Новости медицины портала Remedium.ru - самая актуальная информация о рынке лекарств и медицинского обеспечения

Пользуетесь ли вы интернетом на работе?





  

Вход на сайт

Авторизоваться
Логин:
Пароль:
Регистрация
Забыли свой пароль?


Вакансии фармкомпанийВакансии

Все вакансии




Реклама


Главная / Врачам / Клинические исследования лекарственных средств

23.12.2015

Клиническая фармакология и клиническая эффективность амлодипина. Данные доказательной медицины


М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Сердечно-сосудистые заболевания остаются наиболее распространенными в мире, фармакотерапия которых представляется актуальной для большинства больных в течение длительного периода времени, порой пожизненно. Главной целью фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний является предотвращение развития осложнений и смертности. Поэтому кардиоваскулярные препараты должны иметь высокую и доказанную эффективность и безопасность в достижении долгосрочного прогноза.

 
Несмотря на большое количество и разнообразие кардиоваскулярных препаратов, алодипин -- Норваск® (амлодипина безилат, «Пфайзер») занимает значительное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. К настоящему времени благодаря большому числу различных исследований существенно дополнилось понимание механизмов действия и клинических эффектов препарата, к которым относятся его плейотропные эффекты, имеющие важное значение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамика амлодипина. Амлодипин является представителем большого класса блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция), объединенного одинаковым механизмом действия, но разнородного по химической структуре (дигидропиридины, фенилалкиламины, бензотиазепины) и фармакологическим эффектам. Амлодипин относится к дигидропиридинам 3-го поколения и обладает наиболее универсальным механизмом действия в области кальциевых каналов клеточных мембран. Несмотря на общий механизм действия антагонистов кальция -- блокирование медленных кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и кардиомиоцитах, амлодипин имеет преимущества по воздействию на кальциевые каналы и связывается не только с дигидропиридиновыми местами связывания («рецепторами»), но и «рецепторами», чувствительными к другим недигидропиридиновым антагонистам кальция [1]. Кроме того, амлодипин имеет более длительную связь с кальциевыми каналами и высвобождается замедленно из мест связывания с «рецепторами» [1]. Такие фармакологические свойства обуславливают различия по силе и продолжительности действия амлодипина в сравнении с другими препаратами данного класса, что клинически проявляется более выраженной гипотензивной эффективностью.

Амлодипин характеризуется высоким коэффициентом вазоселективности (коэффициент селективности сосуды/миокард), поэтому его главным фармакодинамическим эффектом является вазодилатация периферических и коронарных артерий и отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта (табл. 1). Нейрогуморальная активация выражена незначительно ввиду медленного развития вазодилатирующего эффекта, а при длительном его применении достоверного увеличения ЧСС не наблюдается.

         Таблица 1. Сравнительная фармакодинамика амлодипина
  Эффекты 
   Амлодипин     Нифедипин      Дилтиазем      Верапамил
  Частота сердечных сокращений
  ↑/0   ↑   ↓   ↓
  Синусовый узел
   0
   0     ↓   ↓↓
       Атривентрикулярный узел 
   0    0
  ↓   ↓
  Сократимость миокарда
  ↓/0     ↓/0   ↓   ↓↓
  Вазодилатация
  ↑↑   ↑↑   ↑   ↑
  Коронарный кровоток
  ↑   ↑   ↑   ↑
  Нейрогуморальная активация   ↑/0   ↑   ↑   ↑

Фармакокинетика амлодипина. С позиции клинической фармакокинетики амлодипин при приеме внутрь проявляет наиболее высокую и стабильную биодоступность среди всех антагонистов кальция (биодоступность составляет 65%), характеризуется медленной скоростью достижения пика концентрации в плазме крови (через 6--12 ч) и максимальным периодом полувыведения (Т½ около 40 ч), что обеспечивает стабильность плазменной концентрации при однократном приеме в сутки на протяжении более 24 ч. По этим важным фармакокинетическим характеристикам амлодипин превосходит все другие препараты 2-го и 3-го поколения, включая лекарственные формы с модифицированным высвобождением.

Благодаря описанным выше особенностям фармакологических и фармакокинетических свойств амлодипин показывает наименьшие эквивалентные дозы для достижения гипотензивного эффекта в сравнении с другими антагонистами кальция.

Как показывают фармакокинетические/фармакодинамические исследования, для антагонистов кальция имеет место сильная корреляционная связь между гипотензивным эффектом и плазменной концентрацией, что свидетельствует об их прямом вазодилатирующем действии [2]. Именно поэтому стабильность гипотензивного эффекта антагонистов кальция в течение суток зависит от стабильности уровня их плазменной концентрации, и отсутствие достаточной остаточной концентрации в конце междозового интервала может быть причиной недостаточной эффективности в ночное время и ранние утренние часы. Вместе с тем тяжесть осложнений АГ связана как раз с недостаточным ночным снижением АД у больных, а утренний подъем АД является причиной высокой частоты развития инсультов и инфарктов. По данным Bainbridge A.D. и соавт., остаточная концентрация через 24 ч после приема 5 мг амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации последнего на протяжении суток [3].

Плейотропные эффекты амлодипина. Особое значение имеет изучение плейотропных эффектов Норваска: 1) взаимодействие амлодипина с холестерином и супероксидами; 2) регулирующее действие амлодипина на продукцию NO и дисфункцию эндотелия; 3) воздействие амлодипина на пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) и внеклеточного матрикса [4].

Наиболее важным клиническим проявлением плейотропного действия амлодипина (Норваск) является антиатерогенный эффект: влияние на воспаление, пролиферацию ГМК и внеклеточного матрикса, апоптоз клеток эндотелия [5]. Антиатерогенный эффект препарата связан прежде всего с высокой липофильностью и положительным зарядом молекулы, что обеспечивает возможность вступать в прочное физико-химическое взаимодействие с фосфолипидами клеточных мембран. В результате концентрация амлодипина в мембранах клеток в 10 000 раз выше, чем во внеклеточном пространстве, что обеспечивает длительное взаимодействие с кальциевыми каналами клеточных мембран, прежде всего ГМК [4]. Высокая концентрация амлодипина в мембранах уменьшает агрегацию ЛПНП с мембранными липидами клеток, что предотвращает неблагоприятное воздействие холестерина на структуру и функции мембран, развитие дисфункции эндотелия и деструктивного воспаления, ассоциируемыми с атеросклерозом [6]. В экспериментальных условиях высоколипофильный амлодипин ингибировал пероксидацию липидов в низкой концентрации (10 ммоль/л) и вне взаимодействия с кальциевыми каналами [7]. В этом проявляется антиоксидантное действие амлодипина, участвующего в атеропротективном эффекте. Доказательство антиатерогенного эффекта амлодипина нашло подтверждение в исследованиях in vivo, а в последующем -- в крупных клинических исследованиях (КИ).

Другое клинически значимое проявление плейотропного действия амлодипина, которое активно изучается в последнее время, -- улучшение вазодилатирующей функции эндотелия. Было установлено, что несмотря на отсутствие в клетках эндотелия кальциевых каналов L-типа, механизм воздействия амлодипина на эндотелий происходит через регуляцию секреции NO и восстановление баланса между АТII и NO, который нарушается при включении холестерина в эндотелий. Так, амлодипин, в отличие от других антагонистов кальция -- нифедипина и верапамила, способствует отщеплению эндотелиальной NO-синтазы от кавеолина клеточных мембран, образующегося при перегрузке клеток холестерином, и это происходит без изменения концентрации внутриклеточного кальция и участия кальмодулина. В результате потенцируется активность NO-синтазы как непосредственно амлодипином, так и другими важными агонистами -- брадикинином и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) [8]. Таким образом, подтверждается и механизм взаимодействия между амлодипином и локальной кининовой системой сосудов [9]. Причем данный триггерный эффект амлодипина в каолин-зависимом механизме активации NO-синтазы реализуется независимо от других важных плейотропных эффектов -- предотвращения образования супероксида и ингибирования эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента и, так же как и другие плейотропные эффекты, объясняется высокой степенью липофильности препарата, в несколько раз превосходящей таковую у других антагонистов кальция 1--2 поколений

Как известно, амлодипин представляет собой рацемическую смесь S- и R-изомеров, при этом S-изомер является фармакологически активным блокатором L-типа кальциевых каналов [10]. Долгое время считалось, что R-изомер амлодипина не взаимодействует с кальциевыми каналами и поэтому не обладает фармакологической активностью. Однако в исследовании X.-P. Zhang было установлено, что именно R-изомер отвечает за высвобождение NO, тогда как S-изомер такой активностью вовсе не обладает [11]. Именно восстановление продукции NO в эндотелии сосудов лежит в основе увеличения доставки кислорода миокарду.

Уточнение механизмов влияния амлодипина на высвобождение NO имеет важное значение для обоснования возможностей комбинации с другими препаратами, модулирующими продукцию NO (статинами, ингибиторами АПФ). Так, статины способствуют активации эндотелиальной NO-синтазы, и амлодипин действует синергично, стимулируя продукцию NO. Амлодипин и ингибиторы АПФ приводят к наибольшему NO-зависимому снижению недостатка в кислороде в миокарде у экспериментальных животных, леченных статинами [12]. Синергизм NO-зависимых механизмов действия амлодипина и ингибиторов АПФ объясняется эффектом блокирования деградации кининов ингибиторами АПФ и стимуляцией амлодипином образования кининов через калликреиновый путь [8].

В условиях атерогенеза ГМК могут быть вовлечены в пролиферацию, секрецию матриксного компонента и формирование неоинтимы. ГМК содержат большое число кальциевых каналов, что определяет их высокую чувствительность к антагонистам кальция. Антагонисты кальция благодаря поддержанию гомеостаза внутриклеточного кальция способны влиять на пролиферацию и миграцию ГМК, что также является частью антиатерогенного эффекта [13]. Так, амлодипин in vitro является мощным ингибитором пролиферации и миграции ГМК сосудов; данный механизм может быть связан с влиянием на экспрессию генов роста, поддерживающих баланс факторов пролиферации [14], а также с модулированием активности металлопротеиназ [15].

Таким образом, для амлодипина (Норваска®) имеются доказательства благоприятного влияния на исходы у больных с АГ и ИБС, достижение которых не может быть объяснено только гипотензивным эффектом препарата. Показано, что Норваск® имеет ряд плейотропных эффектов, которые не связаны с гипотензивным действием и опосредуются не только через кальциевые каналы, особенно это относится к влиянию на дисфункцию эндотелия и антиатерогенному действию препарата, в реализации которых участвуют оба изомера -- S- и R-изомер амлодипина.

Клиническая эффективность при различных заболеваниях. Амлодипин является одним из наиболее активно изучаемых кардиоваскулярных препаратов в КИ (табл. 2). В крупных КИ у пациентов с АГ и ИБС амлодипин (Норваск®) доказал благоприятное влияние на частоту исходов и прогноз, а также наличие антиатеросклеротического эффекта, подтвержденного у больных с коронарным и каротидным атеросклерозом.

     Таблица 2. Результаты крупных КИ, в которых изучался амлодипин (Норваск®) 
  Название клинического исследования    Цель и конечные точки
  Характеристика исследования
  Основные результаты
  TOMHS
  Сравнение 5 классов ГП; гипотензивный эффект, влияние на ГЛЖ
  902 больных с АГ, 4,4 года; сравнение с иАПФ, БАБ, Д, АБ   Степень снижения ДАД 12,2 мм рт. ст., уменьшение массы миокарда 11,5%, приверженность пациентов 83%
  ALLHAT
  Сравнение 4 классов ГП; частота нефатального ОИМ и смерти от ИБС   33 357 больных с АГ, 5 лет; сравнение с иАПФ, Д, АБ 
  Амлодипин не повышал риск ОИМ, смертности и других СС-исходов
  VALUE
  Сравнение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности  
  15 245 больных с АГ, 6 лет; сравнение валсартана и амлодипина 
  Амлодипин снижал риск ОИМ на 19%, не повышал риск смертности и других исходов
  PREVENT   Изучение влияния амлодипина ТИМ каротидных артерий 
  825 больных с ИБС, 3 года; плацебо-контроль
  Амлодипин снижал риск смерти и СС-осложнений (на 18%), вызывал регресс ТИМ картотидных сосудов
  CAPARES
  Влияние амлодипина на частоту рестенозов после коронарной ангиопластики   635 больных с ИБС, 4 мес.; плацебо-контроль 
  Амлодипин снижал риск СС-осложнений и реваскуляризаций на 49%, не влиял на частоту рестенозов
  CAMELOT-NORMALISE 
  Влияние ГП на сердечно-сосудистые исходы у больных ИБС 
  1 991 больной с ИБС, 2 года; сравнение амлодипина с эналаприлом 
  Амлодипин снижал риск СС-осложнений на 31%, риск реваскуляризации на 27%; достоверно уменьшал размер объема атером в коронарных сосудах
  PRAISE I-II
  Изучение влияния на смертность у больных с ХСН   1 153 и 1 652 больных NYHA III--IV, 1,5 лет 
    Амлодипин не повышает риск смерти и госпитализаций при тяжелой ХСН
  ACCOMPLISH
  Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на фоне комбинированной терапии   11 508 больных с ИСАГ, 3 года; амлодипин + беназеприл в сравнении с беназеприл + ГХТ 
    Амлодипин + беназеприл снижали риск СС-исходов на 20%
  ASCOT
  Сравнение частоты нефатального ОИМ и смерти от ИБС 
  19 342 больных с АГ, 5 лет; амлодипин + периндоприл в сравнении с атенололом + Д 
  Амлодипин + периндоприл снижали риск ОИМ и смерти от ИБС на 10%, а в комбинации с аторвастатином на 48%
   Примечание. ГП -- гипотензивный препарат. ГЛЖ -- гипертрофия миокарда левого желудочка. иАПФ -- ингибитор АПФ. БАБ -- β-адреноблокатор. АБ -- α-адреноблокатор. Д -- тиазидный диуретик. ОИМ -- острый инфаркт миокарда. ТИМ -- толщина интима-медиа. СС -- сердечно-сосудистый.
  

Первым крупным проспективным клиническим исследованием антиатеросклеротического действия амлодипина (Норваска®) стало исследование PREVENT [16]. В течение 36 мес. у 825 больных ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза ≥ 30%) оценивалась динамика коронарного и каротидного атеросклероза и мониторировались все случаи смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости. У пациентов, получавших амлодипин, имело место достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях. Толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, по данным ультрасонографии, уменьшилась за 3 года в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось увеличение ее толщины на 0,0126 мм (р = 0,007). Различий в динамике стенозирования коронарных артерий в обеих группах больных через 3 года наблюдения не было: сохранялась тенденция дальнейшего уменьшения просвета сосудов на 0,095 и 0,084 мм при применении амлодипина и плацебо соответственно. Антиатерогенный эффект амлодипина сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульта (1,0% против 2,3% в группе плацебо, р = 0,01). Кроме того, лечение амлодипином способствовало уменьшению частоты госпитализаций в связи с развитием нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности (ЗСН): общее число таких госпитализаций составило 4,9% в группе амлодипина против 7,2% в группе плацебо (р = 0,01). В основном это различие было связано со значимым снижением частоты случаев нестабильной стенокардии при приеме амлодипина (4,8% против 6,9%). Терапия амлодипином (Норваском®) приводила и к уменьшению потребности в реваскуляризации (4,5% против 7,0% в группе плацебо). Разница в суммарной частоте СС-исходов между группами составила 31% к концу наблюдения (рис. 1) [16].

Leonova_Fig_1_2_.jpg

Доказательства отдаленной эффективности амлодипина (Норваска®) и влияния на прогноз у пациентов с ИБС и нормальным уровнем АД были получены в многоцентровом исследовании CAMELOT [17]. В исследование был включен 1 991 больной от 32 до 82 лет с доказанной ИБС, имеющий уровень ДАД - 100 мм рт. ст. (средний уровень 129/78 мм рт. ст.), получающий базисную терапию (предшествующая терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ отменялась за 2--6 нед.). Ангиографическим критерием включения в исследование было наличие 1 и более участков стеноза коронарной артерии >20% (но не более 50%). Больные были рандомизированы в 3 группы для получения амлодипина 5--10 мг/сут, эналаприла 10--20 мг/сут или плацебо в дополнение к базисной терапии; длительность наблюдения составила 2 года. Первичной конечной точкой исследования была общая частота любых неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ОИМ, обострение стенокардии, реваскуляризация, госпитализация в связи со стенокардией или ХСН, инсульт или ТИА, возникновение заболевания периферических сосудов), ангиографическим исходом -- динамика размера атеромы в коронарных артериях. В группе амлодипина отмечалось дополнительное снижение АД (на 5/3 мм рт. ст.) и относительного риска неблагоприятных СС-исходов на 30% в сравнении с плацебо (рис. 2). Несмотря на сопоставимый гипотензивный эффект в группе эналаприла (снижение АД на 5/2 мм рт. ст.), снижение относительного риска наступления первичной конечной точки составило лишь 15,3% (н. д. в сравнении с плацебо). Сравнение частоты достижения первичной конечной точки в группах амлодипина и эналаприла показало дополнительное снижение относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении амлодипина на 19%. При анализе составляющих первичной конечной точки наиболее частыми исходами были реваскуляризация и госпитализация в связи со стенокардией, относительный риск которых в группе амлодипина уменьшился на 27,4 и 42,2% соответственно. В группе эналаприла частота развития отдельных исходов, составляющих первичную конечную точку, была ниже, чем в группе плацебо, однако степень снижения не достигала статистической значимости. При анализе динамики атеросклеротического процесса в коронарных сосудах было отмечено прогрессирование стеноза, но в группе амлодипина оно было наименьшим -- на 0,5% против 0,8% и 1,3% в группах эналаприла и плацебо, причем наиболее значимое замедление прогрессирования атеросклероза в группе амлодипина наблюдалось у пациентов с высоким уровнем САД.

Результаты исследования CAMELOT демонстрируют преимущества АК амлодипина (Норваска®) перед ингибитором АПФ эналаприлом при лечении пациентов с ИБС и АГ, что обусловлено наличием у амлодипина комплексного антиангинального, антиишемического и антиатеросклеротического действия.

Leonova_Fig_3.jpgВ исследовании CAPARES, посвященном влиянию амлодипина (Норваска®) на частоту рестенозов у 635 пациентов с ИБС, которым осуществлялась коронароангиопластика, использовались ангиографические (уменьшение диаметра просвета сосуда и частота рестеноза) и клинические (общая смертность и СС-исходы) конечные точки [18]. По данным повторных ангиографий, после 4-х мес. лечения различий в диаметре просвета сосудов и частоте рестенозов между группами не наблюдалось (28,1% в группе амлодипина и 28,4% в группе плацебо). Однако несмотря на отсутствие различий в динамике коронарного атеросклероза между группами у пациентов, получавших Норваск®, наблюдались достоверные положительные клинические эффекты: снижение частоты неблагоприятных СС-исходов на 5,1% (р  < 0,05) и повторных реваскуляризаций на 4,2% (р = 0,02) (рис. 3), а частота в повторной ангиопластике была на 59% реже (p = 0,011), чем в группе плацебо.

Важное значение получили исследования безопасности амлодипина в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). Изучение проводилось в двух крупных исследованиях -- PRAISE-1 (1996 г.) и PRAISE-2 (2001 г.) [19]. В исследовании PRAISE-1 (n = 1 153) пациентам с тяжелой ХСН III--IV ф. к. NYHA и ФВ < 30% гетерогенной этиологии (ишемической и неишемической) добавляли амлодипин в дозах 5--10 мг/сут к обычной терапии; оценивали частоту комбинированной конечной точки -- общую смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость (госпитализации, ОИМ, аритмии). Через 33 мес. Leonova_Fig_4.jpgнаблюдения в группе амлодипина недостоверное снижение первичной комбинированной точки составило 9%, но достоверное снижение риска общей смертности -- на 16% (р = 0,07) (рис. 4). Наиболее выраженное снижение риска неблагоприятных СС-исходов наблюдалось в подгруппе пациентов с неишемическим генезом ХСН (дилатационной кардиопатией) -- 31% снижения риска комбинированной точки (р = 0,04) и 46% снижения риска общей смертности (р < 0,001). В последующем исследовании PRAISE-2 (n = 1 652) у той же категории пациентов с тяжелой ХСН (средняя ФВ составила 21%) также не было выявлено негативного влияния амлодипина на частоту смертельных исходов и заболеваемость, что позволило сделать вывод о безопасности его использования для лечения симптомов стенокардии или артериальной гипертонии при ХСН.

В трех крупных КИ оценивалась отдаленная эффективность амлодипина у пациентов с АГ высокого риска -- ALLHAT, ACCОMPLISH и ASCOT.

В исследовании ALLHAT (n=33 357) изучалось влияние на исходы АГ амлодипина (Норваска®) с ингибитором АПФ лизиноприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном. Первичной конечной точкой была суммарная частота развития ОИМ и смерти от ИБС; продолжительность лечения составила 8 лет [20]. Амлодипин показал сопоставимые результаты по частоте первичной конечной точки с препаратами сравнения (ОР = 0,98), а также по частоте вторичных исходов (сердечно-сосудистой смертности, всех осложнений ИБС). Кроме того, относительный риск развития заболеваний периферических сосудов и инсультов в группе амлодипина был ниже, чем в группе лизиноприла. При проведении вторичного анализа почечных исходов в исследовании ALLHAT амлодипин не показал неблагоприятного влияния на функцию почек [21]. Так, частота развития терминальной ХПН в группе амлодипина составила 2,1 против 2,0% в группе лизиноприла и 1,8% в группе хлорталидона, а частота комбинированной точки (сумма терминальной ХПН и 50% снижения СКФ) -- 2,8% (р = 0,08) против 3,3 и 3,2% соответственно в группах сравнения, при этом СКФ в конце лечения амлодипином была выше, чем в группах сравнения. Эти эффекты обеспечены гемодинамическими эффектами амлодипина и влиянием на почечные артерии и микроциркуляцию.

Таким образом, было доказано благоприятное влияние на прогноз и безопасность дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина у пациентов с АГ группы высокого риска.

Leonova_Fig_5_.jpgВ исследовании ACCОMPLISH (n = 11 506) сравнивалась эффективность амлодипина в комбинации с беназеприлом против комбинации беназеприла с гидрохлоротиазидом. Первичной конечной точкой была СС-смертность, нефатальный ОИМ и инсульт, госпитализация по ИБС, реваскуляризация [22]. Исследование продолжалось 36 мес. и было досрочно остановлено ввиду преимуществ группы лечения амлодипин/беназеприл: частота наступления первичной конечной точки составила 9,6 против 11,8% в группе сравнения (ОР = 0,80 (р < 0,001)), сердечно-сосудистая смертность -- 1,9 против 2,3% в группе сравнения (ОР = 0,80, р = 0,08), а частота сердечно-сосудистых осложнений -- 8,6 против 10,3% (ОР = 0,83, р = 0,002) при отсутствии достоверных различий в степени снижения АД (рис. 5). Частота фатального и нефатального ОИМ и реваскуляризаций также была достоверно меньшей в группе амлодипин/беназеприл (ОР = 0,78; р = 0,04 и ОР = 086; р = 0,04). Причем переносимость терапии амлодипин/беназеприл достоверно не отличалась от терапии без амлодипина.

В исследование ASCOT включали больных АГ в возрасте 40--79 лет, у которых имелись еще по крайней мере 3 сердечно-сосудистых фактора риска (гипертрофия левого желудочка, СД 2-го типа, перенесенный инсульт, мужской пол, возраст >55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, отягощенный семейный анамнез) и сравнивали отдаленную эффективность двух схем комбинированной антигипертензивной терапии -- амлодипин/периндоприл и атенолол/тиазид [23]. В гипотензивной части (ASCOT-BPLA, n = 19 257) первичной конечной точкой было изучение частоты нефатального ОИМ и смерти от ИБС, исследование продолжалось 5,5 лет и было остановлено досрочно ввиду преимуществ терапии амлодипин/периндоприл. Несмотря на отсутствие достоверных различий и частоту наступления первичной конечной точки (ОР = 0,90, р = 0,10), при анализе комбинированной точки (все СС-исходы и коронарные вмешательства) были получены достоверные преимущества в пользу терапии амлодипин/периндоприл -- частота 14 против 17% в группе сравнения (ОР = 0,86, р < 0,0001), а также снижение частоты сердечно-сосудистой смертности (ОР = 0,76, р = 0,001) и общей смертности (ОР = 0,89, р = 0,024).

Leonova_Fig_6_.jpgВ его гиполипидемической части (ASCOT-LLA, n = 10 305) пациентам с АГ и повышенным уровнем общего холестерина (средний уровень 6,5 ммоль/л) к антигипертензивной терапии добавляли аторвастатин (Липримар®) [24]. Первичная конечная точка исследования была такой же, как суммарная частота нефатального ОИМ и смерти от ИБС; исследование также было досрочно завершено через 3,3 года ввиду преимуществ в группе лечения амлодипин/периндоприл/аторвастатин. Частота наступления первичной конечной точки была достоверно меньшей в группе амлодипина в сочетании с аторвастатином: 6 против 9,4% и снижение относительного риска достигло 36% (р = 0,0005) (рис. 6), причем результаты лечения не зависели от исходного уровня общего ХС. Таким образом, использование комбинации Норваск/Периндоприл/Липримар дает снижение риска развития фатального ОИМ и нефатальной ИБС на 48% по сравнению с комбинацией атенолол/тиазид/плацебо.

В субисследовании CAFE впервые был проведен анализ главных СС-исходов у 2 199 пациентов с АГ с позиции воздействия терапии на центральное давление [25]. Так, на фоне лечения в группах сравнения, несмотря на сопоставимую степень снижения САД на плечевой артерии (периферическое АД), отмечалось более выраженное снижение центрального аортального САД (∆ 4,3 мм рт. ст., р < 0,0001) и центрального аортального пульсового АД (∆ 3,0 мм рт. ст., р < Leonova_Fig_7_.jpg0,0001) в группе лечения амлодипином/периндоприлом к концу исследования (рис. 7). Даже несмотря на более низкое пульсовое АД на плечевой артерии у пациентов в группе атенолол/тиазид, центральное аортальное САД у них было более высокое как результат большей величины отраженной волны (индекс аугментации), попадающей в пролонгированную фазу отражения вследствие урежения ЧСС. Выявленные различия в динамике центрального аортального АД объяснялись разной скоростью пульсовой и отраженной волны в аорте на фоне жесткости сосудистой стенки. Снижение центрального аортального АД на фоне лечения амлодипином/периндоприлом ассоциировалось со снижением неблагоприятных коронарных и церебральных исходов в сравнении с терапией β-блокатором/диуретиком.

Влияние антагонистов кальция, преимущественно дигидропиридинов, на жесткость сосудистой стенки, как и на атеросклеротический процесс, во многом объясняет их преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов в предупреждении развития инсультов у пациентов с АГ. Этот эффект был доказан в нескольких метаанализах последних лет. Так, в метаанализе Law M. (147 РКИ, n = 464 000) антагонисты кальция показали снижение относительного риска инсульта на 9% в сравнении с другими классами препаратов [26]. В метаанализе Angeli F. (13 РКИ, n = 103 793) снижение относительного риска инсульта на фоне терапии антагонистами кальция составило 10% (р = 0,002) [27]. Причем среди анализируемых в данных метаанализах КИ амлодипин занимает центральное место. В целом ряде крупных КИ амлодипин доказал преимущества перед препаратами сравнения в снижении частоты развития инсульта у больных с АГ и достоверное снижение относительного риска (табл. 3), что имеет высокую клиническую значимость. 

         Таблица 3. Влияние амлодипина (Норваск®) на риск развития инсульта у пациентов с АГ
 Название Клинического исследования       Характ. и число пациентов 
  Длительность клинического исследования, лет      Группа сравнения      Относительный риск
  ALLHAT   
   АГ высокий СС-риск; N = 9 048
   4,9      Ингибитор АПФ  
  18% * снижения
  ALLHAT 
  АГ высокий СС-риск; N = 9 048      4,9      Тиазидный диуретик     6% снижения
  VALUE      АГ высокий СС-риск; N = 7 596         4,2     Валсартан 
   19% * снижения
  ACCОMPLISH      АГ высокий СС-риск; N = 5 744      1,5      Беназеприл/тиазид      16% снижения
  ASCOT-BPLA      АГ высокий СС-риск; N = 9 639     5,5        Атенолол/тиазид 
  23% * снижения
  ASCOT-LLA      АГ высокий СС-риск; N = 5 168      3,3      Атенолол/тиазид      27% * снижения
       * Статистически достоверные различия. 

Результаты церебропротективного эффекта амлодипина нашли отражение в одном из последних метаанализов Wang J.G. (2007 г.) [28]. По данным метаанализа (7 РКИ, n = 78 323), амлодипин показал достоверно более значимый протективный эффект против инсульта: в сравнении с плацебо снижение риска развития инсульта составило 27% (ОР = 0,63, р = 0,06), в сравнении с другими антигипертензивными препаратами -- 19% (ОР = 0,81, р < 0,0001) и даже в сравнении с блокаторами рецепторов АТ амлодипин имел преимущество на 16% (ОР = 0,84, р = 0,02).

Leonova_Fig_8_.jpgЭффективность антагонистов кальция в снижении частоты неблагоприятных исходов на фоне тяжелой ХПН продолжает изучаться на протяжении многих лет. В исследовании Tepel M. (2002) в группе больных с терминальной ХПН (n = 188), находящихся на гемодиализе, при изучении прогностических факторов влияния на смертность было установлено, что фармакотерапия антагонистами кальция (n = 74, 82% были представлены дигидропиридинами длительного действия) является клинически значимым прогностическим фактором, уменьшающим смертность больных -- ОР = 0,33 (p < 0,001) [29]. В другом когортном наблюдательном исследовании у 3 716 больных и ТХПН, находящихся на диализе, половина которых получали антагонисты кальция (33% получали амлодипин), также было установлено снижение риска наступления неблагоприятных исходов: общей смертности -- на 21% (ОР = 0,79, p < 0,001), сердечно-сосудистой смертности -- на 26% (ОР = 0,74, p = 0,004) и на 32% в группе больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в отличие от ингибиторов АПФ и β-блокаторов [30]. В специальном многоцентровом проспективном рандомизированном КИ у 251 пациента с ТХПН и АГ, находящихся на диализе, изучалось влияние амлодипина на смертность [31]. Амлодипин в дозе 10 мг/сут добавлялся к стандартной терапии больных, включавшей ингибиторы АПФ и β-блокаторы. Наблюдение продолжалось 30 мес. (среднее 19 мес.), первичной конечной точкой была общая смертность, вторичной -- комбинированная точка, включающая общую смертность и СС-исходы. Общая смертность наблюдалась реже в группе амлодипина (12 против 17% в группе плацебо) и снижение риска составило 35% (ОР = 0,65, р = 0,19), но статистически значимое различие было получено по вторичной комбинированной точке исследования -- частота исходов была реже в группе амлодипина (15 против 25% в группе плацебо) и снижение риска достигло 47% (ОР = 0,53, р = 0,03) (рис. 8). Причем проведен анализ частоты исходов в подгруппе пациентов, которым в исследовании были отменены антагонисты кальция (n = 91): 42 больных попали в группу амлодипина и 49 -- в группу плацебо, а частота исходов составила 12 и 31% соответственно (ОР = 0,39, р = 0,04). Наряду с дополнительным гипотензивным эффектом наличие протективного эффекта на макрососудистые осложнения у амлодипина было объяснением полученных результатов.

Совсем недавно был опубликован новый метаанализ Lee S.-A. (2014), в котором анализировались исходы в группе пациентов, получавших амлодипин по 7 РКИ (n = 87 257). Убедительно было доказано, что применение амлодипина сопровождается статистически значимым снижением риска общей смертности на 5% и всех сердечно-сосудистых исходов на 10% в сравнении с другими классами кардиоваскулярных средств, включая блокаторы РААС (табл. 4) [32]. Наиболее выраженный протективный эффект амлодипина показан против развития инсульта (снижение риска составило 16%), а также против риска развития инфаркта миокарда (снижение риска составило 9%).       

     Таблица 4. Влияние амлодипина на риск развития неблагоприятных исходов в сравнении с другими препаратами
  Исходы
   Относительный риск (ОР)      Дополнение
  Общая смертность      0,95 (р = 0,01)   
  ОР = 0,97 против блокаторов РААС
  СС-смертность       0,93 (р н.д.) 
   ОР = 0,98 против блокаторов РААС
  Все СС-исходы       0,90 (р = 0,02)   
  ОР = 0,95 против блокаторов РААС
  Инсульт  
   0,84 (р < 0,00001)       ОР = 0,83 против блокаторов РААС (р=0,0002)
  ОИМ     0,91 (р = 0,03) 
   ОР = 0,88 против блокаторов РААС
  ХСН       1,14 (р = 0,08)       ОР = 1,19 против блокаторов РААС (р=0,02)

Таким образом, амлодипин (Норваск®) обладает уникальными свойствами универсального блокатора медленных кальциевых каналов и плейотропными сосудистыми эффектами. Особенности фармакокинетики амлодипина с большим периодом полувыведения обеспечивают удобство приема при длительном лечении. Благодаря многочисленным крупным КИ эффективность и безопасность амлодипина в прогнозе различных сердечно-сосудистых заболеваний доказана; главное клиническое значение имеет доказанный антиатерогенный эффект и возможность регресса имеющихся атеросклеротических изменений и жесткости сосудов. Гемодинамические эффекты амлодипина сочетаются с улучшением кровоснабжения и микроциркуляции жизненно важных органов (в частности, головного мозга и почек), что позволяет применять амлодипин при различных сопутствующих заболеваниях и осложнениях. Кроме того, амлодипин не имеет негативных лекарственных взаимодействий, а показывает синергизм с препаратами других классов и сочетается при комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.


Литература

1. Nayler WG. Amlodipine. Berlin: Springer-Verlag, 1993.
2. Donelly R, Meredith PA, Miller SHK et al. Pharmacodynamic modeling of the antihypertensive response to amlodipine. Clin. Pharmacol. Ther., 1993, 54: 303-10.
3. Bainbridge AD, Herlihy PA, Meredith PA, Elliott HL. A comparative assessment of amlodipine and felodipine ER: pharmacokinetic and pharmacodynamic in incites. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993, 45: 425-30.
4. Mason RP, Marche P, Hintze TH. Novel Vascular Biology of Third-Generation L-Type Calcium Channel Antagonists: Ancillary Actions of Amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2003, 23: 2155-63.
5. Hernandez RH, Armas-Hernaґndez MJ, Zafar HI, Armas-Padilla MC. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am. J. Therap., 2003, 10: 409-14.
6. Phillips JE, Mason RP. Inhibition of oxidized LDL aggregation with a charged calcium antagonist amlodipine: role of electrostatic interactions. Atherosclerosis, 2003, 168: 239-44.
7. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J. Mol. Cell Cardiol., 1999, 31: 275-81.
8. Batova S, DeWever J, Godfraind T et al. The calcium channel blocker amlodipine promotes the unclamping of eNOS from caveolin in endothelial cells. Cardiovascular Research, 2006, 71: 478-85.
9. Zhang X-P, Xu X, Nasjletti A, Hintze TH. Amlodipine enhances NO production induced by an ACE inhibitor through a kinin-mediated mechanism in canine coronary microvessels. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, 35: 195-202.
10. Goldmann S, Stoltefuss J, Born L. Determination of the absolute configuration of the active amlodipine enantiomer as (–)-S: a correction. J. Med. Chem., 1992, 35: 3341-4.
11. Zhang X.-P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R-enantiomer of amlodipine. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 39: 208-14.
12. Mital S., Magneson A., Loke K.E. et al. Simvastatin acts synergistically with ACE inhibitors or amlodipine to decrease oxygen consumption in rat hearts. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, 36: 248-54.
13. Mason RP, Marche P, Hintze TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23: 2155-63.
14. Stepien O, Gogusev J, Zhu D-L et al. Amlodipine inhibition of serum-, thrombin-, or fibroblast growth factor-induced vascular smooth-muscle cell proliferation. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 31: 786-93.
15. Roth M., Eickelberg O., Köhler E. et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93: 5478-82.
16. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 2000, 102: 1503-10.
17. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 292: 2217-26.
18. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol, 2002, 35: 592-99.
19. Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium Channel Blockers: An Update. Am J Med., 2004, 116: 35-43.
20. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic. JAMA, 2002, 295: 750-64.
21.Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med, 2005, 165: 936-46.
22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. for the ACCMPLISH trial investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med, 2008, 359: 2417-28.
23. Dahlоf B, Sever PS, Poulter NR et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 2005, 366: 895-906.
24. Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators. Lancet, 2003, 361: 1149-58.
25. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Coundit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation, 2006, 113: 1213-25.
26. Law M, Wald N, Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy. Health. Technol. Assess., 2003, 7: 1-94.
27. Angeli F, Verdecchia P, Reboldi GP et al. Calcium Channel Blockade to Prevent Stroke in Hypertension. Am J Hypertens, 2004, 17: 817-22.
28. Wang JG, Li Y, Franklin SS, Safar M. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and angiotensin receptor blockers. A quantitative overview. Hypertension, 2007, 50: 181-8.
29. Tepel M, VAN DER Giet M, Park A, Zidek W. Association of calcium channel blockers and mortality in haemodialysis patients. Clinical Science, 2002, 103: 511-5.
30. Kestenbaum B, Gillen DL, Sherrard J et al. Calcium channel blocker use and mortality among patients with end-stage renal disease. Kidney Int., 2002, 61: 2157-64.
31. Tepel M, Hopfenmueller W, Scholze A et al. Effect of amlodipine on cardiovascular events in hypertensive haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant., 2008, 23: 3605-12.
32. Lee S-A, Choi H-M, Park H-J et al. Amlodipine and cardiovascular outcomes in hypertensive patients: meta-analysis comparing amlodipine-based versus other antihypertensive therapy. Korean J Intern Med., 2014, 29: 315-324 .




Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, клиническая фармакология, амлодипин, Норваск

Последние статьи

Мероприятия

     2017
Пред. год | След. год →

Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
28 29 30 31 1 2 3
4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30 1


Подписка

Реклама



Для смартфона