Проблема выбора антикоагулянта для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 11901

Проблема выбора антикоагулянта для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий

Е.Л. Долгова, И.М. Соколов, Ю.Г. Шварц, ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России

В обзоре представлены данные литературы о проблеме тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий, об особенностях антикоагулянтной терапии при данной патологии и трудностях, возникающих при выборе препарата для профилактики инсульта.


Фибрилляция предсердий: актуальность

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, составляя  примерно треть госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [1,2]. Частота встречаемости её в общей популяции составляет 1-2%; и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [3,4].

Тромбоэмболические осложнения при фибрилляции предсердий

ФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других  тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Смертность у больных с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных предикторов смерти [1,5,6,7].

Риск развития ишемического инсульта у пациентов с ФП составляет 15% в год, причем риск повышается даже при асимптомной ФП. [1,5,8,9]. Процент инсультов, связанных с аритмией,  в обшей когорте причин инсультов от 7до 37%, и он заметно повышается в пожилом возрасте. Известно, что у каждого четвертого пациента с мерцательной аритмией выявляются признаки перенесенного ОНМК при МРТ. Соответственно существует и «обратная» связь между данными заболеваниями. Так, встречаемость фибрилляции предсердий у больных с криптогенным инсультом от 8 до 12%. В связи с этим всем пациентам с ОНМК рекомендуется суточное мониторирование ЭКГ.

Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще его ушка [10-12].

Стратификации риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Стратификация риска ТЭО, безусловно, может помочь облегчить бремя ФП, связанное с тромбоэмболиями [13].  Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных  шкал  по  оценке  вероятности  его  развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется шкала CHADS2 [13], в основе которой лежит балльная оценка факторов риска у больных с неклапанной ФП. Эту шкалу рекомендуется  использовать  для первоначальной оценки риска инсульта у больного с неклапанной ФП [5].

В 2010 году шкала CHADS2 подверглась модификации, в неё добавился ряд новых факторов риска возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения  инсульта  получила  название  CHA2DS2VASc [1].  CHA2DS2VASс представляет собой англоязычную аббревиатуру факторов риска развития инсульта: инсульт/ТИА/системные тромбоэмболии в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистое заболевание, возраст 65-74 лет и женский пол. Согласно этой шкале, в 2 балла оцениваются: перенесенный инсульт/ТИА и возраст ≥75 лет. Остальные факторы риска – возраст 65-74 года, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте, заболевание периферических артерий, включая реваскуляризацию, ампутацию или ангиографические признаки стенозирования артерий), женский пол – оцениваются в один балл каждый.

Шкалу CHA2DS2VASc рекомендуется использовать с целью углублённого  поиска  факторов  риска  у  пациентов с величиной индекса CHADS2, составляющей от 0 до 1 балла [1,5].

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Основные направления профилактики инсульта

Многочисленные клинические исследования (AFASAK; SPAF I; CAFA; EAFT; BAATAF и другие) убедительно подтвердили эффективность антитромботической терапии у больных с ФП [15-19].

Среди антитромботических препаратов для профилактики ТЭО за годы наблюдений применялись антиагреганты и антикоагулянты. Среди антиагрегантов наиболее изучено применение ацетилсалициловой кислоты в различных дозировках от 50 до 1300 мг/сутки в виде монотерапии [20].

В 8 рандомизированных исследованиях с общим количеством пациентов 4876 оценивали профилактический эффект антитромбоцитарной терапии, главным образом АСК по сравнению с плацебо, по предупреждению тромбоэмболий у больных с ФП [21]. Наиболее благоприятный результат зарегистрирован в исследовании SPAF-I, согласно которому риск инсульта на фоне лечения АСК в дозе 325 мг/сут снижался по сравнению с плацебо на 42% [21]. Степень снижения риска в разных клинических группах существенно отличалась (94% среди пациентов, подходящих для терапии варфарином, и всего лишь 9% среди больных, для которых лечение варфарином было неприемлемо). Кроме того, АСК оказалась менее эффективной у лиц старше 75 лет и не предупреждала тяжелые или рецидивирующие инсульты [5].

Среди антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО использовались: монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин, неодикумарин), индандионы (фенилин), В клинической практике до настоящего времени применяются варфарин и фенилин.  Препараты из группы дикумаринов и циклокумаринов практически не используются.

В течение последних 10-15 лет зарегистрировано довольно много новых  антитромботических средств: антиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс, идрапаринукс, ривароксабан, апиксабан), прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021).

Активное применение антикоагулянтов непрямого действия  для профилактики ТЭО у пациентов с ФП закономерно создаёт ещё одну проблему – геморрагические осложнения! При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий клинический и в ряде случаев лабораторный контроль.

Перед началом антикоагулянтной терапии также необходимо оценить риск кровотечений.  Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED [5], который включает оценку следующих показателей – артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя.  Значение индекса ≥3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.

Немаловажным остается вопрос о сроках начала проведения антикоагулянтной терапии при ОНМК для предотвращения рецидивирования ишемического инсульта. Индивидуальные характеристики пациента, такие как, показания к антикоагуляции, объем ишемического инсульта, возраст, проведение  реперфузионного лечения, характеристики антикоагулянта, могут влиять на решение о том, когда начинать антикоагулянтную терапию[22]. Исходя из этого, подразумевается,  что начинать этот вид лечения можно даже в первые дни после ОНМК.

Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии.

В следующих разделах настоящей работы читателю предлагается более подробный анализ эффективности и безопасности основных лекарственных средств, применявшихся ранее и появившихся относительно недавно с целью профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.

Варфарин

Варфарин – пероральный антикоагулянт непрямого действия, подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает их биологическую активность. Препарат принимают однократно после еды, желательно в одно и то же время (17-19 час). Доза варфарина подбирается под контролем МНО.  Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагу¬лянтами при неклапанной ФП составляет 2,0-3,0.

Среди антитромботической терапии для профилактики ТЭО варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом. Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. Такое несомненное  лидерство варфарина связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с  ФП  при высоком риске инсультов [23].

 Преимуществом варфарина по сравнению с АСК несомненно, заключается в большем снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП – соответственно на 62 и 26 % [15,18,24].

Успешные результаты исследований по применению варфарина стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и  АСК  позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36 %, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [25,26].

Попытка назначения в качестве альтернативы варфарину комбинации АСК и клопидогрела успехом не увенчалась, и исследование ACTIVE-W было остановлено досрочно из-за явного преимущества варфарина [27]. Эти преимущества были достигнуты в отношении инсульта, эмболий и сердечно-сосудистой смерти. Интересно, что не наблюдалось значительной разницы в частоте геморрагических осложнений. Однако при невозможности назначения антагонистов витамина К у пациентом с низким риском кровотечений Европейским обществом кардиологов в ноябре 2010 года рекомендовано применение двойной антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) в качестве альтернативы варфарину при ФП [28].

Необходимость  поддержания  оптимальной  гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля! Случай невозможности обеспечения лабораторного контроля  становится непреодолимой преградой для использования антикоагулянта. 

Все сделанные попытки облегчить, улучшить качество и эффективность контроля  за антикоагулянтной терапией в настоящее время сведены к кратному определению уровня МНО,  что в свою очередь привязывает пациента, как правило, к конкретной лаборатории, не смотря на имеющиеся стандарты в определении МНО и применение международного индекса чувствительности.

Фенилин

Ещё один представитель «старых» оральных антикоагулянтов фенилин относится к группе индандионов. По строению отличается от препаратов группы 4-гидроксикумарина (монокумаринов), но по механизму действия близок к ним; вызывает гипопротромбинемию, связанную с нарушением процесса образования протромбина в печени, вызывает также уменьшение образования факторов VII, IХ, Х.  Фенилин также требует кратного применения (2-3 раза), имеет неустойчивый эффект, а главное крайне токсичен (угнетение кроветворения, гепатотоксичность). Индандионы кроме этого обладают своеобразным побочным эффектом - окрашивают ладони в оранжевый цвет, а мочу – в розовый. Препараты этой группы почти вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия и токсичностью. Применение последней группы целесообразно только при невозможности использовать монокумарины, являющиеся несомненно средством первой линии! Оптимальный антикоагулянтный эффект, однократное применение определяют преимущества варфарина перед фенилином.

В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 года. За прошедшие годы варфарин в нашей стране быстро получил повсеместное распространение и почти вытеснил фенилин из практики.

Препараты – альтернатива варфарину. За и против

До недавнего времени единственными антикоагулянтами для приема внутрь с хорошо доказанной клинической эффективностью при неклапанной ФП были антагонисты витамина К – варфарин.  Вместе с тем, у препаратов этой группы имеется много особенностей, сильно затрудняющих их надлежащее применение на практике. Так, зависимость эффекта от многих обстоятельств (пол, возраст, раса, характер питания, сопутствующее лечение, наличие некоторых заболеваний, а также отдельные генетические особенности) диктует необходимость индивидуального подбора дозы с использованием МНО. Как уже говорилось, безопасность применения варфарина требует регулярного его контроля и, если необходимо, коррекции дозы препарата, что для некоторых пациентов затруднительно. Более того, известно, что непопадание пациента в терапевтическое «окно» по своим последствием еще опаснее, чем полное отсутствие антикоагулянтной терапии.
 
Число пациентов с неудовлетворительным контролем МНО в России существенно выше, чем в Западной Европе и США и нередко превышает 50%, из принимающих варфарин. Последнее еще раз подчеркивает важность возможности альтернативного лечения.
 
Поиск новых пероральных антикоагулянтов, которые эффективны, безопасны и удобны в использовании был сосредоточен в первую очередь на прямых ингибиторах тромбина и ингибиторах фактора Ха.

Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (IIа фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [29,30]. Больных рандомизировали к приему ксимелагатрана внутрь в дозе 36 мг 2 раза в сутки или варфарина под контролем уровня МНО. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле стоили внимания медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.

Прямые ингибиторы тромбина – дабигатрана этексилат

Дабигатрана этексилат – препарат из группы прямых ингибиторов тромбина, это пролекарство, которое сывороточной эстеразой быстро трансформируется в дабигатран – сильный прямой ингибитор тромбина. Дабигастран имеет быстрое развитие действие и прямолинейный фармакокинетический эффект. Значит, предсказуемый и стабильный результат.

Очень важно, что дабигатран имеет низкое взаимодействие с лекарственными препаратами и низкое взаимодействие с пищевыми продуктами. Одним из главных преимуществ данного препарата перед варфарином является то, что не требуется рутинный лабораторный контроль системы гемостаза. Существует два режима приема препарата – по 110 или 150 мг 2 раза в сутки.

Эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании  RE- LY.  Критерием включения в исследование было наличие неклапанной ФП в сочетании как минимум с одним дополнительным фактором риска. Инсульт в анамнезе был у 12,5% пациентов, ТИА – у 9,2%; 1,7% участников перенесли оба состояния. Эта подгруппа отличалась от общей популяции исследования более высокой оценкой по шкале CHADS2 (1, 2 и ≥3 баллов имели 0, 10 и 90% пациентов vs 41, 41 и 18% в общей популяции соответственно).

Наиболее эффективная доза дабигатрана составляет 150 мг два раза в сутки. В этой дозе в  исследовании RE-LY препарат значительно снижал риск развития инсульта по сравнению с варфарином и не отличался от него по риску больших кровотечений. В указанной дозе препарат следует назначать большинству пациентов с ФП. Выбор менее эффективной, но более безопасной дозы 110 мг два раза в сутки возможен у пациентов с потенциально высоким риском больших кровотечений, например, возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), индекс HAS-BLED≥3, одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

В исследование RE-LY не включали пациентов с пороками клапанов сердца, что не позволяет судить об эффективности и безопасности дабигатрана у таких больных. У пациентов с неоперированными пороками клапанов сердца и ФП рекомендуемый уровень антикоагуляции при лечении варфарином (МНО 2,0–3,0) соответствует таковому у пациентов с неклапанной ФП. В таких случаях дабигатран, вероятно, может быть альтернативой варфарину. Однако пациентам с протезированными клапанами сердца необходима более интенсивная антикоагуляция, поэтому до завершения сравнительных исследований предпочтение следует отдавать варфарину. Более того, клапанная ФП рассматривается как противопоказание для приема дабигатрана.

В работе Ken Uchino было отмечено, что использование дабигатрана связано с тенденцией к повышению риска развития инфаркта миокарда, в отличие от варфарина, который способствует его профилактике; однако данные различия не были статистически значимы. [31].

В работе Gage B.F проводился анализ исследования RE-LY с целью определения необходимости перевода больных с приема варфарина на дабигатран. Сделан вывод о том, что с учетом двукратного приема в сутки и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов дабигатрана перевод больных, уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО, на дабигатран может быть в ряде случаев нецелесообразным. При отборе пациентов с ФП и как минимум 1 дополнительным фактором риска инсульта, которые могут получить пользу от лечения дабигатраном вместо варфарина, следует учитывать индивидуальные особенности больных, включая способность придерживаться режима приема 2 р/сутки, доступность программы ведения антикоагуляции для обеспечения рутинного мониторинга МНО, предпочтения пациента, стоимость лечения и другие факторы [32]. Если МНО у пациента контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности показателя увеличивается значение дабигатрана и его вклад в смертность и профилактику инсульта. На основании этого исследования в 2010 – 2011-м годах дабигатран вошел в Рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и общества ритма сердца   по ведению пациентов с инсультами и с ФП в качестве альтернативы варфарину [33].

Необходимо отметить, что последнее постмаркетинговое исследование с анализом данных о более чем 20000 пациентов с ФП, принимавших дабигатран, продемонстрировало меньший риск кровотечений у этой категории больных, чем у принимавших варфарин [34].

Апиксабан, ривароксабан

Альтернативой антагонистов витамина К в настоящее время может стать новый пероральный антикоагулянт ингибитор Ха фактора апиксабан, эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [35,36].

Апиксабан  представляет собой мощный прямой ингибитор Ха фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (MHO) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).  Изменения этих показателей при применении препарата незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

По безопасности апиксабан можно считать сопоставимым с аспирином. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании AVERROES сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов ФП, признанных неподходящими для терапии антагонистами витамина К. Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (инсультов и системных эмболий): 2,5% в год против 8,3% в год при терапии аспирином (р<0,05). При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний (р<0,05). В связи с вышесказанным данное исследование было завершено досрочно [35]. Кроме того, в исследовании ARISTOTLE [36], в котором принимали участие 18000 пациентов с фибрилляцией предсердий, было замечено статистически значимое превосходство апиксабана перед варфарином. В данном исследовании  пациенты были рандомизированы на прием  апиксабана 5 мг 2 раза в день или варфарина в необходимой  дозе. Выявлено снижение риска развития геморрагических осложнений на 31%, риска развития инсульта и системных эмболий на 21% и риска смерти на 11% по сравнении с группой варфарина (р<0,05). Следовательно, апиксабан –единственный препарат, который в стандартной дозе продемонстрировал превосходство над варфарином одновременно как по эффективности, так и по безопасности.

Еще одним препаратом выбора как альтернатива варфарину может стать ривароксабан— высокоселективный прямой обратимый конкурентный ингибитор как свободного, так и связанного Х активированного фактора свертывания крови — протеазы, активирующей тромбин. У препарата наблюдается отчетливый дозозависимый эффект. Фармакодинамика ривароксабана мало зависит от пола, возраста и веса пациента, прием пищи также не влияет на фармакокинетику препарата, потенциал межлекарственных взаимодействий также не велик. Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика ривароксабана делает ненужным регулярный мониторинг уровня антикоагуляции, в отличие от варфарина. Ривароксабан влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В конце 2010 года были представлены результаты исследования ROCKET AF, где сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана по отношению к варфарину [37]. Пациенты были рандомизированы на прием ривароксабана в дозе 20 мг 1  раз в день внутрь  и варфарина в необходимой  дозировке. В исследование ROCKET AF включали пациентов с неклапанной ФП, которые ранее перенесли инсульт, ТИА или экстракраниальную системную эмболию либо имели не менее 2 дополнительных факторов риска инсульта. Как уже отмечалось, инсульт/ТИА присутствовали в анамнезе почти у 55% пациентов. Средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе вторичной профилактики составила 4 балла. В результате полученных данных выявлено, что ривароксабан не уступает варфарину, однако гипотеза о превосходстве его не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости (р>0,05). Влияние на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов дошедших до конца исследования и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие от более строго статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (ITT, intention-to-treat). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (то есть терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос: каковы были бы результаты при хорошем наблюдении за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Есть и еще один вопрос: достижим ли хороший контроль за стандартной терапией у значительного большинства больных?

Таким образом, необходимо отметить, что ривароксабан не превосходил варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а был лишь сопоставим с ним в этом отношении.

Что касается безопасности приема ксабанов, то данные препараты в целом продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин. Также нельзя не подчеркнуть, что в реальной практике меньшая доля больных, получающих варфарин, стойко имеет оптимальное значение МНО. Последнее позволяет предположить большую «практичность» апиксабана и ривароксабана, чем варфарина.

Заключение

Ведение пациентов с фибрилляцией  предсердий требует большого внимания в отношении подбора адекватной антикоагулянтной терапии. Прежде всего,  необходим осознанный  выбор лекарственного средства. Для пациента с клапанной ФП ситуация решается однозначно в пользу варфарина. Неклапанная ФП в настоящее время также очень  часто требует назначения этого препарата.

Удобство однократного применения, высокая прогнозируемость терапевтического действия, адекватное сочетание эффективности и безопасности  с одной стороны сочетается у варфарина с жёсткой необходимостью высокой дисциплины у пациента и тщательного контроля МНО с достижением целевого уровня показателя с другой. Следует помнить, что у кардиальных больных с ФП, очевидно, целесообразно проводить более тщательное клиническое обследование для прогнозирования индивидуальной терапевтической дозы варфарина и длительности её подбора, а также возможности перевода больных на другие современные схемы лечения препаратами-альтернативами варфарину.

Новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции.

Стоит отметить, прямого сравнения между собой новых пероральных антикоагулянтов пока не проводилось. [39]. В результате же непрямого сравнения безопасности новых антикоагулянтов между собой обращает на себя внимание тот факт, что на фоне терапии апиксабаном число крупных кровотечений было меньше, чем на дабигатране и ривароксабане. Число желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений было также достоверно меньше на апиксабане по сравнению с максимальной дозой дабигатрана и другого представителя ингибиторов Xа фактора. В отсутствие прямых сравнительных исследований подобный подход для сравнения, по крайней мере, дает возможность представить относительно сопоставимое влияние новых пероральных антикоагулянтов на конечные точки эффективности и, что порой даже более важно, безопасности. Сравнение новых пероральных антикоагулянтов по эффективности у пациентов, имеющих 3 и более баллов по шкале CHADS2, позволило выявить значимо большую эффективность апиксабана и дабигатрана (150 мг/сут), по сравнению с ривароксабаном и меньшей дозой дабигатрана (110 мг/сут). С точки зрения безопасности лидером оказался апиксабан. При сопоставимой эффективности новых пероральных антикоагулянтов у апиксабана есть все шансы, чтобы в будущем рассматриваться в качестве наиболее безопасного (по частоте геморрагических осложнений) из зарегистрированных в настоящее время препаратов данной группы. Интересно, что в исследовании ARISTOTLE эффективность и безопасность апиксабана не зависели от возраста пациентов и от степени снижения функции почек (скорости клубочковой фильтрации), что также является его крайне важной клинической характеристикой.
Определённым недостатком новых антикоагулянтов является и отсутствие на настоящий момент действенных антидотов, а также стандартизированных тестов, которые точно измеряют концентрацию препарата в плазме и антикоагуляционный эффект. При этом практическое здравоохранение не имеет и реального быстродействующего антидота к варфарину.  При передозировки ксабанами можно в качестве неспецифического «антидота» использовать свежезамороженную плазму, которая менее эффективна при передозировке дабигатраном. [38].
 
Современное положение дел и  экономические факторы (достаточно высокая стоимость ксабанов и гатранов) с большой вероятностью предрасполагают к тому, что варфарин будет широко использоваться и в ближайшие годы, постепенно вытесняясь новыми антикоагулянтами.
 
ЛИТЕРАТУРА

1. Lip G.Y, Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Cost of an emerging epidemic. an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004;90:286-292.
3. Patel MR for ROCKET AF Executive Steering Committee. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation 2010; 122 (Suppl. 21):2217.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. et al. (2005). Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics J;5 (4):262–70
5. ACC/AHA/ESC  Guidelines  for  the  Management  of  Patients  with  Atrial  Fibrillation//Eur  Heart  J 2010;31:2369–2429.
6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation. Stroke 1997;28:1101-1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA).  Eur Heart J 2007;28:2803–2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology 2003;14:666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists Circulation 1999; 99:3028-3035.
10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulations and Risk factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285(18):2370-5.
11. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110:1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad revisited//Lancet 2009.-373.-с.155–166
13. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285: 2864–2870.
14. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y., et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation.. N Engl J Med 2003;349:1019–1026.
15. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989;1:175–179.
16. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. Circulation 1991; 84:527–539.
17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J. Am. Coll. Cardiol  1991;18:349–355.
18. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non–rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255–1262.
19. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1990;323:1505–1511.
20. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71–86.
21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.
22. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke; Stroke. 2007;38:1655-1711; originally published online April 12, 2007
23. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2008; 39:1901–10.
24. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994; 343: 687–691.
25. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. et al. Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): A Randomized Trial Comparing Antithrombotic Strategies for Patients With Heart Failure. Amer. Heart J. 2004; 148(1):157-164.
26. Fang V.C., Singer D.E., Chang Y. et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolizm in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2005; 112:1687-1691.
27. The ACTIVE Writing Group Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrialfibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet2006;367(9526):1903-12.
28. Plavix (clopidogrel). Summary of opinion. EMA/CHMP/740480/2010. Committee for medicinal products for human use (CHMP). 18 November 2010.
29. Olsson S.B. Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non–valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. Lancet 2003;362:1691—1698.
30. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293:690-698.
31. Ken Uchino, MD; Adrian V. Hernandez, MD, PhD. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.
32. Gage B.F. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med.2009;361:1200-1202.
33. Wann L.S.,Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al/ 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update of Dabigatran). A report of the American College of Cardiology Foundation (American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:1144-1150.
34. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., and Ellis F. Unger, M.D. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. The New England Journal of Medicine. April 4, 2013. Massachusetts Medical Society:1272-1273.
35. Connolly S.J., Eikelboom.J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. March 3 2011;364(9):806-17.
36. Dr J Donald Easton MD, Renato D Lopes MD, M Cecilia Bahit MD, Daniel M Wojdyla MS, Christopher B Granger MD, Lars Wallentin MD  et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. The Lancet Neurology; 11(6):503-511.
37. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-91.
38. Abraham NS1, Castillo DL. Novel anticoagulants: bleeding risk and management strategies. Curr Opin Gastroenterol. 2013 Nov;29(6):676-83.
39. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157(44).

Источник: Медицинский совет, № 12, 2014







Последние статьи