Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме

 9791

 Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме
С.В. НЕДОГОДА, А.С. САЛАСЮК, И.Н. БАРЫКИНА, А.А. ЛЕДЯЕВА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, В.Ю. ХРИПАЕВА, Волгоградский государственный медицинский университет


Метаболический синдром (МС) имеет многогранный патогенез, в большинстве механизмов которого так или иначе участвует мочевая кислота. Активную роль избыток уратов играет в процессе воспаления, эндотелиальной дисфункции, атерогенезе, инсулинорезистентности. Нацеленность на выявление гиперурикемии является инструментом успешного контроля сердечно-сосудистого риска. Выбор антигипертензивных и гиполипидемических препаратов при МС должен определяться их способностью контролировать уровень мочевой кислоты сыворотки крови.


Метаболический синдром (МС) давно перешел из сферы интересов эндокринологов и кардиологов в мультидисциплинарную проблему, актуальность изучения которой обоснована высокой распространенностью среди населения, неуклонным ростом заболеваемости. Изучение отдельных компонентов в патогенезе метаболического синдрома и разработка методов их коррекции является важным аспектом, определяющим прогноз и возможность профилактики осложнений синдрома.

В настоящее время пристальное внимание уделяется роли асимптоматического повышения уровня мочевой кислоты (МК) в развитии и прогрессировании МС. Сочетание гиперурикемии (ГУ) с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом встречается с частотой от 37,8% до 60% [20, 1, 3]. Распространенность ГУ в России среди пациентов с АГ оценивается в 25–35%, в случае антигипертензивной терапии диуретиками возрастает до 50%, при резистентной и злокачественной АГ до 75% [33].

Ни в одной из действующих версий рекомендаций по диагностике и лечению МС (ВНОК, второй пересмотр 2009 г.; ВОЗ, 1998; NCEP-ATP III, 2004; AACE, 2003; IDF, 2006) ГУ не признана его критерием. Данная позиция основана на результатах некоторых исследований, в т. ч. и Фрамингемского, в котором не было выявлено прямой связи между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми осложнениями после коррекции других модифицируемых факторов риска, таких как ожирение и АГ [22]. Однако к настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация МК в крови достоверно коррелирует с риском развития МС, а также со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, триглицеридемии и гликемии — параметрами, отражающими состояние инсулинорезистентности [26]. Относительный риск развития МС в присутствии ГУ составляет от 1,634 до 2,67 у мужчин, от 1,626 до 2,14 у женщин [16, 17, 40]. Риск МС возрастает при повышении МК на 1 мг/дл в 1,71 раза у женщин  и в 1,26 у мужчин [31]. В 2013 г. опубликованы результаты исследования, проведенного с участием 7 399 пациентов с исходно нормальными значениями МК крови и отсутствием МС. В ходе наблюдения было установлено, что при содержании МК на уровне верхней границы референсных значений риск развития МС составляет 1,29 у мужчин и 1,62 у женщин [75].

В исследовании 2011 г. установлено статистически достоверное возрастание риска инсулинорезистентности (индекс НОМА) при нарастании уровня МК сыворотки крови от нижнего к верхнему квартилю: отношение рисков у мужчин составляет 2,51 (95% ДИ 1,225,16), у женщин 1,88 (95% ДИ 1,06–3,31) [7]. Ранее достоверно ассоциированное повышение индекса НОМА вместе с ростом МК обнаружено в исследовании Yoo T.W. и соавт. [72].

Основной фермент синтеза МК — ксантиноксидоредуктаза – является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. В ряде исследований доказана независимая, статистически достоверная связь между ГУ и дисбалансом адипокинов. Уровень МК тесно коррелирует с повышением лептина у больных МС (r = 0,41) [13]. Гиперурикемии сопутствует нарушение баланса адипокинов — адипонектина и ретинол-связывающего протеина-4. Ретинол-связывающий протеин-4 синтезируется в жировой ткани и печени [37]. Гиперэкспрессия данного адипокина запускается адипоцитами, нарушает утилизацию глюкозы скелетными мышцами, повышает глюконеогенез в печени [70] и знаменует начало ранних стадий инсулинорезистентности, со значительным повышением риска развития СД 2-го типа [71]. У пациентов с АГ и МС сывороточный уровень адипонектина негативно коррелирует с уровнем мочевой кислоты (r = -0,413, p = 0,036), а ретинол-связывающий протеин-4 ассоциирован с урикемией положительной корреляционной связью (r = 0,527, p = 0,006). При этом получены достоверные отличия в уровне данных адипокинов у пациентов с АГ и МС и без МС (адипонектин: 8,57 ± 6,58 нг/мл против 4,53 ± 4,31 нг/мл, p = 0,030; RBP4 - 61,2 ± 36,0 нг/мл против 27,5 ± 22,5 нг/мл, p = 0,003 соответственно) [54]. Выраженная гипоадипонектинемия на фоне ГУ значительно ухудшает эластические свойства артериальной стенки [65].

Еще одним подтверждением взаимосвязи ГУ и инсулинорезистентности стало исследование, выполненное Matsuura F. и соавт., в котором была изучена зависимость между типом ожирения и уровнем МК. Установлено, что пациенты с преимущественным ростом количества висцеральной жировой ткани имеют гораздо больший уровень МК по сравнению с пациентами с преимущественно подкожным отложением жировой ткани [43]. Аналогичные данные были опубликованы на 2 года ранее Bonora E. и соавт. [14], а также Hikita M. и соавт. [28].

ГУ независимо и прочно связана с такими компонентами МС, как ожирение, дислипидемия, гипергликемия [47, 60, 16, 18, 3, 52]. В исследовании Li C. et al. с участием 2 374 пациентов с МС была выявлена взаимосвязь между увеличением уровня МК крови у пациентов с МС и одновременным ростом показателя ОТ [16], по данным Puig J.G. и соавт., корреляционная связь между ОТ и содержанием МК составляет не менее 0,455 [55]. Присутствие ГУ при МС усугубляет состояние инсулинорезистентности, как следствие способствует прогрессии нарушений углеводного обмена. Пациенты с МС и ГУ отличаются гораздо большим уровнем гликемии, гликированного гемоглобина, инсулина плазмы, причем между уровнем МК и глюкозы крови существует достоверная корреляционная связь [16, 72, 41]. В свою очередь гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности стимулирует реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах уратов совместно с ионами натрия, что и вызывает дальнейшее нарастание ГУ.

ГУ при МС возникает параллельно с развитием нарушения липидного обмена и нарастает по мере прогрессирования МС. У больных с МС уровень МК тесно связан с уровнем триглицеридов [68, 25]: r = 0,25, P < 0,001, [64]; r = 0,379 [16]; r = 0,528 для женщин и r = 0,734 для мужчин [18]. Помимо гипертриглицеридемии повышение МК ассоциировано со снижением уровня холестерина ЛПВП [67, 72, 59, 50, 53].

Известно, что инсулинорезистентность сопровождается усилением оксидативного стресса, прогрессивным течением процесса воспаления [24], при этом избыток МК является одним из главных участников процесса воспаления и прооксидативной активности, что подтверждается выявленными корреляционными связями между уровнями МК и маркеров воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, провоспалительные интерлейкины -1; 6 и 18, фактор некроза опухоли, вч-СРБ) [56]. В клинических условиях провоспалительная активность ГУ оценена в крупном исследовании (6 085 пациентов в возрасте 3575 лет), проведенном T. Lyngdoh и соавт. [42]. МК оказалась сильным предиктором повышения уровня СРБ, IL-1β, IL-6, TNF-α, независимо от ряда факторов (возраст, ИМТ, пол). Повышение маркеров воспаления (СРБ), ассоциированное с избытком МК, было установлено у пациентов и с АГ [65].

Избыток МК вызывает гиперактивацию ксантиноксидазной системы, что приводит к избыточной генерации свободных радикалов — активных форм кислорода (в первую очередь, супероксид-аниона). Параллельно отмечается снижение емкости антиоксидантных систем (3 типа супероксиддисмутазы), что в конечном итоге приводит к избыточному образованию вторичных мессенджеров (Н2О2), которые обладают провоспалительным, профиброгенным эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [27]. Эскалация в присутствии ГУ воспаления и оксидативного стресса обуславливают снижение количества мышечной ткани у пациентов с МС [12]. Данные исследования NHANES III позволили рассчитать риск снижения индекса массы мышечной ткани на 1 стандартное отклонение при приросте уровня МК на 1 мг/дл, составивший 1,12. У пациентов с МС, имеющих уровень МК более 8 мг/дл, риск манифестированной потери массы мышечной ткани в 2 раза выше, чем у пациентов с уровнем МК крови менее 6 мг/дл.

Усиление активности воспаления и оксидативный стресс ведут к формированию эндотелиальной дисфункции. Значимые нарушения эндотелиальной функции, свойственные пациентам с ГУ, были выявлены в ряде исследований [5, 41, 36, 44, 75, 29]. К основным механизмам ее развития следует также отнести повышение уровня естественного ингибитора NO-синтетазы — диметиларгинина, усиление продукции вазоконстрикторов — ангиотензина II, эндотелина-1, тромбоксана А2, норэпинефрина, усиленную инактивацию NO активными формами кислорода (супероксид-анион, пероксинитрит, гидроксил-анион) [15, 23]. Достоверное увеличение маркеров дисфункции эндотелия (альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1), патогенетически связанное с персистирующим повышением МК в сыворотке крови, у пациентов с АГ и ГУ было установлено в исследовании М.В. Лебедевой и соавт. [6].

Очевидно, что активация воспаления, дисфункция эндотелия, гипергенерация свободных радикалов, пролиферация ГМК сосудистой стенки неминуемо приводят к ухудшению эластических свойств артериальной стенки аорты и ее магистральных ветвей, что в свою очередь ведет к формированию или прогрессированию артериальной гипертензии, лежит в основе резистентности к проводимой гипотензивной терапии, а также увеличивает риск поражения органов-мишеней. Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска [69, 63]. По данным одного из исследований, относительный риск повышения СПВ при ГУ и АГ составляет 1,28 раза (95% ДИ 1,02–1,61, р = 0,032) [39, 40].

Взаимосвязь основных механизмов патогенеза МС, АГ с ГУ представлена на рисунке 1.

Роль повышения МК как фактора риска развития АГ и кардиоваскулярных событий при АГ подтверждается данными многочисленных проспективных исследований. Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий [9].

По данным многофакторного анализа, кардиоваскулярный риск у пациентов с АГ, ассоциированный с повышением уровня МК на 1 мг/дл, сопоставим с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт. ст. САД [32]. В New York Study (7 978 пациентов) наличие ГУ повышало риск кардиоваскулярных осложнений в 1,53 раза среди пациентов с АГ, тогда как курение увеличивало данный риск в 1,22 раза, а ожирение в 1,09 раза [8]. Предикторную роль ГУ в развитии АГ подтверждают результаты исследования, выполненного Kansui Y. и соавт. (3 960 участников) [35]. По данным исследования, частота ГУ среди пациентов АГ, не получающих антигипертензивной терапии, находится в пределах от 25% до 50%.

Дальнейшие исследования в этой области проводились Franse и соавт., которые наблюдали за уровнем МК среди участников исследования SHEP, получающих антигипертензивную терапию диуретиками (25 мг хлорталидона), в сравнении с приемом плацебо. Пациенты с увеличением уровня МК через год наблюдения более 1 мг/дл (50%) имели такой же показатель сердечно-сосудистой заболеваемости, как и в группе плацебо, тогда как пациенты с повышением уровня МК менее 1мг/дл имели значимо меньший риск (относительный риск 0,56, 95% ДИ 0,37–0,85) [4]. Результаты исследования LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) достоверно свидетельствуют о взаимосвязи исходного уровня МК с большей частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ высокого риска (ОР 1,024, 95% ДИ 1,017–1,032, на 10 мкмоль/л).

Глобальной целью антигипертензивной терапии является снижение сердечно-сосудистого риска и улучшение прогноза для пациента. Для ее достижения в условиях АГ, сочетающейся с МС, на фоне ГУ антигипертензивная терапия должна обеспечивать:

1)    достижение целевого уровня АД;
2)    снижение уровня МК сыворотки крови;
3)    преодоление эндотелиальной дисфункции;
4)    улучшение эластических свойств артериальной стенки;
5)    высокий уровень нефро- и кардиопротекции.

Применение препаратов, обладающих урикозурическим действием (уралит, бензбромарон, пробенецид), при АГ и МС ограничено, поскольку частым в подобной ситуации является поражение почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2, 49, 60, 73]. Ингибиторы же ксантиноксидазы недостаточно обеспечивают органопротективный эффект [38, 34], что делает нецелесообразным их применение в случае асимптоматической гиперурикемии при МС. Таким образом, рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уровень МК крови, что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки. Лидерство среди антигипертензивных препаратов по гипоурикемическому действию по праву принадлежит лозартану.

Впервые снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана выявили M. Nakashima и соавт. в 1992 г. [48]. Уровень МК снижался через 4 ч после приема лозартана на 0,32 ± 0,08–1,33 ± 0,12 мг/дл. Позже Sweet и соавт. было установлено, что подобной активностью обладает лозартан, а не его активный метаболит Е-3174 [61]. Лозартан обладает большим сродством к уратно-лактатному и уратно-хлоридному переносчикам, расположенным в пиноцитозных вакуолях эпителиоцитов щеточной каемки проксимальных почечных канальцев. Сродство лозартана к данным транспортерам (URAT-1) многократно выше, чем классического урикозурического пробенецида (доза последнего для полной блокады уратного переносчика выше на 50%, чем для лозартана). Лозартан значимо повышает экскрецию МК независимо от потребления натрия. Пиковая экскреция МК с мочой отмечается через 2 ч после приема препарата. Длительность урикозурического эффекта лозартана при однократном приеме не более 6 ч. При этом лозартан, повышая почечный кровоток и рН мочи, не приводит к превышению порога диссоциации уратов [5]. В клинических условиях урикозурическое действие лозартана описано K. Tsunoda и соавт. [66] (снижение МК в сыворотке крови с 5,5 ± 0,4 до 4,8 ± 0,3 мг/дл, увеличение экскреции МК с мочой с 499 до 541 мг/сут). Урикозурическое действие лозартана у пациентов с эссенциальной АГ описано Н.А. Мухиным и соавт. Увеличение экскреции МК в среднем составило 22,7% (р < 0,05). Негативного влияния на почечную функцию не зафиксировано (концентрация креатинина в сыворотке крови, СКФ стабильны).

Урикозурическое действие лозартана не является класс-специфическим свойством АРА II, реализуясь из всех представителей данного класса препаратов только у лозартана [57]. Знаковым в понимании способности лозартана влиять на сердечно-сосудистый прогноз и уровень МК у пациентов с АГ высокого риска стало исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study). За 4,8 года наблюдения в группе атенолола достоверно большим стал уровень МК по сравнению группой лозартана (44,4 мкмоль/л против 17,0 мкмоль/л). Среднее увеличение уровня МК в группе терапии лозартаном составило 6 мкмоль/л в год, в группе атенолола 10 мкмоль/л/год. По результатам исследования прием лозартана пациентами исследуемой группы достоверно снизил частоту наступления событий, формирующих первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт), на 13%. Почти на треть (29%) терапевтический эффект лозартана обусловлен его способностью снижать уровень МК, по данным анализа Кокса [30].

На кафедре терапии и эндокринологии ФУВ «ВолгГМУ» было проведено открытое проспективное исследование по оценке эффективности замены исходной антигипертензивной терапии лозартаном (Блоктран®, Фармстандарт-Лексредства, ОАО) в дозе 100 мг/сут. Пациенты включались в исследование при соблюдении правил GСP – Good Clinical Practice («Качественная клиническая практика»), при условии подписания информированного согласия.
 
Всего было вовлечено 40 пациентов, соответствующих критериям включения: возраст от 18 до 65 лет; асимптоматическая ГУ (повышение уровня МК (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин); наличие МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г., АГ 1–2-й степени, на фоне исходной антигипертензивной терапии. Средний возраст пациентов составил 56,9 ± 7,99 лет, длительность АГ 9,45 ± 5,3 года. Продолжительность исследования — 24 нед. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл — 13 пациентов, рамиприл — 7 пациентов, метопролол — 8, моксонидин — 3, амлодипин — 9. Исходно «офисное» АД составляло в среднем 152,1 ± 7,14/90,35 ± 8,1 мм рт. ст. После замены антигипертензивного препарата на лозартан (Блоктран®) 100 мг/сут через 24 нед. снижение САД через 24 нед. составило 16,1%, ДАД — 12,4% (р < 0,05). Достоверные различия в ходе терапии получены и при анализе данных СМАД (p < 0,05). На фоне терапии лозартаном (Блоктран®) наблюдалось снижение среднесуточного САД на 19%, среднесуточного показателя ДАД на 14%, среднедневных показателей САД/ДАД -16/-12,4% (р < 0,05), средненочных -9,2/-7,6% (р < 0,05). Отмечена также положительная динамика показателей нагрузки повышенным (индекс времени) САД/ДАД: -46/-44% (р < 0,05) в течение всего времени суток, -36/-42% (р < 0,05) в течение дневных часов, в ночное время суток -41/-52% (р < 0,05).
Терапия лозартаном (Блоктран®) обеспечила снижение уровня МК крови на 23,2% (р < 0,05) на фоне повышения экскреции МК с мочой на 20,8% (р < 0,05).

В ходе исследования отмечено улучшение эластических свойств стенки сосудов, которое коррелировало со снижением уровня МК крови. Снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составило через 24 нед. терапии 15,7% (р < 0,05). У 32% пациентов отмечено достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с. Через 24 нед. терапии было также отмечено улучшение эндотелиальной функции у пациентов, принимавших лозартан (Блоктран®). Исходно все пациенты имели признаки эндотелиальной дисфункции (по данным поток-зависимой вазодилатации — ПЗВД). Через 24 нед. лечения прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 15,2% (р < 0,05).

Контроль АД в совокупности со снижением уровня МК крови, коррекцией эндотелиальной дисфункции и улучшением эластичности артериальной стенки закономерно привели к улучшению функционального состояния почек. На фоне терапии лозартаном (Блоктран®) достигнуто снижение уровня креатинина крови в среднем на 8,8% (р < 0,05), а прирост уровня СКФ составил 13,3% (р < 0,05). У 30% пациентов, имевших исходно низкую СКФ, через 24 нед. приема лозартана (Блоктран®) удалось достичь повышения СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2. Нефропротекторный эффект лозартана (Блоктран®) в условиях ГУ констатирован и по изменению показателя микроальбуминурии (МАУ). Через 24 нед. лечения лозартаном (Блоктран®) МАУ снизилась на 13,32% (р < 0,05), причем у 22% пациентов альбуминурия через 24 нед. приобрела нормальные значения менее 30 мг/л.

Однако нерешенной остается проблема дислипидемии, в т. ч. гипертриглицеридемии, при сочетании АГ с МС и ГУ. Хотя необходимо помнить, что коррекция дислипидемии, гипертриглицеридемии является мощными инструментом управления сердечно-сосудистым риском. По собственным данным, дислипидемия IIВ типа среди пациентов с МС и ГУ встречается в 57% случаев, а в 41,3% случаев  дислипидемия IIА типа.

Очевидно, что пациенты с ГУ и МС, АГ нуждаются в назначении гиполипидемических препаратов. Дифференцированный подход к их назначению должен строиться с учетом возможного влияния этих препаратов на уровень МК крови. Уникальная среди представителей своего класса препаратов гипоурикемическая активность была обнаружена у аторвастатина. В 2012 г. представлены результаты метаанализа 8 клинических исследований (2 774 пациента), посвященных изучению динамики уровня МК при назначении аторвастатина. Результаты метаанализа уверенно констатируют возможность снижения ГУ в среднем на 0,57 мг/дл на фоне терапии аторвастатином [62]. В исследовании GREACE (the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) назначение аторвастатина (средняя доза в исследовании составила 23 мг/сут) пациентам с МС позволило снизить уровень МК на 8,9%, в то время как в группе пациентов, не принимавших аторвастатин, данный показатель увеличился на 4,3% (р < 0,005). На фоне снижения урикемии на каждые 5% относительный риск ССЗ составлял 0,85 (95% ДИ 0,74–0,95, р = 0,002), а рост урикемии на каждые 5% увеличивал и сердечно-сосудистый риск = 1,09 (95% CI 1,03–1,18, р = 0,008) [11].

В сравнительном исследовании аторвастатина (40 мг/сут) и симвастатина (40 мг/сут) показано гипоурикемическая активность только аторвастатина (в среднем уровень МК снизился с 5,6 ± 1,7 до 4,9 ± 1,5 мг/дл, р < 0,0001) за счет увеличения экскреторного пула уратов (суточная экскреция мочевой кислоты возросла на 10,4–12,0% (р < 0,01). При многофакторном анализе доказана независимая связь уменьшения урикемии только с исходными ее значениями, исключая другие факторы (в т. ч. влияние на показатели липидного обмена) (ОР 1,65; 95% ДИ 1,14 – 2,40; р = 0,008) [51]. Эффективное снижение уровня МК крови при последовательном увеличении дозы аторвастатина с 40 мг до 80 мг/сут у пациентов высокого риска доказано в исследованиях, опубликованных в 2010 [21] и 2011 гг. [10]. Постепенная титрация дозы аторвастатина от 10 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов с МС, достигших целевого уровня ЛПНП менее 100 мг/дл, позволила значительно снизить уровень МК на 10,7%, что привело к приросту рСКФ на 11,1% в исследовании ATTEMPT, 2011. В клиническом исследовании, завершившемся в Японии в 2010 г., оценено воздействие статинов в эквивалентной дозировке на концентрацию МК в плазме крови: наибольшим гипоурикемическим действием обладает аторвастатин (6,5%), затем — розувастатин (Акорта®) (3,7%). Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы последней генерации питавастатин существенно не изменил концентрацию МК в крови [51]. Преимущество аторвастатина перед розувастатином во влиянии на уровень МК крови наблюдали и в исследовании PATROL, 2011 г. [58]. Аторвастатин-индуцированное снижение МК носит липид-независимый характер, находясь в корреляционной зависимости только с исходным уровнем МК [46]. Одним из вероятных механизмов гипоурикемического действия аторвастатина называют урикозурическое действие. Повышение секреции уратов при назначении аторвастатина скорее ассоциировано со снижением их реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, нежели является фармакологически-индуцированной активной канальцевой секрецией уратов [45]. Хотя урикозурия на фоне аторвастатина может быть прямым следствием увеличения почечного кровотока за счет коррекции эндотелиальной дисфункции. Другим возможным объяснением урат-снижающего действия аторвастатина может служить улучшение чувствительности к инсулину и подавление образования уратов, что может отражать его липид-снижающее действие.

Нами проведена оценка эффективности назначения аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм®, Фармастандарт-Лексредства, ОАО) пациентам с МС, АГ и ГУ с позиции не только контроля показателей липидограммы, но и возможности гипоурикемического эффекта, а также органопротекции, при его добавлении к исходной антигипертензивной терапии. Исследование было открытым, проспективным, продолжительностью 24 нед. Было включено 40 пациентов, имеющих АГ 1–2-й степени, принимающих постоянную антигипертензивную терапию, с МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г. и ГУ. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл (12 пациентов), периндоприл (10 пациентов), бисопролол (8 пациентов), амлодипин (5 пациентов), моксонидин (2 пациента), карведилол (3 пациента). Средний возраст пациентов составил 67,5 ± 5,8, длительность АГ – 5,6 ± 1,3 года.

Добавление аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм®) к антигипертензивной терапии обеспечило снижение САД на 8,42%, ДАД – 7,31% (р < 0,05), что подтверждено результатами СМАД. Аторвастатин (Липтонорм®) уменьшал среднесуточные, среднедневные, средненочные значения САД/ДАД на 7/6%, 7,7/5,8% и 6,4/3,6% соответственно (р < 0,05).

В среднем при лечении аторвастатином (Липтонорм®) снижение уровня урикемии составило 21,5%, а у 61% пациентов удалось достичь целевого уровня МК (<420 мкмоль/л для мужчин и <360 мкмоль/л для женщин). Вместе с тем изменения уровня МК в крови не сопровождались динамикой ее экскреции с мочой, уровень которой оставался практически стабильным  в течение всего периода наблюдения.

Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) выражено в снижении уровня общего холестерина на 33% (р < 0,05), триглицеридов на 25,7% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 42,8% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составил 6,02% (р < 0,05). При этом у 43,1% пациентов удалось достичь целевых уровней ОХС и ХС-ЛПНП для категории высокого риска (<4,5 и <2,5 ммоль/л соответственно). На 53,8% снизилась распроcтраненность атерогенной ДЛП IIb типа в изучаемой группе. Прямое гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) не является изолированным от влияния его на уровень МК. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о наличии значимой ассоциации между снижением урикемии и триглицеридов (r = 0,58, р < 0,05) на фоне аторвастатина (Липтонорм®).

Терапия аторвастатином (Липтонорм®) обеспечивает улучшение эластических свойств сосудистой стенки: снижение СПВ на каротидно-феморальном участке через 24 нед. терапии составило 23,89% (р < 0,05), в среднем удалось достичь величины СПВ в 9,86 м/с. Достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с отмечено у 49% больных. Аторвастатин (Липтонорм®) способствует коррекции эндотелиальной дисфункции: прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 41,8% (р < 0,05) (при ПЗВД).

Перечисленные механизмы реализованы в нефропротективном действии — в результате терапии аторвастатином (Липтонорм®) уровень креатинина снизился на 9,12% (р < 0,05), составив в среднем в группе 100,02 мкмоль/л; МАУ на 10% (р < 0,05), прирост СКФ составил 11,5% (р < 0,05). По прошествии 24 нед. лечения персистенция СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась у 48% пациентов против 67% исходно.

Очевидно, что назначение аторвастатина (Липтонорм®) при АГ, МС и ГУ совместно с антигипертензивными препаратами представляется необходимым и обоснованным с позиций контроля уровня МК крови и липидного обмена, обеспечения мощного ангиопротективного действия в отношении сосудов амортизирующего типа.

Однако согласно собственным данным наибольшими эти эффекты становятся, если в комбинации аторвастатин + гипотензивный препарат последний представлен лозартаном. При одновременном назначении лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) снижение «офисного» САД через 24 нед. составляет 19,5% (р < 0,05), ДАД – 14,3% (р < 0,05). Гипоурикемическое действие этой комбинации препаратов выражено больше, чем при монотерапии лозартаном (Блоктран®) или сочетании аторвастатина (Липтонорм®) с любым другим гипотензивным препаратом (-35,5% (р < 0,05) от исходного уровня МК крови). Целевой уровень МК может быть достигнут у большего числа пациентов: в 84% случаев.

Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) более выражено при сочетании его с лозартаном (Блоктран®), чем с другими антигипертензивными препаратами, заключается в уменьшении уровня общего холестерина на 33,2% (р < 0,05), триглицеридов на 29,4% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 40,22% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составляет 7,9% (р < 0,05). При этом удается достичь целевого уровня ОХС для категории высокого риска (<4,5 ммоль/л) у 43% пациентов, ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль/л) у 29%.

Наиболее выраженной является и способность проводимой терапии преодолевать эндотелиальную дисфункцию (прирост диаметра плечевой артерии увеличивается на 61,3% (р < 0,05), коррекции эндотелиальной дисфункции удается достичь у 77% пациентов), ригидность стенки артерий амортизирующего типа (снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составляет 30,3%, (р < 0,05)).

Пристальное внимание следует обратить на степень улучшения функционального состояния почек при совместном применении аторвастатина (Липтонорм®) и лозартана (Блоктран®). Нефропротективный потенциал такой терапии заключается в снижении уровня креатинина крови на 16,2% (р < 0,05), МАУ на 32,7% (р < 0,05), в приросте уровня СКФ на 18,4% (р < 0,05), что позволяет получить целевой уровень МАУ у 72% пациентов, а СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 у 20% пациентов.

Таким образом, совместное назначение лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) пациентам с МС и ГУ позволяет решить проблему нормализации периферического и центрального АД, снижения ригидности артериальной стенки, что в свою очередь ведет к снижению постнагрузки на миокард, улучшению состояния почечной гемодинамики, а в конечном итоге приводит к значительному снижению кардиоваскулярного риска.

Нами предложен следующий алгоритм выбора терапии в клинической практике при АГ, МС в условиях повышения уровня МК крови (рис. 2).
 
Рисунок 2. Алгоритм выбора терапии при артериальной гипертензии, метаболическом синдроме в сочетании с гиперурикемией в клинической практике

Литература

1.    Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал, 2003, 23: 12-20.
2.    Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. Клиническая нефрология, 2010, 4: 4-11.
3.    Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал, 2001, 1: 15-19.
4.    Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – независимый предиктор сердечно-сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана. Клиническая фармакология и терапия, 2011, 3: 1-9.
5.    Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 4: 14-17.
6.    Лебедева М.В., Стахова Т.Ю., Балкаров И.М., Минакова Е.Г., Зайцева Л.И., Северова М.М., Шовская Т.Н. Альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1 и атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных артериальной гипертензией и гиперурикемией. Клиническая нефрология, 2009, 3: 57-61.
7.    Abreu E, Fonseca MJ, Santos AC. Association between hyperuricemia and insulin resistance. Acta Med Port, 2011, 2: 565-574.
8.    Alderman M, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in Successfully Treated Hypertensive. Hypertension, 1999, 34: 144-150.
9.    Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment. J. Hypertens, 1998, 16: 761-769.
10.    Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study. Curr Med Res Opin, 2011, 27: 1659-1668.
11.    Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN. Early benefit from structured care with atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus. A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREACE) study. Angiology, 2003, 54: 679-690.
12.    Beavers KM, Beavers DP, Serra MC. Low relative skeletal muscle mass indicative of sarcopenia is associated with elevations in serum uric acid levels: Findings from NHANES III. Journal of nutrition, health & aging, 2009, 3: 177-182.
13.    Bedir А, Topbas M, Tanyeri F, Alvur M, Arik N. Leptin Might be a Regulator of Serum Uric Acid Concentrations in Humans. Jpn Heart J, 2003, 4: 527-36.
14.    Bonora E, Targher G, Zenere MB, Saggiani F. Relationship of uric acid concentration to cardiovascular risk factors in young men. Role of obesity and central fat distribution. The Verona Young Men Atherosclerosis Risk Factors Study. Int J Obes Relat Metab Disord, 1996, 11: 975-980.
15.    Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The role of oxidant stress. Circ Res, 2000, 87: 840-844.
16.    Chen L, Zhu W, Chen Z, Dai H, Ren J, Chen J. Relationship between hyperuricemia and metabolic syndrome. J Zhejiang Univ Sci B, 2007, 8: 593-598.
17.    Cohen E, Krause I, Fraser A, Goldberg E, Garty M. Hyperuricemia and Metabolic Syndrome: Lessons from aLarge Cohort from Israel. IMAJ, 2012, 14: 676-680.
18.    Conen D, Wietlisbach V, Bovet P, Shamlaye C, Riesen W, Paccaud F. Prevalence of hyperuricemia and relation of serum uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country. BMC Public Health, 2004, 4: 9-15.
19.    Cornier M, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ. The Metabolic Syndrome. Endocrine Reviews, 2008, 7; 777-822.
20.    Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation, 2002, 106: 2085-2090.
21.    Cuenca А, Rolda V, Marı´n F. Hypouricemic effect of statins: another pleiotropic benefit? Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2010, 5: 1358-1359.
22.    Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med, 1999, 131: 7-13.
23.    Delles C, Schneider MP, John S, Gekle M, Schmieder RE. Angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II AT1-receptor blockade reduce the levels of asymmetrical N(G), N(G)-dimethylarginine in human essential hypertension. Am J Hypertens, 2002, 15: 590-593.
24.    Evans JL, Maddux BA, Goldfine ID. The molecular basis for oxidative stressinduced insulin resistance. Antioxid Redox Signal, 2005, 7: 1040-1052.
25.    Giacomello A, Sciascio N, Quaratino C. Relation between serum triglyceride level, serum urate concentration, and fractional urate excretion. Metabolism Clinical and Experimental, 1997, 46: 1085-1089.
26.    Goya W, Shaper G, Whincup P. Serum urate and the risk of major coronary heart disease events. Heart, 1997, 78: 147-153.
27.    Higashi Y, Noma K, Yoshizumi M, Kihara Y. Endothelial Function and Oxidative Stress in Cardiovascular Diseases. Circ J, 2009, 73: 411-418.
28.    Hikita M, Ohno I, Mori Y, Ichida K, Yokose T, Hosoya T. Relationship between hyperuricemia and body fat distribution. Intern Med, 2007, 46: 1353-1358.
29.    Ho W, Tsai W, Yu K, Tsay P, Wang C, Hsu T, Kuo C. Association between endothelial dysfunction and hyperuricaemia. Rheumatology, 2010, 10: 1929-1934.
30.    Hoieggen A, Alderman M, Kjeldsen S, Julius S, Devereux R, Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristianson K. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International, 2004, 65: 1041-1049.
31.    Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Nagai R, Yamakado M. Association Between Serum Uric Acid, Metabolic Syndrome, and Carotid Atherosclerosis in Japanese Individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044.
32.    Johnson R, Segal M, Srinivas T, Ejaz A, Mu W, Roncal C, Sa´nchez-Lozada L, Gersch M, Rodriguez-Iturbe B, Kang D, Acosta J. Essential Hypertension, Progressive Renal Disease, and Uric Acid: A Pathogenetic Link? J Am Soc Nephrol., 2005, 16: 1909-1919.
33.    Johnson R, Kang D, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S, Tuttle K, Rodriguez-Iturbe B, Herrera-Acosta J, Mazzali M. Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension, 2003, 4: 1183-1190.
34.    Kanbay M, Huddam B, Azak A, Solak Y, Kadioglu GK, Kirbas I, Duranay M, Covic A, Johnson RJ. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function. Clin J Am Soc Nephrol., 2011, 8: 1887-1894.
35.    Kansui Y, Ohtsubo T, Goto K, Sakata S, Ichishima K, Fukuhara M, Ohta Y, Matsumura K. Association of Serum Uric Acid With Blood Pressure in Japanese Men. Circulation Journal, 2011, 12: 2827-32.
36.    Kato M, Hisatome I, Tomikura Y, Kotani K, Kinugawa T, Ogino K, Ishida K, Igawa O, Shigemasa C, Somers VK. Status of endothelial dependent vasodilation in patients with hyperuricemia. Am J Cardiol., 2005, 11: 1576-1580.
37.    Koch А, Weiskirchen R, Sanson E, Zimmermann H, Voigt S, Dückers H, Trautwein C, Tacke F. Circulating retinol binding protein 4 in critically ill patients before specific treatment: prognostic impact and correlation with organ function, metabolism and inflammation. Critical Care, 2010, 14: 179-184.
38.    Kostka-Jeziorny K, Uruski P, Tykarski A. Effect of allopurinol on blood pressure and aortic compliance in hypertensive patients. Blood Press, 2011, 2: 104-110.
39.    Landmesser U, Spiekermann S, Dikalov S. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxiddysmutase. Circulation, 2002, 106: 3073-3078.
40.    Lee JM, Chang KH, Cho HM, Oh SM, Choi DP, Suh Il. Association between Serum uric acid level and metabolic syndrome. J Prev Med Public Health, 2012, 3: 181-187.
41.    Li Q, Yang Z, Lu B, Wen J, Ye Z, Chen L, He M, Tao X, Zhang W, Huang Y, Zhang Z, Qu S, Hu R. Serum uric acid level and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol, 201, 10: 72.
42.    Lyngdoh T, Marques-Vidal P, Paccaud F, Preisig M, Waeber G, Bochud M, Vollenweider P. Elevated serum uric acid is associated with high circulating inflammatory cytokines in the population-based colaus. PLoS One, 2011, 5: 33-38.
43.    Matsuura F, Yamashita S, Nakamura T, Nishida M, Nozaki S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Effect of visceral fat accumulation on uric acid metabolism in male obese subjects: visceral fat obesity is linked more closely to overproduction of uric acid than subcutaneous fat. Metabolism, 1998, 8: 929-933.
44.    Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, Zoncu S, Deidda M, Fini M, Rosano GM. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol, 2004, 7: 932-935.
45.    Milionis H, Kakafika AI, Tsouli S, Athyros V, Bairaktari E, Seferiadis KI, Elisaf M. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia. American Heart Journal, 2004, 4: 635-640.
46.    Milionis HJ, Rizos E, Kostapanos M. Treating to target patients with primary hyperlipidaemia: comparison of the effects of ATOrvastatin and ROSuvastatin (the ATOROS study). Curr Med Res Opin, 2006, 22: 1123-1131.
47.    Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O, Ouyang X, Feig DI, Block ER, Herrera-Acosta J. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. J Physiol Renal Physiol, 2006, 3: 625-631.
48.    Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K, Kanamaru M. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753, a new angiotensin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol, 1992, 42: 333-335.
49.    Obermayr R, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun R. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. Am Soc Nephrol, 2008, 12: 2407-2413.
50.    Oda E, Kawai R, Sukumaran V, Watanabe K. Uric acid is positively associated with metabolic syndrome but negatively associated with diabetes in Japanese men. Intern Med, 2009, 48: 1785-1791.
51.    Ogata N, Fujimori S, Oka Y. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2010, 29: 321-324.
52.    Oliveira E, Moreto F, Burini R. Dietary, anthropometric, and biochemical determinants of uric acid in free-living adults. Nutrition Journal, 2013, 12: 11.
53.    Onat A, Uyarel H, Hergenç G, Karabulut A, Albayrak S, Sari I. Serum uric acid is a determinant of metabolic syndrome in a population-based study. Am J Hypertens, 2006, 19: 1055-1062.
54.    Park C, Shin WS, Kim PJ, Chang K, Kim HY, Youn HJ, Chung WS, Seung KB, Kim JH. Relationship Between Plasma Adiponectin, Retinol-Binding Protein 4 and Uric Acid in Hypertensive Patients With Metabolic Syndrome. Korean Circ J, 2011, 4: 198-202.
55.    Puig JG, Martínez MA, Mora M. Serum urate, metabolic syndrome and cardiovascular risk factors: a population-based study. Nucleos Nucleot Nucl, 2008, 6: 620-623.
56.    Riggiero C, Cherubini A, Ble A. Uric acid and inflammatory markers. Eur Heart J, 2006, 10: 1174-1181.
57.    Ripley E, Hirsch А. Fifteen years of losartan: what have we learned about losartan that can benefit chronic kidney disease patients? Int J Nephrol Renovasc Dis, 2010, 3: 93-98.
58.    Saku K, Zhang B, Noda K. Randomized head-to-head comparison of pitavastatin, atorvastatin, and rosuvastatin for safety and efficacy (quantity and quality of LDL): the PATROL trial Circ J, 2011, 75: 1493-1505.
59.    Salehidoost R, Aminorroaya A, Zare M. Is uric acid an indicator of metabolic syndrome in the first-degree relatives of patients with type 2 diabetes? J Res Med Sci, 2012, 11: 1005-1010.
60.    See LC, Kuo CF, Chuang FH, Shen YM, Ko YS, Chen YM, Yu KH. Hyperuricemia and metabolic syndrome: associations with chronic kidney disease. Clin Rheumatol, 2011, 30(3): 323-330.
61.    Sweet C, Bradstreet D, Berman R. Pharmacodynamic activity of intravenous E-3174, an angiotensin II receptor antagonist, in patients with essential hypertension. Am. J. Hypertens, 1994, 7: 1035-1040.
62.    Takagi H, Umemoto T. Atorvastatin therapy reduces serum uric acid levels: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Cardiology, 2012, 2: 255-257.
63.    Tsai WC, Huang YY, Lin CC, Li WT, Lee CH, Chen JY, Chen JH. Uric acid is an independent predictor of arterial stiffness in hypertensive patients. Heart Vessels, 2009, 5: 371-375.
64.    Tsioufis C, Chatzis D, Vezali E, Dimitriadis K, Antoniadis D, Zervoudaki A, Lalos S, Kallikazaros I, Stefanadis C, Toutouzas P. The controversial role of serum uric acid in essential hypertension: relationships with indices of target organ damage. J Hum Hypertens, 2005, 3: 211-217.
65.    Tsioufis C, Kyvelou S, Dimitriadis K, Syrseloudis D, Sideris S, Skiadas I, Katsi V, Stefanadi E, Lalos S, Mihas C, Poulakis M, Stefanadis C. The diverse associations of uric acid with low-grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives. Journal of Human Hypertension, 2011, 25: 554-559.
66.    Tsunoda K, Abe K. Hypotensive effect of losartan, a nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, in hypertension. J. Hypertens, 1993, 6: 28-32.
67.    Vekic J, Jelic-Ivanovic Z, Spasojevic-Kalimanovska V, Memon L, Zeljkovic A, Bogavac-Stanojevic N, Spasic S. High serum uric acid and low-grade inflammation are associated with smaller LDL and HDL particles. Atherosclerosis, 2009, 1: 236-242.
68.    Viazzi F, Parodi D, Leoncini G, Parodi A, Falqui V, Ratto E, Vettoretti S, Bezante G, Sette M, Deferrari G, Pontremoli R. Serum Uric Acid and Target Organ Damage in Primary Hypertension. Hypertension, 2005, 45: 991-998.
69.    Vlachopoulos C, Xaplanteris P, Vyssoulis G, Bratsas A, Baou K, Tzamou V, Aznaouridis K, Dima I, Lazaros G, Stefanadis C. Association of Serum Uric Acid Level With Aortic Stiffness and Arterial Wave Reflections in Newly Diagnosed, Never-Treated Hypertension. American Journal of Hypertension, 2011, 24: 33-39.
70.    Wolf G. Serum retinol-binding protein: a link between obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. Nutr Rev, 2007, 5: 251-256.
71.    Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L, Kahn BB. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature, 2005, 436: 356-362.
72.    Yoo TW, Sung KC, Shin HS, Kim BJ. Relationship Between Serum Uric Acid Concentration and Insulin Resistance and Metabolic Syndrome. Circ J, 2005, 69: 928-933.
73.    Zapolski T, Waciński P, Kondracki B, Rychta E, Buraczyńska M, Wysokiński A. Uric acid as a link between renal dysfunction and both pro−inflammatory and prothrombotic state in patients with metabolic syndrome and coronary artery disease. Kardiologia Polska, 2011, 4: 319-326.
74.    Zhang ML, Gao YX, Wang X. Serum uric acid and appropriate cutoff value for prediction of metabolic syndrome among Chinese adults. J Clin Biochem Nutr, 2013, 1: 38-42.
75.    Zoccali C, Maio R, Mallamaci F, Sesti G, Perticone F. Uric Acid and Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. JASN, 2006, 5:1466-1471.





Последние статьи