Возможности таурина в коррекции гепатотоксического действия противогрибковых препаратов у больных онихомикозом

Возможности таурина в коррекции гепатотоксического действия противогрибковых препаратов у больных онихомикозом

 7526

Возможности таурина в коррекции гепатотоксического действия противогрибковых препаратов у больных онихомикозом
Авторы: О.С. Сизова, к.м.н., Е.В. Ших, д.м.н., профессор, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Проведено сравнительное изучение применения гепатопротекторов с различным влиянием на активность цитохрома Р450 3А4 в комбинации с препаратом итраконазол при лечении онихомикозов. Показано, что выбор в качестве гепатопротектора таурина, оказывающего индуцирующее действие на изофермент цитохрома Р450 3А4, позволяет повысить безопасность длительного применения итраконазола у больных онихомикозом. Таурин может быть использован в качестве средства, предупреждающего снижение активности изофермента цитохрома Р4503А4 при проведении фармакотерапии итраконазолом у больных с онихомикозом.

Поражение кожи и ее придатков грибковой инфекцией остается одной из наиболее важных проблем дерматологии (Потекаев Н.С., 2006; Sigurgeirsson B., 2002). На территории РФ инфицированность патогенными грибами составляет в среднем 30–40% (Сергеев Ю.В., 2000). Наиболее часто встречающейся формой грибковых инфекций является онихомикоз (Новоселов В.С., 2004; Сергеев А.Ю., 2006). По данным ВОЗ (2002), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. В связи с отсутствием субъективных ощущений при онихомикозах преобладает поздняя обращаемость к врачу, когда поражение ногтей становится распространенным, а наружное лечение малоэффективным.

В настоящее время на вооружении микологов имеется широкий выбор противогрибковых препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мази, кремы, растворы, лаки, пудра) [3, 21, 102, 110, 133]. Однако проблема лечения больных онихомикозом по-прежнему остается актуальной, т.к. нередко наблюдаются рецидивы заболевания [20]. При выборе рациональной фармакотерапии для такой категории больных необходимо прежде всего учитывать ее терапевтическую эффективность, безопасность, способ применения и стоимость препаратов [31, 32, 52, 60, 62, 80].

Препаратами выбора при лечении онихомикозов являются противогрибковые азолы (итраконазол, флуконазол, кетоконазол и др.), эффективность их доказана, однако назначение препаратов данной группы лимитирует развитие побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является их сильная гепатотоксичность. Показано, что гепатотоксический эффект азолов, как правило, связан с повышением концентрации препарата в плазме крови (Wang J.L., Chang C.H., 2010.) Сопутствующее применение других ЛС может изменять биотрансформацию итраконазола, а через нее и концентрацию ЛС в плазме крови, что может иметь важное клиническое значение.

Известно, что все противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома CYP3А4 и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. Повреждающее действие, в частности, итраконазола на функцию печени происходит постепенно, со временем, за счет ингибирующего влияния на цитохром Р450 3A4 и повышения уровня препарата в плазме крови.

В настоящее время в фармакотерапии онихомикозов, наряду с противогрибковыми препаратами, часто применяют гепатопротекторы. Однако единого мнения среди исследователей по вопросу назначения гепатопротекторов при лечении больных такой категории нет.

По мнению одних авторов, назначение гепатопротекторов является необязательным [16]. Но существует и другое мнение, что всем больным с грибковым поражением ногтей по завершении курса лечения итраконазолом следует назначать гепатопротекторы. Более того, показано, что добавление к лечению гепатопротекторов приводит к повышению излечиваемости с 76 до 95% [41]. Особенно это важно для больных, имеющих венозную недостаточность нижних конечностей, пожилых и при нарушении функции печени.

Гепатопротекторы – разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов [7]. К гепатопротекторам относятся лекарственные средства, обладающие способностью повышать устойчивость гепатоцитов к воздействию различных повреждающих агентов, усиливающие ее детоксицирующую (обезвреживающую) функцию посредством повышения активности ферментных систем и/или мембраностабилизирующего действия, а также способствующие восстановлению функциональной активности гепатоцитов после воздействия на них различных повреждающих факторов [22].
Одним из ведущих патогенетических механизмов поражения гепатоцитов является избыточное накопление свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов при воздействии токсинов экзогенного и эндогенного происхождения, приводящее в конечном итоге, к повреждению липидного слоя клеточных мембран и разрушению клеток печени [27].

Лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний печени, обладают разными фармакологическими механизмами защитного действия. Гепатопротекторное действие большинства препаратов связывают с ингибированием ферментативного перекисного окисления липидов, с их способностью нейтрализовать различные свободные радикалы, оказывая при этом антиоксидантный эффект [58]. Другие препараты являются строительным материалом липидного слоя клеток печени, оказывают мембраностабилизирующий эффект и восстанавливают структуру мембран гепатоцитов [13]. Третьи индуцируют микросомальные ферменты печени, повышают скорость синтеза и активность этих ферментов, способствуют усилению биотрансформации веществ, активируют метаболические процессы, что способствует быстрому выведению из организма чужеродных токсичных соединений [100]. Четвертые препараты обладают широким спектром биологической активности, содержат комплекс витаминов и незаменимых аминокислот, повышают устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов, уменьшают токсические эффекты, в т.ч. и после принятия алкоголя и др. [89, 100, 116, 120].

Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.: достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности.

К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления как синтетических препаратов, так и новых природных средств [132, 135, 145].

Выделить препараты с каким-то одним механизмом действия очень трудно, как правило, эти препараты обладают одновременно несколькими из перечисленных выше механизмов [23]. Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от происхождения они подразделяются на препараты растительного происхождения, синтетические лекарственные средства, животного происхождения, гомеопатические и биологически активные добавки к пище.
Несмотря на многолетний клинический опыт, показания к применению гепатопротекторов до сих пор четко не изучены. Большое внимание в современной клинической практике уделяется гепатопротекторам растительного происхождения. Преимуществом лекарственных препаратов из природного растительного сырья является низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных эффектов [HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure. 2006;12: e1–e122]. Растительные гепатопротекторы значительно различаются по своему химическому составу и оказывают разнообразное воздействие на метаболические процессы.

По существу, гепатопротекторное воздействие направлено на оптимизацию репаративных процессов в печени. Усиление детоксикационой функции печени достигается за счет повышения активности ферментных систем - монооксигеназной (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов) и др.

Все растительные гепатопротекторы можно поделить на три группы по влиянию их на активность цитохрома Р450: не изменяют (например, силибинин); угнетают (например, зиксорин) и активируют (например, таурин) [18]. Таким образом, можно предположить, что за счет регуляторного влияния таурина на активность CYP3А4 можно существенно снизить гепатотоксичность азолов.

Большой интерес клиницистов в последнее время отводится таурину. Таурин является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Таурин - жизненно необходимая сульфоаминокислота, которая была найдена практически у всех видов животных. В растительном мире это вещество не встречается.

Во второй половине XX в. в научной литературе было опубликовано большое количество работ, посвященных эффектам таурина [1, 56, 59, 72, 74]. Благоприятное лечебное действие было обнаружено при кардиоваскулярных заболеваниях, гликозидных интоксикациях, гиперхолестеринемии [73], при заболеваниях печени [76, 103, 121], в т.ч. лекарственных, алкоголизме [75, 88].

Полученные в эксперименте данные о положительном влиянии таурина на функцию печени послужили основанием для синтеза лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. Одним из таких новых перспективных препаратов, синтезированных на основе таурина, является отечественный препарат Дибикор.
Цель исследования: оптимизация фармакотерапии больных онихомикозом антимикотическими препаратами в сочетании с гепатопротекторами, оказывающих различное влияние на изофермент CYP 450 3A4.

Материал и методы

В исследование включались амбулаторные больные онихомикозом обоего пола, обратившиеся за медицинской помощью в микологический кабинет кожно-венерологического диспансера №15 Юго-Восточного округа г. Москвы.

Под наблюдением находились 104 больных онихомикозом в возрасте от 37 до 74 лет (средний возраст – 57,54 ± 9,8 лет, мужчин – 60 (57,7%), женщин - 44 (42,3%)). Масса тела колебалась от 55 до 116 кг (средняя масса тела – 82,6 ± 7,6 кг), рост от 157 до 186 см (средний рост – 171,2 ± 11,0 см). Анамнестическая длительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 35 лет, в среднем - 65,3 ± 15,8 мес. 44 (42,3%) больных имели достаточно короткий анамнез заболевания (от 2-х месяцев до 1 года), у 30 (28,8%) больных анамнестическая длительность микоза ногтей составила более 120 месяцев (табл. 1).

Согласно дизайну исследования все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от вида применяемой лекарственной терапии. 34 больных онихомикозом получали в качестве антимикотической терапии монотерапию итраконазолом (группа №1), 34 больных - комбинацию итраконазола и таурина (группа №2), 36 больных – комбинацию итраконазола и силибинина (группа №3).

Группы больных, получавших различную терапию онихомикоза, были сопоставимы по основным клинико-демографическим параметрам.
В качестве антимикотического средства использовался итраконазол, в качестве гепатопротекторов - таурин и силибинин.

Итразол (итраконазол) – антимикотический препарат широкого спектра действия, применялся в виде пульс-терапии по 200 мг 2 раза в день после еды в течение 7 дней с перерывом в 21 день.

Дибикор (таурин) производства ООО «ПИК-ФАРМА ПРО» (Россия) назначали в комбинации с итраконазолом, разовая доза составила 500 мг, суточная - 1000 мг, кратность приема - 2 раза в сутки за 20 минут до приема пищи.

Силибинин – экстракт расторопши пятнистой в таблетках назначался в комбинации с итраконазолом, разовая доза составила 100 мг, суточная - 300 мг, кратность приема - 3 раза в сутки.

Оценка динамики клинических проявлений онихомикоза проводилась на основании ежемесячных осмотров пациентов. Положительным эффектом фармакотерапии считалось отрастание от проксимального края неизмененного ногтя бледно-розового цвета.

Оценка динамики биохимических показателей функции печени проводилась до начала терапии и после окончания каждого тура лечения. В динамике изучались показатели АСТ (N = 0-40 Ед./л), АЛТ (N = 0-40 Ед./л), общий белок (N = 65-85 г/л), альбумин (N = 35-53 г/л), билирубин общий (N = 3,4-20,5 мкмоль/л), билирубин прямой (N ≤ 3,4 мкмоль/л), ЩФ (N = 0-115 Ед./л), ГГТ (N = 0-38 Ед./л).

В качестве признаков биохимического цитолитического синдрома рассматривалось повышение в плазме крови уровня аминотрансфераз в 1,5-3 раза; биохимического холестатического синдрома - повышение уровня ЩФ более 3-х норм, гамма-ГТ- более 5.

Исследование ногтевых пластинок на наличие микотического поражения производилось всем больным методом прямой микроскопии с использованием 10% р-ра КОН. Контрольные микроскопические исследования материала с ногтевых пластин больных онихомикозом проводились по достижению клинического излечения с троекратным повтором с интервалом в 3 месяца.

Активность цитохрома Р450 3А4 оценивалась неинвазивным методом по соотношению концентраций 6β-гидроксикортизола (образуется из кортизола исключительно под действием цитохрома Р450 3А4) и кортизола (6β-гидроксикортизол/кортизол) [Roberts D.M. et al., 2007], концентрации которых в утренней порции мочи определяли методом хромато-масс-спектрометрического анализа по стандартной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Определение равновесной концентрации итраконазола в плазме крови проводили по стандартной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектральной детекцией в конце каждого тура пульс-терапии. Образцы проб крови из вены забирали на 7-й день каждого тура лечения через 3 часа после приема утренней дозы препарата.

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ «SPSS 11.5 for Windows». Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М ± σ, где М – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U образного критерия Манна-Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ динамики клинических проявлений заболевания под влиянием итраконазола и комбинаций его с гепатопротекторами показал, что все больные завершили курс системной терапии. Эффективность проводимой системной терапии итраконазолом у больных онихомикозом составила 100% и не зависела от выбора гепатопротектора. Средняя длительность системной терапии онихомикоза была сопоставимо одинакова во всех группах и составила 6,21 ± 1,3; 6,40 ± 1,1 и 6,28 ± 1,2 тура для больных, получавших итраконазол, комбиницию «итраконазол + таурин» и комбинацию «итраконазол + силибинин» соответственно (р > 0,05, р > 0,05).
У больных 1-й группы, получавших лечение только итраконазолом, выявлена прямая коррелятивная зависимость между уровнем АЛТ и количеством туров терапии. Коэффициент корреляции составил 0,98. При проведении парного сравнения непараметрическим тестом Вилкоксона установлено, что статистически достоверное различие уровня АЛТ по сравнению с исходным значением этого показателя отмечается у больных после 3-го тура лечения итраконазолом (р < 0,05).     После 6-го тура терапии отмечено статистически достоверное различие уровней АЛТ по сравнению с результатами по окончании 3-го тура терапии (р < 0,05). После 7-го тура лечения итраконазолом отмечено статистически достоверное различие уровня АЛТ по сравнению с результатами, полученными после 6-го тура терапии (р < 0,01). По окончании 8-го тура терапии уровень АЛТ был выше установленной нормы. В среднем по группе (n = 5) величина значения АЛТ составила 103,5 ± 3,4 ед.
По окончании 9-го тура у всех больных 1 группы отмечено дальнейшее увеличение АЛТ. В среднем по группе (n = 3) величина значения АЛТ составила 153,5 ± 3,4 ед., что более чем в 3 раза превышает уровень установленной нормы. Увеличение уровня АЛТ по сравнению с окончанием 8-го тура лечения составляет 1,5 раза. После окончания 8-го тура терапии итраконазолом уровень АЛТ у всех больных превышал нормальные значения. После проведения 9-го тура терапии уровень АЛТ превышает установленную норму в 3,4 раза (рис. 1).

У больных 2 группы («итраконазол + таурин») не выявлено коррелятивной зависимости между уровнем АЛТ и количеством туров терапии (r = 0,5), нарастания уровня АЛТ в плазме крови выявлено не было.

У больных 3 группы («итраконазол + силибинин») выявлена прямая коррелятивная зависимость между уровнем АЛТ и количеством туров терапии (r = 0, 93), отмечается нарастание уровня АЛТ в плазме крови после 4-го тура лечения. К концу 9-го тура терапии уровень АЛТ сохранялся на верхней границе нормы.
У больных онихомикозом, получавших лечение только итраконазолом, выявлена прямая коррелятивная зависимость между уровнем АСТ и количеством туров терапии.

Коэффициент корреляции составил 0,93. Изменение уровня АСТ в ∆% по отношению к исходу носит однонаправленный характер в сторону повышения уровня АСТ в каждом последующем туре по сравнению с предыдущим.

Во 2-й группе не выявлено коррелятивной зависимости между уровнем АСТ и количеством туров терапии (r = 0,52). Изменение уровня АСТ в ∆% у больных, получавших итраконазол + таурин, не носило значимого направленного характера.

При применении комбинации итраконазола и силибинина турами длительностью в 1 неделю с перерывом между турами в 3 недели отмечается нарастание уровня АСТ в плазме крови пациентов в основном после 4-го тура. После 8-го тура терапии у всех пациентов уровень АСТ превысил нормальное значение. После 9-го тура терапии увеличение АСТ по сравнению с исходным значением отмечено более чем в 9,7 раза; по сравнению 4-м туром - более чем в 8,8 раза, по сравнению с 7-м туром - в 7,2 раза (рис. 2).

После 1-го тура терапии итраконазолом отмечено достоверное повышение уровня ЩФ в плазме крови с 79,84 ± 5,2 до 102,34 ± 6,3 ед (р < 0,05). На протяжении дальнейшего лечения отмечается рост данного показателя. Коэффициент корреляции количества туров и уровня ЩФ составляет 0,76. По окончании 7-го тура уровень ЩФ в среднем по группе пациентов, получавших лечение итраконазолом, был выше установленной нормы и составил 115,83 ± 7,1 ед. После проведения 8-го и 9-го туров терапии итраконазолом отмечено дальнейшее повышение уровня ЩФ, которое в среднем по группе не явилось статистически значимым по отношению к среднему значению по группе после 7-го тура. За период наблюдения отмечено увеличение данного показателя в 1,48 раза (на 48,3∆%).

У больных онихомикозом, получавших лечение комбинацией препаратов «итраконазол + таурин», за период наблюдения не произошло достоверных изменений данного показателя. После первого тура терапии в группе больных, получавших терапию итраконазолом в комбинации с силибинином, в среднем по группе произошло достоверное повышение уровня ЩФ по отношению к исходному значению (соответственно 89,2 ± 4,2 и 77,1 ± 3,8) (р < 0,05). На протяжении дальнейшего лечения отмечается рост данного показателя. Коэффициент корреляции количества туров и уровня ЩФ составляет 0,96. По окончании 7-го тура терапии уровень ЩФ в среднем по группе больных находится практически на верхней границе установленной нормы - 112,2 ± 6,2ед. По окончании 8-го и 9-го туров терапии не отмечено значимого изменения уровня ЩФ по сравнению с предыдущим значением.

После 1-го тура терапии итраконазолом отмечено статистически значимое повышение уровня гамма-ГТ в крови с 25,09 ± 1,8 до 32,05 ± 2,3 ед (р < 0,05). На протяжении дальнейшего применения препарата до 5-го тура не отмечается существенных колебаний данного показателя. После 7-го тура отмечается некоторое статистически незначимое увеличение гамма-ГТ до 36,4 ± 2,9 ед. После окончания 8-го тура лечения итраконазолом гамма-ГТ в среднем по группе находится практически на верхней границе нормы и составила 46,9 ± 4,3 ед. После 9-го тура лечения отмечается дальнейшее повышение этого показателя до 56,8 ± 4,5 ед. За время проведения терапии уровень гамма-ГТ в группе пациентов, получавших только итраконазол, повысился в 2,3 раза (на 126,5 ∆%).

У больных онихомикозом, получавших лечение комбинацией препаратов «итраконазол + таурин», за период наблюдения не произошло значимых изменений содержания гамма-ГТ.

У больных онихомикозом, получавших терапию итраконазолом в комбинации с силибинином, в среднем по группе произошло повышение уровня гамма-ГТ с 25,4 ± 2,4 до 38,8 ± 5,1, что явилось статистически значимым. За период наблюдения уровень гамма-ГТ повысился в этой группе пациентов в 1,33 раза (на 52,75 ∆%).
Таким образом, биохимические признаки холестатического синдрома наиболее выражены у больных онихомикозом, принимавших итраконазол в виде монотерапии. Биохимические признаки холестатического синдрома нарастают по мере длительности терапии итраконазолом. В группе больных онихомикозом, получавших терапию итраконазолом в комбинации с силибинином, биохимические признаки холестатического синдрома выражены несколько слабее по сравнению с группой больных, получавших только итраконазол. В группе больных, принимавших итраконазол в комбинации с таурином, биохимические признаки холестатического синдрома отсутствуют.

Оценка активности цитохрома Р450 3А4 по соотношению 6β- гидроксикортизол/кортизол в моче у больных онихомикозом на фоне проводимой терапии итраконазолом и в комбинации с гепатопротекторами

В среднем по группе больных, получавших лечение итраконазолом, соотношению концентраций 6β-гидроксикортизола  и кортизола (6β-гидроксикортизол/кортизол) в утренней порции мочи составило до начала терапии 2,68 ± 0,2. После проведения 1-го тура терапии отмечено статистически значимое снижение его значения до 2,23 ± 0,1 (t = 2,04; р < 0,05).

В дальнейшем при проведении туров терапии также отмечается снижение коэффициента, которое в связи с выраженной индивидуальной вариабельностью значений не является статистически значимым. Однако при проведении парного сравнения непараметрическим тестом Вилкоксона установлено статистически значимое снижение значения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол от тура к туру на протяжении всего периода наблюдения у пациентов, получавших монотерапию итраконазолом.

При проведении терапии итраконазолом в комбинации с силибинином после 1-го тура лечения отмечается статистически незначимое снижение величины соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол с 2,74 ± 0,2 до 2,61 ± 0,2. При проведении парного сравнения непараметрическим тестом Вилкоксона у больных этой группы выявлено достоверное снижение значения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол после проведения 4-го тура терапии (среднее по группе значение составило 2,24 ± 0,2).
Однако при сравнении полученных результатов необходимо отметить более низкую степень ингибирования CYP 450 3А4 в группе больных онихомикозом, принимавших итраконазол в комбинации с силибинином. Значение соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в группе больных, принимавших итраконазол в комбинации с силибинином, существенно превосходит значение этого соотношения при приеме только итраконазола во всех контрольных временных точках начиная с 1-го тура терапии.

В группе больных онихомикозом, принимавших итраконазол одновременно с таурином, не отмечено значимого изменения величины соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол независимо от продолжительности проводимой терапии. Отмечено статистически незначимое увеличение соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол, особенно в период времени, начиная с 4-го тура терапии.

Полученные данные по динамике коэффициента 6β- гидроксикортизол /кортизол в суточной мочи позволяют предположить наличие у таурина свойств, модулирующих активность цитохрома Р450 3А4. Полученные данные по выявлению активности цитохрома Р450 3А4 согласуются с результатами собственных электрохимических экспериментальных данных. Добавление таурина к терапии итраконазолом позволяет нивелировать ингибирующее действие итраконазола на цитохром P450 3А4 независимо от длительности проводимой терапии.

Таким образом, таурин может быть использован в качестве средства, предупреждающего снижение активности изофермента цитохрома Р4503А4 при проведении фармакотерапии итраконазолом у больных с онихомикозом.

С целью повышения безопасности длительного лечения системными антимикотиками, в частности итраконазолом, предпочтительным является выбор таурина в качестве гепатопротектора.

Рисунки, таблицы см. в файле





Последние статьи