Тиазолидиндионы: всерьез и надолго

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 26043

Тиазолидиндионы: всерьез и надолго
Основной механизм действия тиазолидиндионов обусловлен активацией ядерных PPAR-гамма-рецепторов, т.е. рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. PPAR относятся к особому виду ядерных рецепторов, регулирующих экспрессию генов клетки в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора веществом – лигандом. Обнаружены различия в клинических исходах при применении различных тиазолидиндионов, поэтому появляется потребность поиска новых менее пероксисом-активных препаратов и осознается необходимость контроля за показателями обмена свободных радикалов при применении данной группы лекарственных средств.
Ключевые слова: инсулиносенситайзеры, тиазолидиндионы, пероксисомы, сахарный диабет

Инсулиносенситайзеры, тиазолидиндионы открыли в Японии специалисты компании Takeda Chemical Industries. В 1975 г. был выделен основной компонент нового класса препаратов AL-321, а в 1982 г. из 2 000 изученных различных производных исходного вещества для клинического применения был отобран препарат, получивший название пиоглитазон [1]. 

Инсулиносенситайзеры, тиазолидиндионы открыли в Японии специалисты компании Takeda Chemical Industries.
Основной механизм действия этих препаратов обусловлен активацией ядерных PPAR-гамма-рецепторов, т.е. рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. PPAR относятся к особому виду ядерных рецепторов, регулирующих экспрессию генов клетки в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора веществом – лигандом (рис. 1). 
 
Тиазолидиндионы являются лигандами PPAR-гамма-рецепторов.
Под влиянием активации PPAR-гамма-рецепторов изменяется регуляция углеводного обмена, а также значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Это характеризует тиазолидиндионы как инсулиносенситайзеры и позволяет назначать их больным сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). Ранее для подобных больных единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность, был метформин (рис. 2) [2].
 
На первом месте по степени аффинности к PPAR-гамма-рецепторам находится росиглитазон, на втором - пиоглитазон, на третьем - троглитазон [3]. Формулы этих препаратов представлены на рисунке 3.
 
Первым препаратом из класса тиазолидиндионов был троглитазон. Он обладал следующими эффектами:
- снижал концентрацию глюкозы и инсулина в крови;
- увеличивал экспрессию глюкозного транспортера (особенно Glut-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулиносигнальном каскаде; уменьшал уровень триглицеридов и артериальной гипертонии;
- угнетал вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению;
- снижал частоту вазоспастической стенокардии у больных СД; 
- уменьшал пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2 типа и улучшал кровоток в коронарных сосудах сердца;
- уменьшал риск развития СД при применении у больных с метаболическим синдромом [4–7];
- благоприятно влиял на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2 типа. 

Недостатком троглитазона было то, что он усиливал признаки хронической недостаточности кровообращения, а также потенцировал нарастание массы тела больных. Следует отметить, что выраженных изменений со стороны структуры сердца и нарастания показателей сердечно-сосудистой смертности отмечено не было [8]. 

К сожалению, уже в первые 2 года его использования в США было выявлено более 500 случаев гепатотоксичности, в т.ч. 43 случая острой печеночной недостаточности и 23 летальных исхода. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов) [9]. В связи с этим в 2000 г. троглитазон был отозван с фармацевтического рынка. Обладая выраженным потенциалом в отношении лечения СД 2 типа и основных сердечно-сосудистых осложнений, препарат нельзя было применять в клинической практике, и его продажу запретили.
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса тиазолидиндионов – росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России - в 2004 г.

Как и при лечении троглитазоном, при применении росиглитазона достоверно снижается уровень систолического и диастолического артериального давления у больных СД 2 типа по сравнению с больными, получавшими препараты сульфонилмочевины [10] . 

Росиглитазон не вызывает существенного снижения уровня триглицеридемии у больных СД 2 типа, но сдвигает спектр холестерина липопротеинов низкой плотности, уменьшая его атерогенность. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется в повышение уровня холестерина ЛПВП, в основном за счет нарастания фракции ЛПВП2. Однако при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и общего количества холестерина – ЛНП [11]. 
Влияя на уровень Е-селектина и концентрацию С-реактивного белка в крови, уменьшая поражения сосудистых стенок у больных СД 2 типа [12, 13], росиглитазон способствует увеличению кровотока в периферических сосудах. Клинически это выражается в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ишемической болезнью сердца, принимавших росиглитазон [14]. Достоверно уменьшая уровень ММП-9 [15], отражающего уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2 типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1) [16], уровень которого резко увеличен у больных СД 2 типа, росиглитазон снижает риск разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбоза коронарных сосудов.

Прием росиглитазона во время стрессовых ситуаций больными СД 2 типа с нарушением перфузии миокарда достоверно улучшает тканевое миокардиальное кровоснабжение.
Интересные данные получены об использовании росиглитазона у больных с явными нарушениями коронарного кровообращения. Прием росиглитазона во время стрессовых ситуаций больными СД 2 типа с нарушением перфузии миокарда достоверно улучшает тканевое миокардиальное кровоснабжение. Росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2 типа по сравнению с группой плацебо (38,2% vs 50%) [17]. Следует отметить, что назначение росиглитазона больным СД 2 типа, которые готовятся к проведению аортокоронарного шунтирования, позволяет сделать это инвазивное вмешательство объективно оправданным, т.к. оно достоверно более эффективно, чем проведение неинвазивной интенсивной медикаментозной терапии. 

Прием росиглитазона пациентами, подвергнутыми операции трансплантации сердца, снижает частоту развития поражений коронарных сосудов в пересаженном сердце, уменьшает частоту нефатальных кардиальных осложнений и отторжения пересаженного сердца [18]. 

Использование росиглитазона способствует повышению массы тела больных [19] и нарастанию признаков застойной недостаточности кровообращения. Проведение терапия росиглитазоном в течение 52 недель у больных СД2 типа не сопровождалось изменением массы миокарда и фракции выброса левого желудочка, но привело к клинически незначимому нарастанию конечно-диастолического объема левого желудочка сердца. Признаков гепатотоксичности у росиглитазона, в отличии от троглитазона, не отмечено. Многие исследователи считали, что росиглитазон является перспективным препаратом для снижения риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений у больных СД 2 типа. К сожалению, накопленный опыт клинического применения росиглитазона доказал обратное. Ранние обсервационные наблюдения были противоречивы. В одних работах был показан достоверный повышенный риск развития инфаркта миокарда у пожилых больных, получавших росиглитазон, а не другие пероральные гипогликемические средства, в других – подобный риск не был подтвержден.

Метаанализ 42 рандомизированных исследований, сравнивающих росиглитазон и плацебо или другой тип активного лечения у 27 000 больных СД 2 типа в клиниках Кливленда, обнаружил, что росиглитазон при сравнении с плацебо или другими пероральными гипогликемическими медикаментами на 43% увеличивает риск острого инфаркта миокарда и риск развития сердечной недостаточности. При этом риск сердечно-сосудистой смертности достоверно не увеличивался [20, 21]. Результаты последующих метаанализов, включающих данные исследований RECORD, ADOPT, DREAM, клинических исследований, вошедших в предыдущие метаанализы, также подтвердили взаимосвязь приема росиглитазона с повышенным риском инфаркта миокарда [22]. 

К 2010 г. повышенный риск инфаркта миокарда под влиянием росиглитазона был отмечен в 7 исследованиях [23–26; 27–29], причем в 3 из них это повышение было статистически доказано [23, 28, 29].

Полученные данные поставили под сомнение правомерность назначения росиглитазона больным СД 2 типа, несмотря на положительное влияние, которое он оказывал на факторы риска развития ишемической болезни сердца. При этом причины учащения возникновения острого инфаркта миокарда под влиянием росиглитазона у некоторых групп больных СД 2 типа оставались неясными и не были обусловлены его свойствами.

Пиоглитазон оказывает сходное благоприятное влияние на традиционные факторы сердечно-сосудистого прогноза (рис. 4). Однако, учитывая негативный клинический  опыт применения троглитазона и росиглитазона, они вызвали настороженность.
 
Пиоглитазон оказывает выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину, снижает инсулинорезистентность и улучшает контроль углеводного обмена у больных СД 2 типа (рис. 5) [30].

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, способствует увеличению массы тела больных СД 2 типа, а также усиливает признаки недостаточности кровообращения. В то же время пиоглитазон, как и росиглитазон, не оказывает гепатотоксического эффекта, свойственного троглитазону. Препарат также оказывает выраженное благоприятное воздействие на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска. Благодаря влиянию пиоглитазона на уровень артериального давления у больных СД 2 типа происходит снижение сердечно-сосудистого риска (рис. 6).
 
Пиоглитазон – это единственный тиазолидиндион, достоверно снижающий уровень триглицеридов в крови (рис. 7), увеличивающий количество больших легких частиц в общей фракции липопротеинов низкой плотности (рис. 8), не повышая в целом концентрации этих липопротеидов в крови, а также достоверно увеличивает концентрацию в крови ЛПВП (рис. 9) [31-34; 35; 36]. Подобные сдвиги значительно уменьшают атерогенный потенциал дислипидемии у больных СД 2 типа. Снижение количества висцерального жира под влиянием пиоглитазона также является фактором, уменьшающим риск возникновения атерогенных сдвигов метаболизма (рис. 10) [37].
  
Данные об уменьшении соотношения толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2 типа, находящихся на терапии пиоглитазоном (рис. 11) [38], практически является доказательством выраженного антиатеросклеротического действия пиоглитазона..
 
Еще одним важным свойством пиоглитазона является уменьшение размеров инфаркта миокарда в экспериментальных условиях острого коронарного синдрома  (рис. 12) [39].

В исследовании The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона, принимали участие более 5 000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений. Результаты исследования свидетельствуют, что лечение пиоглитазоном привело к статистически недостоверному снижению риска коронарных и осложнений и к статистически достоверно значимому уменьшению комплексного показателя, включающего в себя общее количество смертных случаев, количество развившихся инфарктов миокарда и инсультов вместе взятых [40]. При этом пиоглитазон увеличивал число развития сердечной недостаточности, но не связанной с ней смертности.

В 2009 г. были опубликованы данные сравнения действия пиоглитазона и росиглитазона, проведенного в Канаде у амбулаторных больных 66 лет и старше, начавших лечение росиглитазоном или пиоглитазоном между 1 апреля 2002 г. и 31 марта 2008 г. Были проанализированы данные риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и летального исхода в условиях ретроспективного когортного исследования. В исследовании приняли участие 39 736 больных СД 2 типа [27]. После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также дозам препаратов у больных, принимавших пиоглитазон (1-я группа), был обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных, получавших росиглитазон (2-я группа). Сбалансированный индекс риска составил 0,86, 95% ДИ 0,76–0,90. У больных 1-й группы отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95%ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития сердечной недостаточности (ИР = 0,77,95% ДИ 0,69–0,87). По частоте развития инфаркта миокарда пациенты 1-й и 2-й группы достоверно не отличались. 

В 2010 г. был опубликован сравнительный анализ терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 227 571 больных СД 2 типа 65 лет и старше, получавших в системе Medicare США терапию росиглитазоном или пиоглитазоном в течение не менее 3 лет (с 2006 по 2009 г.). Результаты исследование с участием членов FDA свидетельствуют, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном повышает риск инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности, а также достоверно увеличивает  показатель, формируемый суммой общего количества острых инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и общей смертности у лиц 65 лет и старше [41]. Однако несмотря на то что росиглитазон официально не запрещен к использованию в клинике, его следует с повышенной осторожностью назначать в условиях риска миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты, а также при комбинации с инсулином.

Опубликованные в Великобритании данные исследования подчеркнули, что применение пиоглитазона ведет к более низкой общей смертности по сравнению с метформином и имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном [42] . 

Несомненное признание клинического лидерство пиоглитазона среди других тиазолидиндионов в отношении улучшения сердечно-сосудистого прогноза больных СД 2 типа вызывает недоумение. Нет сомнений, что троглитазон и росиглитазон реально положительно воздействуют на показатели углеводного обмена, инсулинорезистентности и на многие традиционные факторы сердечно-сосудистого прогноза больных СД 2 типа. Что же помешало им достичь впечатляющих результатов? 

Троглитазону помешала его гепатотоксичность. Однако непонятно, почему росиглитазон в ряде случаев увеличивает количество развития инфаркта миокарда, а пиоглитазон нет? Можно ли сейчас найти ответ на этот вопрос? Да, если принять во внимание, что у тиазолидиндионов могут быть и другие механизмы воздействия на организм, кроме их свойств инсулиносенситайзеров, изменяющих показатели инсулинорезистентности, углеводно-липидного обмена, артериальной гипертонии, показателей воспаления и свертываемости крови.

Параллельный механизм воздействия – это усиление пролиферации пероксисом, возникающее при воздействии на рецепторы, контролирующие этот процесс. К ним относятся PPAR-гамма-рецепторы – субстрат воздействия тиазолидиндионов. Пероксисомы представляют собой внутриклеточные образования (от 0,1 до 1,5 мкмк в диаметре), состоящие из матрикса, содержащего различные ферменты, который окружен однослойной мембраной. Пероксисомы были открыты в 1954 г. J.Rhodin. Название «пероксисомы» они получили после проведения биохимического исследования, показавшего наличие в них оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталазы. Оксидазы пероксисом являются одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот. Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций, в т.ч. дезинтоксикацию образующихся свободных радикалов, а также повышать их продукцию с помощью оксидаз.
Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих заболеваниях, в частности при вирусном гепатите, лептоспирозе. Увеличение числа пероксисом и повышение каталазной активности в гепатоцитах можно вызвать искусственно в эксперименте с помощью лекарственных препаратов, а в кардиомиоцитах – с помощью длительного приема этанола [43]. 

Способность тиазолидиндионов воздействовать на функцию и количество пероксисом обусловлена тем, что вначале они разрабатывались как антиоксиданты.

Органы-мишени, поражение которых отмечено при применении тиазолидиндионов – это печень и сердце. В обоих из них обнаружены PPAR-гамма-рецепторы. В печени таких рецепторов много, в сердце - небольшое количество. При приеме троглитазона особенно сильно он воздействует на печень. Возможно, это связано с тем, что под влиянием препарата в ней происходит не только стимуляция пролиферации пероксисом, но и усиливается обмена альфа-токоферола, оказывающего добавочное воздействие на обмен свободных радикалов. Можно предположить, что этим же обусловлено быстрое развитие печеночной недостаточности у лиц с исходной слабостью дезинтоксикационных антиокислительных механизмов. 

При применении росиглитазона наиболее слабым местом является миокард. При увеличении пероксисом в миокарде может возникнуть метаболическая ситуация, вызываемая в других случаях избыточным потреблением алкоголя. В настоящее время подтверждено, что тиазолидиндионы активно вмешиваются в биологические эффекты алкоголя в организме человека [44]. Если подобное взаимодействие происходит в организме больного СД 2 типа, возможно развитие метаболического эффекта острого алкогольного отравления на тканевом уровне, в миокарде. Главные механизмы развития инфаркта миокарда при отравлении этанолом неатеросклеротические: эндотелиальная дисфункции, спазм коронарных сосудов [45, 46]. Таким образом, увеличение риска развития инфаркта миокарда при приеме росиглитазона теоретически вполне возможно и объективно может быть связано с этанол-зависимым механизмом, особенно у определенного контингента больных.

Пиоглитазон – значительно менее жесткий активатор PPAR-гамма-рецепторов, чем росиглитазон [47]. Следует предположить, что именно поэтому пероксисом-пролиферативный эффект у него может быть менее выражен. Клинически это проявляется отсутствием поражений органов-мишений и преобладанием эффектов, связанных со снижением инсулинорезистентности. Видимо, подобной комбинацией свойств можно объяснить снижение общей смертности у больных СД 2 типа, достоверно более выраженное по сравнению с другими сахароснижающими средствами. 
Таким образом, можно предположить, что клиническая картина, развивающаяся у больных СД 2 типа при применении тиазолидиндионов, формируется под влиянием на организм двух основных механизмов: уменьшения инсулинорезистентности и связанной с ней риска прогрессирования СД и сосудистых осложнений и увеличения активности обмена свободных радикалов под влиянием увеличивающегося количества специфических внутриклеточных органелл. В связи с этим становятся понятными обнаруженные различия в клинических исходах при применении различных тиазолидиндионов, появляется потребность поиска новых менее пероксисом-активных препаратов и осознается необходимость контроля за показателями обмена свободных радикалов при применении данной группы лекарственных средств.

Конечно, это только гипотеза. Но ее можно проверить, доказать или отвергнуть. Однако следует помнить, что объективная картина действия лекарственного средства – это продукт длительного кропотливого труда многих сотен исследователей, клиницистов и пациентов. Его цель – внедрение в широкую клиническую практику группы лекарственных средств, обладающих уникальными возможностями в отношении снижения смертности больных СД 2 типа.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000;3.
2.Willson T.M., P.J.Brown, D.D. Sternbach, B.R. Henke. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery. J.Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
3. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith- Oliver T. A ; Wilkison W.o; Willson T/M; Kliewer S.A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ). J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953- - 12956.
4. Kawasaki J.; Hirano K.; Nishimura J.; Fujishima M.; Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery. Circulation, 1998; 98: 2446–2452.
5. Nakajama T.; Iwasawa K.; Oonuma H.; Imuta H.; Hazama H.; Asano M.; Morita T.; Nakamura F.; Suzuki J.; Suzuki S.; Kawakami Y.; Omata M.; Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac 
myocytes. Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
6. Mirakami T.; Mizuno S.; Ohsato K.; Moriuchi I.; Arai Y.; Nio Y.; Kaku B.; Takahashi Y.; Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus. Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
7. Takagi T.; Akasaka T.; Yamamuro A.; Honda Y.; Hozumi T.; Morioka S.; Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J. Am Coll Cardiol 2000; 36: 1529–1535. 
8.Sinon S.; Loke Y.K.; Furrberg C.D. Thiazolidintdiones and heart Failure. Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
9. Tollman K.G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? Int J Clin Practice. 2000; Suppl 113: 29–34.
10. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J.F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25:2058–2064.
11. Boyle P.; King A.B.; Olansky L.; Marchetti A.; Lau H.; Magar R.; Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records. Clin.Ther. 2002:24(3): 378–396.
12. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Circulation 2002; 106:679-684.
13. Albertini JP, et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P). Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117
14. Sidhu JS, Kaposzta Z, Markus HS, Kaski JC. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:930–934
15. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Circulation 2002; 106:679-684.
16. Freed M et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2000;43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
17. Choi D, Kim S-K, Choi S-H, Ko Y-G, Ahn C-W, Jang Y, Lim S-K, Lee H-C, Cha B-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2654–2660
18. Srikanthan P, et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P). Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A146. 
19. Carey DG, Cowin GJ, Galloway GJ et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients. Obes Res 2002; 10:1008–1015.
20. Nesto R.W.; Bell D.; Bonow R.O.et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation.2003; 108 (23): 2941-2948.
21. Singh S.;Lake Y.K.; Fuberg C.D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;298:1189-1195.
22. Kaul S.; Bolger A.F.; Herrington D.; Giugliano R.P.; Eckel R.H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885-1894.
23. Gerrits C.M.; Bhattacharya M.; Manthena S.; Baran R.; Peres A.; Kupfer S.A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16(10): 1065-1071.
24.Walker A.M.; Koro C.E.; Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000 – 2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17(8) 760-768.
25. Winkelmayer W.C.; Setoguchi S.; Levin R.; Solomon D.H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy. Argh Intern Med. 2008; 168(21): 2368-2375.
26. Doormuth C.R.; Maclure M.; Carney C.; Schneeweiss S.; Wright J.M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin. PloS One. 2009; 4(6):e6080.
27. Juurink D.N.; Gomes T.; Lipscombe L.L.; Austin P.C.; Hux J.E.; Mandani M.M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study. BMJ.2009;339:b2942/
28. Ziyadeh N.; McAfee A.T.; Koro C.; Landon J.; Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database. Clin Ther. 2009; 31(11): 2665-2677.
29. Brownstein J.S.; Murphy S.N.; Goldin A.B.et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records. Diabetes Care. 2010; 33(3):526 – 531.
30. Miyazaki Y, Matsuda M, Mahankali A, et al. Mechanism of glucose–lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2001; 50 (suppl 2) : A 126.
31. Rosenblatt S, Miskin B, Glazer NM, Prince MJ, Roberson KE. 2001. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Coron. Artery Dis. 12: 413-423. 
32. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am J Med 2001; 111:10-17.
33. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL.
Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000;22:1395-1409.
34. Rubin C, Egan J, Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 1999;48(Suppl 1):A110; Abstract
35. Winkler K, Friedrich I, Nauck M et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592p) Diabetes 2001;50(suppl 2): A147.
36. Prince MJ, Zagar AJ, Robertson KE. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514p) Diabetes 2001;50(suppl 2):A128.
37. Yoshinori Miyazaki, Archana Mahankali, Masafumi Matsuda, Srikanth Mahankali, Jean Hardies, Kenneth Cusi, Lawrence J. Mandarino and Ralph A. DeFronzo Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 87: 2784-2791
38. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, Minamikawa J, Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3452-3456.
39.Thiemermann C, Wayman NS. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size. Med Sci Monit 2001;7:787-789.
40. Dormandy J.A.; Charbonnel B.; Eckland D,J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study ( PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289. 
41. Graham D.; Ouellrt-Hellstrom R.; MaGurdy T.E.; Ali F.; Sholley C.; Worral C,; Kelman J.A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010; 304(4): 411-418.
42. Tzoulaki I.; Molokha M.; Curcin V.; Little M.P.; Millett C.; Ng A.; Hughes R.I.; Khunti K.; Wilkins M.; Majeed A.; Elliott P. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009;339:b4731 doi: 10.1136/bmj.b4731.
43. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders. Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl 3): S236-S239.
44. Stopponi S.; Somaini L.; Cannella A.; Braconi S.; Kallupi M.; Ruggeri B.; Heilig M.; Demopulos G.; gaitanaris G.; Massi M.; Circcocioppo R. Activation of nuclear Receptors by the antidiabetic agent pioglitazone suppresses alcohol drinking and relapse to alcohol seeking. Biol Psychiatry. 2011 Apr 1;69(7):642-9
45.Gowda R.M.; Khan I.A.; Vasavada B.C.; Sacchi T.J. Alcohol-triggered acute myocardial infarction. Am J Therp. 2003; 10(1):71-72.
46.Biyik I.; Ergene O. Acute myocardial infarction associated with alcohol intake in an adolescent with normal coronary arteries. Cardiology in the Young.2006; 16: 190-192.
47. Young P.W.; Buckle D.R.; Cantello B.C.; Chapman H.; Clapham J.C.; Coyle P.J. et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receotor gamma. J Pharmacol Exp Ther. 1998;284: 751–759.  

Рисунок - в приложении




Последние статьи