Новости медицины портала Remedium.ru - самая актуальная информация о рынке лекарств и медицинского обеспечения

Опрос для врачей

  1. Пользуетесь ли вы интернетом на работе?

Вход на сайт

Авторизоваться
Логин:
Пароль:
Регистрация
Забыли свой пароль?

Facebook

Вакансии фармкомпанийФармрынок

Реклама




Главная / Врачам

27.11.2007

Cравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением

Если перед врачом возникает проблема замены по тем или иным причинам одного препарата на другой, то необходимо подходить к решению этой проблемы на основании современных фармакокинетических понятий. Попытаемся пояснить это на расчетах, которые мы сделали на основании полученных нами данных. Врач, решающий заменить один препарат на другой (особенно это касается пролонгированных лекарственных форм), должен решить следующие задачи: добиться оптимального терапевтического эффекта и при этом исключить возникновение нежелательных побочных явлений. Как уже отмечалось, важным фактором при применении пролонгированных лекарственных форм является соотношение Cmax - Cmin, характеризующее вариабельность возникающих флуктуаций, а также % остаточной концентрации препарата в конце интервала дозирования. Таким образом, одной из задач врача, перед которым встал вопрос замены одного препарата на другой, является задача достичь аналогичного терапевтического эффекта с минимальными отрицательными последствиями, а другой задачей является минимизации соотношения Cmax - Cmin. Известно, что одной из основных задач фармакокинетики является создание достоверных прогнозов при изменении режимов дозирования препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Различия в фармакологической (терапевтической) эффективности большинства воспроизводимых лекарств (дженериков) и инновационных препаратов обусловлены многими факторами: изменениями в составе наполнителей лекарственной формы, изменениями в технологических режимах, химической чистоте субстанции (действующего вещества), в некоторых случаях – даже упаковка играет важную роль. Все эти факторы напрямую влияют на фармакокинетические свойства лекарств. Когда речь идет о препаратах обычного действия, различия в фармакокинетических параметрах можно скорректировать, изменяя дозировку препарата или интервалы дозирования в достаточно небольших диапазонах. С точки зрения фармакокинетики такую коррекцию можно провести достаточно быстро. Если же мы имеем дело с лекарственными формами пролонгированного действия, то скорректировать фармакотерапию уже несколько сложнее. В мировой практике для решения вопроса о регистрации воспроизводимого препарата применяются исследования биоэквивалентности лекарств в клинических условиях. При этом изучается: биодоступность сравниваемых лекарственных средств, определяемая сравнением площадей под кривыми в координатах «концентрация-время» - AUC. Кроме этого критерия в последнее время используется и ряд других сравниваемых фармакокинетических параметров: MRT (среднее время удержания), Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации) и некоторые другие параметры. Важными параметрами при сравнении лекарственных форм пролонгированного или контролируемого высвобождения являются параметры, характеризующие вариабельность возникающих флуктуаций - Cmin-Cmax,% остаточной концентрации препарата в конце интервала дозирования. Большое значение имеет вариабельность получаемых данных.

В результате подобных исследований выясняется, насколько фармакокинетические, а стало быть, и фармакологические параметры воспроизводимого препарата отличаются от соответствующих параметров инновационного. Если полученные различия укладываются в определенные рамки, то препараты считаются биоэквивалентными. И при вынужденной замене одного препарата на другой врач вправе рассчитывать на одинаковый терапевтический эффект. Такой вывод может сделать любой врач, если инструкции по применению препаратов не отличаются одна от другой. Еще больше информации врач может получить из научных публикаций, посвященных проведенным исследованиям биоэквивалентности. Однако таких публикаций встречается не так уж и много. Особенно это касается отечественной периодической научной печати. Причиной тому может служить тот факт, что полновластным владельцем полученной в результате подобных исследований информации является фирма-спонсор, которая по различным соображениям не публикует эти результаты.

Большое число выпускаемых различными компаниями лекарственных препаратов регулируемого высвобождения на основе вальпроевой кислоты, одинакового фармакологического и терапевтического действия, ставит вопрос о биоэквивалентности этих лекарств, прямо обусловленных фармакокинетикой этих препаратов. Однако в инструкции к применению этих препаратов, как правило, не содержатся фармакокинетические особенности лекарственной формы контролируемого высвобождения. В этих документах даются лишь некоторые общие фармакокинетические параметры вальпроевой кислоты и фармакологическое действие вальпроатов. Таким образом, если перед врачом встает вопрос о замене одного лекарства на другое аналогичного действия, то он обычно назначает другой препарат в той же дозировке и по той же схеме, что и первый, в результате чего возникновение нежелательных побочных эффектов возрастает. Для того чтобы ориентироваться в правильном назначении того или иного препарата, врачу необходимо знать, чем отличаются лекарственные формы препаратов контролируемого высвобождения (иными словами – знать отличия фармакокинетических параметров этих препаратов). На основании этих знаний врач может грамотно выбрать дозировку лекарства и подобрать оптимальные интервалы дозирования [1].

Дело в том, что при одинаковых значениях площадей (AUC)совсем не обязательно, что исследуемый препарат будет одинаково всасываться и выводиться из организма, так же как и препарат, выбранный в качестве стандарта.

Целью настоящего исследования было:

1. Сравнить основные фармакокинетические параметры четырех препаратов контролируемого высвобождения (пролонгированного действия), содержащих вальпроевую кислоту в одинаковых количествах – 500 мг (в пересчете на вальпроат) - Депакин хронопроизводства фирмы Sanofi-Aventis, Конвулекспроизводства фирмы Gerot Pharmazeutika GmbH, Энкорат хронопроизводства фирмы Sun Pharmaceutical Industries Ltd и Вальпарин ХРпроизводства фирмы Torrent Pharmaceuticals Ltd.

2. Установить, являются ли исследуемые препараты биоэквивалентными.

Аннотации к применению препаратов, а также данные, приведенные в различных справочниках по применению этих препаратов, мало чем отличаются друг от друга. Так, в аннотациях, приложенных к каждому исследуемому препарату, сообщались основные фармакологические данные, касающиеся любых препаратов вальпроевой кислоты, терапевтические диапазоны (в случае Конвулекс50-150 мкг/мл, в случае Энкорат хронои Вальпарин ХР - 40-100 мкг/мл) и в последних двух аннотациях сообщалось, что фармакологический и терапевтический эффекты препарата не всегда зависятот его концентрации в крови. В этих документах приведены некоторые фармакокинетические параметры вальпроатов и предлагаются практически одинаковые схемы дозировки препаратов.

Препараты Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно, Вальпарин ХР, изучаемые в данном исследовании, относятся к группе препаратов, которые наиболее широко применяются в настоящее время, были закуплены в обычных аптеках Москвы.

Данное фармакокинетическое исследование представленных лекарственных форм вальпроевой кислоты проводилось сотрудниками кафедры клинической фармакологии РГМУ на 18 здоровых добровольцах.

 В настоящей работе представлены экспериментальные данные, полученные в результате проведенного исследования.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Участники. В работу были включены 18 здоровых добровольцев, разбитых на 2 группы (группа А и группа Б). Группы были рандомизированы по полу, возрасту, массе тела.

После того как врач-исследователь проинформировал участников о целях, ходе и возможном риске проведения данного исследования, все добровольцы подписали информированное согласие на участие в исследовании. Они были подобраны на основании данных анамнеза, физикального обследования, в ходе которого было установлено отсутствие видимой патологии печени, почек, сердца, ЖКТ и крови или каких-либо острых или хронических заболеваний.

Всесторонний клинический и лабораторный скрининг проводили в течение 7 дней до начала исследования в целях подтверждения удовлетворительного состояния участников. Другими критериями включения являлись отрицательные тесты на содержание наркотиков, алкоголя, ВИЧ и др. Исследование проводилось согласно требованиям, указанным в методических рекомендациях по проведению исследований по биоэквивалентности в Российской Федерации от 2002 г.

Исследуемые препараты. В качестве тестируемых препаратов были выбраны Конвулекс (№ серии 250011001); Энкорат хроно (№ серии VK50123); Вальпарин ХР (№ серии 3703002) - в таблетках по 500 мг, а в качестве препарата сравнения избрали Депакин хроно ( № серии 1545) в таблетках по 500 мг.

Дизайн исследования. Исследование было рандомизированным двойным перекрестным, основанным на однократном приеме дозы препарата 18 здоровыми добровольцами (табл. 1). Как участники, так и исследователи могли знать, какой препарат получает тот или иной человек в каждый период, однако этой информацией не обладала аналитическая группа.

Таблица 1

Дизайн исследования

Параметр

Группа А

Группа B

1.

количество чел.

9

9

2.

возраст, лет

23,3

22,1

3.

масса тела, кг

75,2

76,4

4. (1 этап + ПО)**

доза, мг

1 табл. (500 мг)

1 табл. (500 мг)

5. (2 этап + ПО)

доза, мг

1 табл. (500 мг)

1 табл. (500 мг)

6. (3 этап + ПО)

доза, мг

1 табл. (500 мг)

1 табл. (500 мг)

7. (4 этап + ПО)

доза, мг

1 табл. (500 мг)

1 табл. (500 мг)

*Пробы крови до и после приема препаратов отбирали через ниженазванные интервалы времени.

** ПО – период «отмывки», 10 дней.

Группы были рандомизированы по полу, возрасту, массе тела. Все испытуемые до включения в исследование были подвергнуты общему медицинскому осмотру и исследованиям. Испытуемые ранее (в течение 4-х недель) не получали аналогичные препараты и не принимали других лекарств во время исследования. Добровольцы (группа А) получают утром однократно внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Депакин хроно, группа В получает однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препаратаКонвулекс натощак. После периода отмывки (10 дней) группа А получает однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Конвулекс, а группа В - однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Депакин хроно. После периода отмывки (10 дней) группа А получает однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Вальпарин ХР, а группа В - однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Энкорат хроно. После периода отмывки (10 дней) группа А получает однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Энкорат хроно, а группа В - однократно утром внутрь одну таблетку - 500 мг препарата Вальпарин ХР. Препараты запиваются 100 мл кипяченой воды. Таким образом, был применен двойной перекрестный метод исследования.

Пробы крови в количестве 5,0 мл отбирали в стерильные, герметично закрывающиеся одноразовые пластиковые пробирки. Из крови готовили сыворотку обычным способом (инкубация при комнатной температуре 30-45 мин, центрифугирование при 5600 об/мин. 10 мин.) и сразу замораживали полученную сыворотку при -18°С. Анализ сыворотки на содержание в ней вальпроата проводили не позже, чем на 2 - 3 сутки. Пробы крови отбирали до и через 1; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24 и 48 часов после приема препарата.

Анализ биологических проб на содержание вальпроевой кислоты или ее солей проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием (ВЭЖХ). Длина волны поглощения, при которой осуществляли детектирование - 254 нм. Относительная ошибка определения при концентрации 25 мкг/мл составляла 9,3%. Нами был разработан оригинальный метод определения, основанный на однократном осаждении белков сыворотки крови с последующей дериватизацией, проводимой в растворе супернатанта. Количественный анализ проводили по методу абсолютной калибровки. Для количественной обработки получаемых данных нами были составлены калибровочные смеси вальпроевой кислоты в сыворотке крови: 5,0; 10,0; 20,0; 50,0; 100,0 и 200,0 мкг/мл. По результатам количественного определения построен калибровочный график, представляющий прямую линию с коэффициентом корреляции 0,998. Порог чувствительности метода (абсолютная чувствительность по вальпроату в анализируемой пробе) составляла не ниже 1,0 мкг вальпроата в мл сыворотки крови [2-4].

Фармакокинетические расчеты. Основные фармакокинетические параметры вальпроевой кислоты, полученные в результате исследования этих препаратов, приведены в таблице 2. AUC для вальпроата (представляет собой площадь под кривой «концентрация – время») были вычислены в соответствии с правилом трапеции с помощью специализированных компьютерных программ.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры вальпроата, полученные после приема 500 мг различных препаратов вальпроевой кислоты у здоровых добровольцев (M±m)

 

Депакин хроно

Конвулекс

Энкорат хроно

Вальпарин ХР

Cmax, мкг/мл

21,83±3,2

31,62±9,7

38,82±5,4

41,9±8,8

Tmax, ч

10,22±1,2

5.67±1,3

6,94±1,5

7,67±1,8

MRT, ч

22,50±0,9

18,68±1,15

19,55±0,40

20,89±0,50

Kel,ч-1

0,0347±0,0038

0,0389±0,0075

0,0534±0,0014

0,0409±0,0025

T1/2, ч

20,0±2,2

17,8±3,6

13,0±0,3

17,0±1,1

Cl,мл/ч

8,56±0,42

10,1±0,6

8,03±0,12

6,21±0,14

Vd, мл

14,8±1,2

15,6±3,0

9,02±0,28

9,12±0,56

AUC0-48, мкг*мл/ч

751,25±140,74

697,5±272,1

957,85±114,85

1130,0±232,04

В добавление к этому для вальпроатов определяли соотношение Cmax/AUC и VRT (дисперсия среднего резидентного времени). AUC, Cmax, MRT и Cmax/AUCсравнивали методом вариационного анализа АNOVА. Были подсчитаны 90%-ные доверительные интервалы. Все тесты и сравнения оценивали при уровне достоверности 95% (р≤0,05). 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 

AUC для вальпроата может быть экстраполирована в бесконечность с достаточной надежностью для всех случаев и таким образом ее можно сравнивать для четырех препаратов у всех 18 добровольцев.

Для оценки эквивалентности препаратов Депакин хроно (standard) производства фирмы Sanofi-Aventis, Конвулекс (test)производства фирмы Gerot Pharmazeutika GmbH, Энкорат хроно (test)производства фирмы Sun Pharmaceutical Industries Ltd и Вальпарин ХР (test)производства фирмы Torrent Pharmaceuticals Ltd. был проведен статистический анализ полученных фармакокинетических данных. В качестве основных переменных при этом были выбраны показатели AUC (площадь под кривой), MRT, Cmax (максимальное значение), отношения Cmax/AUC соответствующих фармакокинетических кривых. Анализ проводился как для test , так и для standard.

На рисунке 1 представлены графики изменения сывороточных концентраций вальпроата во времени после однократного приема исследуемых препаратов. Как видно из сравнения этих графиков, характер кривых зависимости содержания вальпроата в крови после приема препаратов в одинаковых дозировкахотличается.

Рисунок 1

Динамика концентраций вальпроата в сыворотке крови добровольцев после перорального однократного приема 500 мг изучаемых препаратов (средние значения)

0 ч

1,0 ч

2,0 ч

3,0 ч

4,0 ч

6,0 ч

8,0 ч

12,0 ч

24,0 ч

48,0 ч

Депакин хроно

0

7,3

12,3

14,5

17,7

18,4

20,6

20,6

18,4

8

Конвулекс

0

7,9

10,7

20,9

24,6

30,8

27,2

25,08333

12,2

4,8

Энкорат хроно

0

12

19,3

24,6

28,1

34,2

36,8

34,2

19,1

5,3

Вальпарин ХР

0

6,5

13,9

22,3

32,8

37,4

39,5

38,1

24

9

Препарат из исследуемых форм достаточно продолжительное время всасывается в организме. Однако времена достижения максимальной концентрации и сами значения максимальной концентрации довольно значительно различаются. Так, в случае применения препаратов Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР время достижения максимального содержания Cmax препаратов в крови и содержание вальпроатов в крови Tmax достигает максимального значения 10,22 ± 1,2; 5,67 ± 1,3; 6,94 ± 1,5 и 7,67 ± 1,8 час. Различаются значительно и сами величины максимальных концентраций Cmax(21,83 ± 3,2; 31,62 ± 9,7; 38,82 ± 5,4 и 41,9 ± 8,8 мкг/мл) соответственно. Достоверно различаются также и такие важные фармакокинетические параметры как MRT и AUC. Так, для значений MRT при применении препаратов Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР эти величины составляют: 22,50±0,9; 18,68±1,15; 19,55±0,40 и 20,89±0,50 час соответственно. Значения AUC колеблются в пределах: (751,25±140,74; 697,5±272,1; 957,85±114,85 и 1130,0±232,04) мкг*мл/ч соответственно. В случае применения данных препаратов после достижения максимального значения концентрация вальпроата в крови монотонно убывает и после 48 часов после приема практически не определяется, поэтому период времени наблюдения T был равен 48 часам. Наблюдаемые различия в концентрациях вальпроата в крови добровольцев после приема исследуемых препаратов на одной «биологической» модели могут быть объяснены межиндивидуальной вариабельностью и различием в составах наполнителей лекарственных форм.

Кинетика вальпроата после приема таблеток исследуемых лекарственных форм удовлетворительно описывается однокамерными моделями с внемодельным всасыванием. Полученные различия в величинах основных фармакокинетических параметров дают основание считать, что исследуемые препараты могут обладать различным фармакодинамическим действием, и применять эти препараты по одной и той же схеме без риска получения побочных эффектов нельзя. Этот же вывод подтверждает и сравнение полученных фармакокинетических параметров для решения вопроса о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных форм, несмотря на то, что изучаемые препараты не являются дженериками. Мы провели это исследование потому, что во врачебной практике достаточно часто встречаются случаи, когда врачи разрешают замену одного препарата на другой в силу тех или иных причин без дополнительного фармакокинетического исследования. В качестве препарата сравнения был выбран Депакин хроно (standard).

Для статистического оценивания были сделаны предположения о распределении основных параметров: 1) параметр AUC имеет log-нормальное распределение, 2) параметры MRT и VRT - нормальное. Статистический анализ включал в себя следующие процедуры: вычисление базовой и порядковой статистики, дисперсионный анализ, анализ остатков, графические методы, вычисление доверительных интервалов, вычисление и анализ отношений биоэквивалентности и относительной степени всасывания лекарственного вещества, определяемой отношением соответствующих максимальных концентраций, проверка интервальных критериев, критерия знаковых рангов Уилкоксона, построение гистограмм распределения парных геометрических средних отношений биоэквивалентности [9-12].

Для отношений биоэквивалентности и отношений соответствующих максимальных концентраций a-priori были установлены допустимые границы 0,8-1,2. При этом средние значения отношений биоэквивалентности должны быть в пределах 0,9-1,1, а отношения максимальных концентраций в пределах 0,85-1,15 . Кроме того, должны быть недостоверны различия между основными переменными и отношениями Cmax /AUC на уровне значимости не менее 95%.

В результате проведенного анализа полученных данных стало ясно, что ни по одному стандартно исследуемому параметру для изучаемых лекарственных форм вальпроата нельзя сделать вывод об эквивалентности исследуемых препаратов.

Средние значения lnAUC в пределах интервала 0-48 часов были оценены как 6,483 ± 0,359, 6,856 ± 0,138 и 7,009 ± 0,217 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин и 6,603 ± 0,206 для препарата Депакин хроно.

Cmax для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин была 31,62±9,7; 38,82±5,4 и 41,9±8,8 мг/мл, а для standard - 21,83±3,2 мкг/мл. Значение парного t-критерия для разности средних значений равно 10,2.

Tmax было 5,67±1,3; 6,94±1,5; 7,67±1,8 часов для test и 10,22±1,2 для standard. Значение парного t-критерия для разности средних значений равно -7,62.

Для MRT – средние значения были оценены как 18,68 ± 1,15; 19,55 ± 0,4 и 20,89 ± 0,5 часов для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР и 22,5±0,9 часов для препарата Депакин хроно.

Для параметров сравнения Cmax, Tmax, MRT, VRT, Cmax/AUC нулевая гипотеза о том, что генеральные средние для этих параметров равны между собой, была отвергнута на уровне значимости (p<0,01). Полученные с помощью метода ANOVA 90%-ные доверительные интервалы для разности средних значений этих параметров не содержат точку эквивалентности и существенно смещены.

Из полученных данных видно, что практически все параметры, характеризующие кинетику циркуляции вальпроата, его распределение и элиминацию в организме (Сmax, tmax, AUC, MRT), при приеме изучаемых лекарственных форм препаратов Конвулекс, Энкорат хроно, Вальпарин ХР и Депакин хроно различны.

Исходя из отношения значений площадей под кривыми, а также из отношений максимальных концентраций можно рассчитать относительную биодоступность вальпроата при приеме исследуемых препаратов. Так, для отношения AUCт/AUCSt она составляет 0,924 ± 0,27; 1,330 ± 0,348 и 1,602 ± 0,618 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР, соответственно. Для отношения CmaxТ/CmaxСт она составляет 1,454 ± 0,40; 1,817 ± 0,375 и 1,986 ± 0,613 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР, соответственно. Таким образом, несмотря на схожесть аннотаций по медицинскому применению, все исследованные препараты с точки зрения фармакокинетики разные. Иными словами, применять их по одной и той же схеме не рекомендуется. Однако ни в одном справочнике не дается рекомендаций по курсовому приему данных препаратов, их фармакокинетических особенностей. Мы не ставили перед собой цели назвать один препарат «хорошим», а другие – «плохими». Но при этом одну из задач настоящего исследования мы видим в грамотном подходе к оптимизации фармакотерапии пролонгированными препаратами на основе вальпроевой кислоты.

На основании полученных в данном исследовании данных мы составили прогноз разброса концентраций вальпроата у «среднего добровольца» при курсовом приеме исследуемых препаратов в различных дозах. Так, при приеме Депакин хроно в дозе 500 мг с интервалом дозирования t = 12 ч. Cmin составит 74,6 мкг/мл, а Cmax – 84,6 мкг/мл соответственно. Таким образом, разница (∆ = Cmax- Cmin) составляет 10 мкг/мл. В случае приема препарата Конвулекс при той же дозировке и с тем же интервалом Cmin составит 57,8 мкг/мл, а Cmax – 75,4 мкг/мл и ∆ = 17,6 мкг/мл. При приеме препаратов Энкорат хроно и Вальпарин ХР в тех же условиях Cmin составит 74,6 и 100 мкг/мл соответственно, Cmax – 90,1 и 119 мкг/мл, а ∆ = 15,5 и 19,0 мкг/мл. Похожая картина будет наблюдаться и в случае приема этих препаратов тем же пациентом в других дозировках – 2*750 мг и 2*1000 мг (табл. 3).

Таблица 3

Прогноз величин Cmin и Cmax при приеме «средним» пациентом 750 и 1000 мг вальпроата различных ЛФ с интервалом 12 часов (мкг/мл)

 

Доза, мг

Cmin

Cmax

Депакин хроно

750

112,0

127,0

15,0

1000

149,0

169,0

20,0

Конвулекс

750

86,5

113,0

26,2

1000

116,0

151,0

35,0

Энкорат хроно

750

112,0

135,0

23,0

1000

149,0

180,0

31,0

Вальпарин ХР

750

150,0

178,0

28,0

1000

200,0

238,0

38,0

Далее мы попытались составить прогноз для величин доз и интервалов дозирования при ожидаемой одинаковой разнице Cmax- Cmin, которую было бы желательно сохранить при вынужденном переводе пациента с одного препарата на другой. При этом было бы желательно, чтобы разброс между Cmin и Cmax остался таким же. За основу мы приняли данные прогноза уровня концентраций после приема 500 мг препарата Депакин хроно с интервалом 12 часов, т.е. мы старались сохранить Cmin = 74,6 мкг/мл, а Cmax = 84,6 мкг/мл. Результаты этого прогноза представлены в таблице 4.

Таблица 4

Прогноз изменения дозы препарата и интервала дозирования при вынужденной замене препаратов

Препарат

Доза, мг

Интервал, ч

Депакин хр.

500

12

Конвулекс

410

8,23

Энкорат хр.

382

9,63

Вальпарин ХР

302

10

Как видно из приведенных в таблицах 3 и 4 данных, при замене одного препарата на другой, с учетом полученных фармакокинетических параметров, приходится не только изменять дозы заменяемых препаратов, но и существенно изменять интервалы дозирования. В графическом виде этот прогноз изображен на рисунке 2. На рисунке 3 показан прогноз разброса уровня Cmin и Cmax при приеме «средним» пациентом препаратов в различных дозах.

Рисунок 2

Прогноз изменения величины дозы и интервала дозирования при вынужденной замене одного препарата на другой

 Препарат

Доза, мг

Интервал, ч

Депакин хроно

500

12

Конвулекс

410

8,23

Энкорат хроно

382

9,63

Вальпарин ХР

302

10

Рисунок 3

Изменение флуктуаций (Cmin - Cmax) при приеме исследованных препаратов «средним» пациентом в различных дозах с интервалом 12 часов

 

Депакин хроно

Конвулекс

Энкорат хроно

Вальпарин ХР

500*2

10

17,6

15,5

19

750*2

15

26,2

23

28

1000*2

20

35

31

38

Выводы

Результаты проведенного нами независимого исследования не позволяют сделать вывод о хорошем совпадении основных фармакокинетических параметров вальпроата и о биоэквивалентности исследуемых лекарственных форм. Можно предположить, что препарат Депакин хронообладает лучшими фармакокинетическими характеристиками для препарата пролонгированного действия, позволяющими более надежно достичь стационарного уровня концентрации вальпроата в плазме крови (явно выраженное плато на фармакокинетической кривой). Препараты Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР значительно быстрее всасываются из лекарственной формы, уровень максимальной концентрации вальпроата в крови существенно выше, чем при применении препарата Депакин хроно и, соответственно, быстрее выводятся из организма. Т.о., применять данные препарат по схеме, применяемой при лечении препаратом Депакин хроно(суточные дозы, разовые дозировки, режимы дозирования), не представляется возможным. Для того чтобы получить сравнимые уровни вальпроата в крови, одинаковую эффективность и отсутствие возможных побочных эффектов при применении препаратов Конвулекс, Энкорат хроно, Вальпарин ХР, их необходимо назначать по различным схемам (изменять величину дозировки и интервалы дозирования), что в любом случае требует проведения тщательного терапевтического лекарственного мониторинга данных препаратов. Для проверки данного вывода, по-видимому, следует провести дополнительные фармакокинетические исследования в условиях клиники у больных с эпилепсией.


 

Последние статьи

Мероприятия

     2018
След. год

Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14
15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28
29 30 31 1 2 3 4


Подписка


Реклама


Мы в Twitter

Фармацевтам