Рациональный выбор антигипертензивных лекарственных средств у больных с метаболическим синдромом

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Рациональный выбор антигипертензивных лекарственных средств у больных с метаболическим синдромом

 9241

Рациональный выбор антигипертензивных лекарственных средств у больных с метаболическим синдромом
Т.Е. МОРОЗОВА, д.м.н., профессор, С.М. РЫКОВА, С.М. ГОНТАРЕНКО, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ
ГБОУ «ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России»

Метаболический синдром представляет собой чрезвычайно актуальную проблему современной медицины и в силу высокой распространенности, и в силу значимого влияния его компонентов на риск сердечно-сосудистых осложнений. Метаболический синдром не только определяет кардиометаболический риск, но и ассоциируется с поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия артериальной гипертензии. Терапевтическими целями у пациентов с метаболическим синдромом являются, помимо контроля артериальной гипертензии, воздействия на сопутствующие клинические проявления – коррекцию инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии и нарушений углеводного обмена.

Введение

Современные принципы ведения больных с артериальной гипертонией (АГ), в соответствии с международными и национальными рекомендациями, предполагают обязательную оценку общего сердечно-сосудистого риска. Используемая сегодня в практике система стратификации риска, наряду с традиционными факторами риска и признаками субклинического поражения органов мишеней, выделяет в отдельную категорию метаболический синдром (МС), поскольку доказано, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [1–3]. У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как «высокий» или «очень высокий» [4, 5].

Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) признают МС «пандемией XXI века». МС представляет собой чрезвычайно актуальную проблему современной медицины и в силу высокой распространенности, и в силу значимого влияния его компонентов на риск сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность МС колеблется в пределах от 20 до 40%, увеличивается с возрастом и имеет некоторые этнические, половые и возрастные различия. Так, распространенность его среди населения растет по мере увеличения числа лиц с избыточным весом и ожирением. В США избыточный вес и ожирение отмечается у двух третей населения, при этом у четверти населения отмечаются признаки МС. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% – ожирение [6, 7]. Самая высокая частота МС после 60 лет, однако в настоящее время МС все чаще встречается и среди подростков [8].

Критерии диагностики МС

Для практикующего врача чрезвычайно важно своевременно обратить внимание на эту категорию пациентов, диагностировать МС и назначить обоснованную, рациональную фармакотерапию.

Различные медицинские школы и сообщества разрабатывают свои критерии диагностики МС. Так, существуют критерии Американской ассоциации сердца (AHA), ВОЗ, Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), Международной федерации диабета (IDF). В нашей стране принято придерживаться критериев, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [9], согласно которым основным (облигатным) критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Помимо этого выделены дополнительные критерии, такие как:

- артериальная гипертония (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.);
- уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
- уровень ХС ЛПВП < 1,04 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин;
- повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л;
- гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л);
- нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л).

Для постановки диагноза МС необходимо наличие у пациента центрального ожирения и как минимум двух дополнительных критериев. Сочетание двух дополнительных (помимо ожирения) компонентов МС встречается у 25,8% мужчин и у 21,9% женщин, причем у большинства из них одним из дополнительных критериев является АГ [10]. Наличие трех компонентов МС встречается реже – у 12,1 мужчин и 11,9% женщин. Частота встречаемости в популяции полного кластера компонентов МС является достаточно низкой и составляет в среднем 3,0% у мужчин и 3,4% у женщин. Однако важно учитывать, что риск сердечно-сосудистых осложнений одинаково высок как при полном наборе компонентов МС, так и при наличии даже всего двух дополнительных критериев. Это еще раз подчеркивает важность тщательного углубленного обследования пациентов с избыточным весом и оценки у них сердечно-сосудистого риска [3], что является необходимым для выбора адекватной комплексной фармакотерапии, направленной как на коррекцию повышенного уровня АД, так и на оптимальную коррекцию всех имеющихся метаболических нарушений.

Клинические проявления МС


Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что проблема МС выходит далеко за рамки только тех критериев, которые определяют как таковое его наличие. За последние годы значительно расширились наши представления о клинических проявлениях МС [11, 12].

По данным метаанализа крупных исследований, МС не только определяет кардиометаболический риск, но и ассоциируется с поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ [13].

В качестве одного из проявлений МС в настоящее время рассматривают поражение почек. Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом МС, взаимосвязана с почечной дисфункцией. Так, встречаемость хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с МС в 1,64 раза выше, чем у пациентов без МС [14, 15], при этом МС является значимым фактором риска развития ХБП для пациентов моложе 60 лет [16]. Существенный вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний вносит микроальбуминурия (МАУ), которая является, по сути, интегральным маркером кардиоренальных взаимоотношений и наличие которой является проявлением нарушенной функции эндотелия [17].

Большое внимание в последние годы стали уделять еще одной проблеме, неразрывно связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, – нарушениям когнитивных функций. Когнитивные нарушения (КН) являются неотъемлемым спутником наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которые, в свою очередь, ухудшают течение и прогноз самих сердечно-сосудистых заболеваний. В основе КН лежат нарушения наиболее сложных функций головного мозга, ответственных за социальную адаптацию человека и реализацию познавательных процессов. К ним относятся гнозис, мышление, память, речь, практис и внимание. Именно эти функции обеспечивают процессы рационального познания и адекватного взаимодействия с окружающим миром. Расстройства этих функций могут проявляться нарушением внимания, неспособностью к сосредоточению, снижением активности и пр.

МС в значительной степени способствует нарастанию проявлений КН и формированию деменции. Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все клинические составляющие МС, но прежде всего АГ, ожирение и гипергликемия. При наличии множественных проявлений МС, особенно при полном сочетании его компонентов, риск нарушения когнитивных функций существенно возрастает. В ряде исследований показано, что во многом это определяется ключевым элементом МС - инсулинорезистентностью [18]. Об этом свидетельствуют и данные, показавшие, что у всех больных с МС имели место различной степени выраженности КН [19].

По степени выраженности КН подразделяются на легкие, умеренные и тяжелые. Легкие КН не влияют на повседневную деятельность, при них наблюдаются эпизодическая забывчивость, легкие трудности концентрации внимания, утомляемость при длительной и напряженной умственной работе. При умеренных КН отмечаются постоянная забывчивость, отчетливые трудности концентрации внимания, быстрая утомляемость при обычной умственной нагрузке. На этой стадии КН происходящее с больным обращает на себя внимание как самого пациента, так и окружающих его людей, однако, несмотря на затруднения в некоторых ситуациях, пациент не лишен независимости и самостоятельности. При тяжелых КН у больного появляются значительные трудности в повседневной деятельности, профессиональной и социальной сфере. На этой стадии КН у больных уже развивается деменция (слабоумие) и нарушаются высшие корковые функции: память, мышление, ориентировка, понимание, счет, способность к обучению, язык и суждение. Этим объясняется частичная или полная зависимость пациента от посторонней помощи. [20].

Терапевтические цели при лечении больных с МС

При выборе тактики ведения больного с МС важно помнить, что это практически всегда больной с высоким или даже очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [4]. Терапевтическими целями в данном случае являются, помимо контроля АГ, воздействия на сопутствующие клинические проявления. Это предполагает и коррекцию инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, нарушений угле-водного обмена, и воздействие на гормоны жировой ткани, функцию почек, когнитивные функции и пр.

Терапевтические цели при лечении больных АГ в сочетании с МС

- контроль АГ
- коррекция инсулинорезистентности
- коррекция эндотелиальной дисфункции
- коррекция дислипидемии
- коррекция нарушений углеводного обмена
- воздействие на гормоны жировой ткани
- воздействие на функцию почек
- воздействие на когнитивные функции и пр.

При выборе конкретного лекарственного средства (ЛС) из имеющегося арсенала антигипертензивных препаратов надо стремиться следовать принципам персонализиро-ванной медицины, ориентированной на максимальное сближение возможностей лекарства и потребностей пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать современные достижения молекулярной биологии, проливающие свет на патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ в конкретной клинической ситуации.

Патофизиологические аспекты АГ при МС


В настоящее время известно, что МС характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ. Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и способствуют развитию резистентности к инсулину. Инсулинрезистентность является основным посредником проявлений МС [21].

Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако исследования продемонстрировали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия [22]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, хорошо иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность β-адренорецепторов (особенно β3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.

Адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов) [23, 24], участвующих в развитии многих взаимосвязанных патологических процессов, таких как резистентность тканей к инсулину, дисфункция эндотелия, атеросклероз. Развитие сердечно-сосудистых осложнений обусловлено тем, что у лиц, страдающих МС, увеличивается предрасположенность к тромбообразованию за счет повышения активности активатора плазминогена и уровня адипокинов, а также отмечается развитие эндотелиальной дисфункции, повышение уровня маркеров хронического воспаления.

Выбор антигипертензивных ЛС при МС

Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные патогенетические звенья МС. Главными целями лечения больных ожирением следует считать снижение массы тела, хороший метаболический контроль, достижение оптимального уровня АД, нормализацию ночного дыхания и в целом предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

С патогенетической точки зрения наиболее обоснованным является назначение ЛС, блокирующих активность ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС), а именно ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), которые занимают лидирующие позиции во всех современных рекомендациях по АГ и МС.
Назначение этих классов препаратов больным АГ в сочетании с МС является патогенетически обоснованным и оправданным, т. к. ангиотензин II является ключевым медиатором в механизмах реализации АГ. Он оказывает воздействие посредством специфических G-протеинсвязанных рецепторов – АТI и АТII. Рецепторы АТI опосредуют процессы сужения сосудов, сосудистой пролиферации и воспаления, тогда как рецепторы АТII — процессы расширения сосудов, способствуют индукции апоптоза и подавляют пролиферацию. Результаты ряда исследований показывают, что при использовании ИАПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (периндоприл, каптоприл), отмечается более низкий риск развития когнитивных расстройств [25].

В ряде работ, в т. ч. числе в наших исследованиях, показана эффективность ИАПФ у больных с различными проявлениями МС, и в частности благодаря целенаправленному воздействию на активность адипокинов, имеющих значение в развитии хронического воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции [26, 27].

Назначение высокоселективных β1-адреноблокаторов, таких как метопролол, бисопролол, небиволол, для лечения АГ при МС патогенетически оправдано, т. к. в генезе АГ определенную роль играет активация симпатической нервной системы. Небиволол (Небиволол-Тева) помимо высокой β1-селективности обладает очень важным дополнительным преимуществом – стимулирует выработку эндогенного оксида азота – мощного вазодилататора, поэтому небиволол можно считать одним из наиболее предпочтительных β-адреноблокаторов для лечения пациентов с метаболическим синдромом [27].

Бисопролол (Бисопролол-Тева), имея два пути элиминации: почечную экскрецию и печеночный метаболизм, может применяться  у больных с сопутствующим поражением печени и почек, пожилых пациентов, а также обуславливает низкую вероятность взаимодействия с другими ЛС. Высокая кардиоселективность бисопролола (более чем в 3 раза превосходящая селективность метопролола сукцината) обеспечивает безопасность применения препарата даже у пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких. По своей антигипертензивной активности бисопролол не только не уступает другим β1-блокаторам, но и по ряду показателей превосходит их.

Среди антигипертензивных средств, влияющих на состояние когнитивной среды при АГ, заслуживают внимания антагонисты кальция (АК). Антигипертензивная эффективность АК сочетается с их метаболической нейтральностью – при долгосрочном применении они не вызывают изменений водно-электролитного баланса, не влияют на липидный профиль, на углеводный и пуриновый обмен. Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом благоприятных фармакологических свойств: оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и атерогенное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов [28].

Анализ доказательной базы в отношении разных АК при назначении больным АГ свидетельствует о самостоятельном нейропротективном эффекте, включая профилактику деменции. АК пролонгированного действия являются препаратами выбора при лечении АГ, ассоциированной с сосудистыми заболеваниями мозга. Это было продемонстрировано в таких крупных и хорошо известных исследованиях, как ALLHAT, INSIGHT, STOP-2, SYST-Eur, PREVENT, VALUE, и др. В ряде исследований были показаны преимущества АК (исрадипин и верапамил) перед диуретиками в плане профилактики когнитивных нарушений и мозгового инсульта. Современные АК считаются одним из приоритетных классов препаратов в лечении и профилактике когнитивных расстройств у больных АГ с высоким риском цереброваскулярных осложнений. 

Таким образом, необходимость коррекции АГ для предупреждения КН не вызывает со-мнений, но оптимальные параметры терапии с этой точки зрения пока еще не определены. Более того, следует помнить о том, что резкое снижение давления вследствие излишне агрессивной гипотензивной терапии у пациента с дисфункцией мелких сосудов и двусторонним грубым стенозом сонных артерий может усугубить повреждение мозга [29].

Задачей будущих исследований является выработка дифференцированного подхода к коррекции гипертензии у пациентов с разной выраженностью когнитивных нарушений, а также выбор оптимальной группы сердечно-сосудистых препаратов, которые способны максимально минимизировать риск церебрально-сосудистых осложнений.

Заключение

Таким образом, очевидна необходимость раннего выявления факторов метаболического и сердечно-сосудистого риска в популяции и, соответственно, раннего медикаментозного лечения. Препаратами выбора у больных МС при необходимости коррекции повышенного уровня АД с точки зрения органопротективных эффектов являются ИАПФ, кардиоселективные β-адреноблокаторы и антагонисты кальция, характеризующиеся еще и метаболической нейтральностью.
 
Список литературы


1.    Lakka H.M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mor-tality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709–2716.
2.    Canoy D., Boekholdt S.M., Wareham N. et al. Body fat distribution and risk of coro-nary heart disease in men and women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study Circulation 2007;116: 2933–2943.
3.    Mente A., Yusuf S. et al for the INTERHEART Investigators Metabolic Syndrome and Risk of Acute Myocardial Infarction. - J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 2390–2398.
4.    Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гиперто-нии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. 7 (6), приложение 2.
5.    Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Man-agement of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal 2007; 28: 1462–1536
6.    Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома Х в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология. 2001; 9: С. 37–40.
7.    Токарева З.Н., Мамедов М.Н., Деев А.Д., Евдокимова А.А., Оганов Р.Т. Распро-страненность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой город-ской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. 9 (1). С. 10–14.
8.    De Ferranti S.D., Osganian S.K. Epidemiology of paediatric metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. Dec 2007; 4(4): 285–96.
9.    Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 6 (Прил. 2).
10.    Trevisan M., Lui J., Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group. Am J Epidemiol. 1998 Nov 15;148(10): 958–66.
11.    Ervin R.B. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006 // National health statistics reports – 2009. – №13: 1–8.
12.    Ford E.S. Prevalence of the Metabolic Syndrome Defined by the International Diabe-tes Federation Among Adults in the U.S. // Diabetes Care – 2005. – №28 (11): 2745–2749.
13.    Cuspidi C., Sala C., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure. Expert Rev Cardiovasc Ther. Jun 2008; 6(5): 731–43.
14.    Chen J., Gu D., Chen C.S., Wu X. Association between the metabolic syndrome and chronic kidney disease in Chinese adults // NDT – 2007. – №22 (4): 1100–1106.
15.    Морозова Т.Е., Шилов Е.М., Белобородова А.В. Хроническая болезнь почек и метаболический синдром. Возможности фармакологической коррекции // Сеченовский вестник. №2 (2); 2010: 56–63.
16.    Tanaka H., Shiohira Y., Uezu Y. et al. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan // Kidney International. – 2006. – №69: 369–374.
17.    Cirillo M., Senigalliesi L., Laurenzi M. et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch Intern Med – 1998. – №158 (17): 1933–1939.
18.    Schrijvers E., Witterman J., Sijbrands E. et al. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease // The Rotterdam Study Neurology. – 2010; 75: 1982–1987.
19.    Шишкова В., Осыченко М. Когнитивный дефицит у пациентов с метаболиче-ским синдромом // Врач. – 2012; 3: 30–35.
20.    Дамулин И.В. // Сосудистые когнитивные нарушения: клинические и терапев-тические аспекты // Русский медицинский журнал. – 2006. – №9. — С. 658–664
21.    Goossens GH. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiol Behav. May 23 2008;94(2):206-18.
22.    Türkoglu C, Duman BS, Günay D, Cagatay P, Ozcan R, Büyükdevrim AS. Effect of abdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolic syndrome: evidence supporting obesity as the central feature. Obes Surg. Oct 2003;13(5):699-705
23.    Trayhurn P. and I.S. Wood Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflam-mation in obesity Biochemical Society Transactions 2005 33, 1078–1081
24.    Després JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P, Mathieu P, Larose E. Abdominal obe-sity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. Jun 2008;28(6):1039-49.
25.    Kaycee M. et al. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Cognitive Decline in Older Adults with Hypertension: Results from the Cardiovascular Health Study Arch Intern Med. 2009;169(13):1195-1202.
26.    Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д. Оптимизация фармакотера-пии артериальной гипертнзии у больных метаболическим синдромом – возможности зо-феноприла. Российский кардиологический журнал, №4(90), 2011:63-68.
27.    Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д. Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влия-ние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления // Ле-чащий врач.- 2011. - №2. - С.11-15
28.    Рациональная фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство/ Под ред. Т.Е.Морозовой. Второе издание, переработанное и дополненное. – М.:201. - 392 с.
29.    Birns J., Morris R., Donaldson N., Kalra L. The effects of blood pressure reduction on cognitive function: a review of effects based on pooled data from clinical trials.//J. Hypertens, 2006. –V.24. –P.1907–1914.





Последние статьи