиной которого является выработка антител к ЩЖ иммунной системой. Как известно, на сегодняшний день отсутствует специфическая иммунотропная терапия каких-либо аутоиммунных заболеваний и БГ в этом плане не исключение.

Вопреки этому, к сожалению, очень часто приходится сталкиваться с представлением о том, что хирургическое удаление части ЩЖ само по себе способно вызвать ремиссию заболевания, хотя как хирургия БГ, так и терапия радиоактивным йодом-131 идеологически должна восприниматься лишь как удаление из организма «органа мишени» для антител, ликвидирующее тиреотоксикоз. То же самое относится и к тиреостатической терапии: она эффективно ликвидирует тиреотоксикоз, предотвращая его тяжелые усложнения у пациента, но она вряд ли оказывает влияние на иммунопатогенез заболевания, о чём свидетельствует тот факт, что тиреотоксикоз рецидивирует после отмены тиреостатиков у подавляющего большинства пациентов (75%). В настоящее время существует 3 метода лечения БГ, каждый из которых не лишен существенных недостатков.

1. Консервативное лечение БГ

Назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением, а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного курса лечения, который, в некоторых случаях, приводит к стойкой ремиссии. Длительную консервативную терапию имеет смысл планировать далеко не у всех пациентов. В первую очередь, речь идет о пациентах с умеренным увеличением объема ЩЖ (до 40 мл); при зобе больших размеров после отмены тиреостатиков неминуемо разовьется тиреотоксикоз. Кроме того, консервативную терапию не следует планировать у пациентов с выраженными осложнений тиреотоксикоза (мерцательная аритмия, выраженный отеопороз и др.). Вероятность ремиссии заболевания крайне низка в ситуации выраженного повышения уровня тиреоидных гормонов (уровень св. Т4 более 70–80 пмоль/л, уровень св. Т3 – более 30 пмоль/л). Эта вероятность существенно ниже у мужчин, у курильщиков, а также у молодых пациентов (моложе 30 лет) и детей. Как правило, бесперспективно, и, главное, небезопасно для пациента, назначение повторных курсов лечения при развитии рецидива тиреотоксикоза спустя 12–18 месяцев тиреостатической терапии. Важным условием планирования длительной тиростатической терапии является готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.

В качестве тиреостатиков на протяжении более 60 лет в клинической практике во всем мире используются препараты из группы тионамидов: тиамазол (тирозол, мерказолил, метизол, метимазол) и пропилтиоурацл (ПТУ, пропицил). В соответствии с последними международными рекомендациями препаратом выбора для тиреостатической терапии является тиамазол (тирощол). ПТУ рекомендуется использовать для лечения тиреотоксического криза и тиреотоксикоза в первом триместре беременности.

Ключевой механизм действия тионамидов заключается в том, что, попадая в ЩЖ, они подавляют действие тиреоидной пероксидазы, ингибируют окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов. С чем связано то, что у небольшой части пациентов после годичного курса тиреостатической терапии развивается ремиссия не вполне понятно. По одной из версий, эти препараты всё-таки обладают неким влиянием на собственно аутоиммунный процесс, в частности было показано, что тионамиды влияют на активность и количество некоторых субпопуляций лимфоцитов, снижают иммуногенность тиреоглобулина за счет уменьшения его йодирования, снижают продукцию простагландинов Е2, IL-1, IL-6 и продукцию тироцитами белков теплового шока. С другой стороны, эти эффекты могут быть опосредованы ликвидацией тиреотоксикоза, которую обеспечивают тиреостатики. Так или иначе, примерно у 25% пациентов при исходно небольшом зобе и нетяжёлом тиреотоксикозе спустя год тиреостатической терапии можно ожидать развития спонтанной иммунологической ремиссии заболевания и сохранения эутиреоидного состояния после отмены препаратов.

Если пациенту планируется проведение курса тиростатической терапии, тионамиды в начале назначаются в относительно больших дозах: 30–40 мг тиамазола (на 12 приема). В начале лечения удобнее пользоваться препаратами, содержащими большую дозу тиамазола в одной таблетке (Тирозол-10). На фоне такой терапии спустя 4–6 недель у 85% пациентов с тиреотоксикозом средней тяжести удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровня свободного Т4 и Т3. Уровень ТТГ может еще долго оставаться сниженным. На период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок, большинству пациентов целесообразно назначение бета-адреноблокаторов (анаприлин – 120 мг/сут, атенолол – 100 мг/сут). После нормализации уровня свободного Т4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (5–15 мг в день). Далее пациент может вестись на одном только тиреостатике под ежемесячным контролем функции ЩЖ и необходимой коррекцией его дозы (титрационный режим или схема «блокируй»). При сложностях поддержания стойкого эутиреоза, а также при невозможности столь частого контроля пациента, может быть назначена так называемая схема «блокируй и замещай», когда к относительно большой дозе тиреостатика (10–15 мг тиамазола), которая надежно блокирует ЩЖ, добавляется заместительная терапия препаратами левотироксина (L-T4) (50–75 мкг). Схема «блокируй и замещай» проста в использовании, поскольку позволяет полностью заблокировать продукцию тиреоидных гормонов, что исключает возможность возвращений тиреотоксикоза. Критерием адекватности терапии является стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ. Вопреки бытующим представлениям тиамазол и ПТУ сами по себе не обладают так называемым «зобогенным» эффектом. Увеличение размера ЩЖ на фоне их приема закономерно развивается лишь при развитии медикаментозного гипотиреоза, который можно легко избежать, назначив левотироксин в рамках схемы «блокируй и замещай».

Поддерживающая терапия «блокируй и замещай» (10–15 мг тиамазола и 50–75 мкг L-T4) продолжается от 12–18 месяцев. Дальнейшее увеличение объема ЩЖ на фоне проводимой терапии даже при условии стойкого поддержания эутиреоза (это закономерно произойдет при медикаментозном гипотиреозе или, наоборот, при недостаточной блокаде ЩЖ) существенно снижает шансы на успех лечения. Очень редким (0,06%), но грозным осложнением тионамидов является агранулоцитоз, казуистически редко – изолированная тромбоцитопения. Рецидив тиреотоксикоза после окончания курса лечения тиреостатиками наиболее часто развивается в течение первого года после их отмены.

2. Оперативное лечение

По современным представлениям, целью оперативного лечения, равно как и обсуждаемой ниже терапии йодом-131, является удаление большей части ЩЖ, с одной стороны, обеспечивающее развитие послеоперационного гипотиреоза, а с другой, что наиболее принципиально, исключающее любую возможность рецидива тиреотоксикоза (табл. 2).

Таблица 2. Хирургическое лечение токсического зоба и терапия I-131

Хирургическое лечение

Терапия I-131

Гипотиреоз – не осложнение, а, в большинстве случаев, цель этих методов лечения

1. Предельно субтотальная резекция щитовидной железы

2. Быстрая ликвидация тиреотоксикоза

3. Проводится на фоне эутиреоза, достигнутого тиреостатиками

4. Оперативное лечение крайне не желательно при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза (после частичных резекций ЩЖ)

5. Специфические осложнения: парез гортани и гипопаратиреоз

6. Предпочтительно при зобе большого размера

1. Доза 10–30 мКи, может назначаться эмпирически, исходя из объема ЩЖ, без предварительных расчётов

2. Отмена тиреостатиков за 7 дней, при необходимости может проводиться как на их фоне, так и без предварительной подготовки.

3. Метод выбора при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза

4. Противопоказания: беременность, грудное вскармливание

5. Менее предпочтительна при сочетании большого увеличения щитовидной железы (>60 мл) с тяжелой ЭОП


С этой целью рекомендуется проведение предельно субтотальной резекции ЩЖ с оставлением тиреоидного остатка не более 2 мл. С функциональной точке зрения такая операция по своей сути тождественная тиреоидэктомии. Проведение субтотальных резекций, с одной стороны, несет высокий риск сохранения или отдаленного рецидива тиреотоксикоза (не менее 15%), а с другой, отнюдь не исключает развития гипотиреоза (не менее 80%). При выполнении частичных резекций ЩЖ в организме, по сути дела, остается «мишень» для антитиреоидных антител, продуцирующихся клетками иммунной системы. Таким образом, полеоперационный гипотиреоз, в настоящее время (при наличии доступных синтетических препаратов L-T4 и эффективных методов контроля компенсации гипотиреоза) перестал рассматриваться как осложнение оперативного лечения БГ, а является его целью. На фоне приёма адекватной заместительной дозы L-T4, которая обеспечивает стойкое поддержание нормального уровня ТТГ, подавляющее большинство пациентов не предъявляет жалоб и не имеет никаких ограничений в образе жизни.

3. Терапия радиоактивным йодом

Можно без преувеличения сказать, что во всем мире большая часть пациентов с БГ, равно как и с другими формами гипертиреоза, в качестве лечения получает именно терапию радиоактивным йодом-131. Это связано с тем, что метод эффективен, неинвазивен, относительно дешев, лишен тех осложнений, которые могут развиться во время операции на ЩЖ. Единственными противопоказаниями к лечению йодом-131 являются беременность и грудное вскармливание.

Если в нашей стране по сей день продолжает бытовать мнение о том, что терапия йодом-131 показана лишь пожилым пациентам, которым, по тем или иным причинам, невозможно провести операцию, на самом деле, уже практически не существует нижней возрастной границы для назначения йодом-131 и во многих странах йод-131 с успехом используется для лечения БГ у детей. Было доказано, что независимо от возраста риск терапии I-131 существенно ниже такового при оперативном лечении.

В значимых количествах йод-131 накапливается только в ЩЖ; после попадания в неё, он начинает распадаться с выделением бета-частиц, которые имеют длину пробега около 1–1,5 мм, что обеспечивает локальную лучевую деструкцию тироцитов. Безопасность этого метода лечения демонстрирует тот факт, что в ряде стран, например в США, где большая часть пациентов с БГ получают йод-131 в качестве лечения первого выбора, терапия йодом-131 при БГ осуществляется в амбулаторном порядке. Существенное преимущество заключается в том, что лечение йодом-131 при необходимости (например, при непереносимости тиреостатиков) можно проводить без предварительной подготовки тионамидами. При БГ, когда целью лечения является разрушение ЩЖ, терапевтическая активность, с учетом объема ЩЖ, максимального захвата и времени полувыведения йода-131 из ЩЖ, рассчитывается исходя из предполагаемой поглощенную дозы в 200–300 Грей. Гипотиреоз обычно развивается в течение 36 месяцев после введения йода-131. Серьезной проблемой отечественной эндокринологии является фактическое отсутствие в распоряжении эндокринологов такого прекрасного метода лечения БГ, как йода-131.

Общая схема лечения БГ представлена на рисунке 3. Такой подход к лечению этого заболевания наиболее принят в странах Европы и в нашей стране. В США, Канаде и ряде других стран большинство пациентов получает только терапию йодом-131. Наряду с этим, выбор варианта лечения определяется не только традиционным для той или иной страны подходом, но и многими другими факторами, к которым относятся как индивидуальные особенности пациента (очень крупный зоб, сопутствующая патология, планирование беременности), так и социальные факторы (отсутствие йода-131).

Литература

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР, 2007.
2.  Barbesino G, Tomer Y. Clinical utility of TSH receptor antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013 Jun, 98(6): 2247-55.
3. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat Rev Endocrinol., 2013 Dec, 9(12): 724-34.





Последние статьи