Применение цитопротектора мексикора при остром коронарном синдроме

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 13997

Применение цитопротектора мексикора при остром коронарном синдроме
Авторы: В.П. МИХИН, д.м.н., профессор, Ю.В.АЛИМЕНКО, Е.Н.БОГОСЛОВСКАЯ, Е.А.РОСЛЯКОВА, к.м.н., ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Росздрава, Курск

Повышение эффективности лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) является одной из самых актуальных и сложных в современной кардиологии. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику ангиопластики, фибринолиза, создание специальных центров по лечению острой коронарной патологии, инвалидизация и смертность от ОКС остается высокой. В последнее десятилетие в неотложной кардиологии появилось новое направление медикаментозной терапии больных с острыми формами - применение кардиоцитопротекторов.

Учитывая, что острое нарушение коронарного кровообращения сопровождается значительным угнетением энергетического внутриклеточного метаболизма в зоне поражения, колоссальной активацией свободнорадикальных процессов, усугубляющих последствия ишемии и ведущих к непосредственному повреждению кардиомиоцитов, а также инициирующих процессы гиперкоагуляции крови, ускоряющих распад молекул оксида азота (NO), угнетающих экспрессию NO-синтазы, что инициирует нарушение коллатерального кровообращения в миокарде зоны ишемии и в итоге способствует расширению зоны некроза [1, 7], снижению эффективности антиангинальных средств [2, 3, 8].

Особое значение эти патогенетические процессы приобретают в случаях, когда при ОКС не показано или невозможно по каким-то причинам проведение фибринолитической терапии либо ангиопластики. Хотя и своевременно проведенная реканализация затромбированной коронарной артерии также приводит к развитию реперфузионного синдрома (в основе которого лежит каскадное образование перекисных соединений), сопровождающегося появлением частых желудочковых аритмий [2, 8, 10]. В этой связи представляется патогенетически оправданным применение кардиоцитопротекторов, в основе действия которых лежит способность уменьшать потребность кардиомиоцитов в кислороде, что обеспечивает сохранение жизнеспособности и функциональной активности миокарда в зоне ишемии [2].

В настоящее время основной точкой приложения современных цитопротекторов является митохондрия клетки, где происходит оптимизация энергообмена путем уменьшения окисления жирных кислот в митохондриях и стимуляции гликолиза (рис.1), требующего меньшее количество молекул кислорода [9]. В этой связи большой практический интерес вызывает новый отечественный кардиопротектор Мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), стимулирующий энергообмен путем активации сукцинатоксидазного пути в цикле Кребса, стимуляции цитохромной цепи, что в итоге стимулирует образования АТФ за счет окисления глюкозы, на синтез одной молекулы АТФ требуется на 30-40% меньше молекул кислорода, чем при окислении жирных кислот [1, 4]. Особое внимание к Мексикору привлекает его способность тормозить свободнорадикальные процессы [4, 8, 9], что определяет эффективность препарата в условиях окислительного стресса, сопровождающего ОКС [2, 6].

Препарат, наряду с пероральной, имеет инъекционную форму, позволяющую эффективно использовать препарат в неотложных ситуациях. Поэтому использование Мексикора в составе комплексной терапии ОКС представляется оправданным и перспективным. Цель исследования – изучить эффективность Мексикора у больных ИБС с ОКС на фоне традиционной терапии.

Материалы и методы

В открытое рандомизированное исследование включены больные ИБС с ОКС, которым не была показана тромболитическая терапия. Пациенты были распределены на следующие группы:
I группа включала 40 больных мужчин в возрасте 52,3±3,6 лет с ОКС без подъема сегмента ST (ОКС без ST) с отсутствием повышения уровня креатинфосфокиназы МВ (КФК МВ) и отрицательной реакцией на тропонин Т в крови.
II группу составили 88 больных ОКС с подъемом SТ (ОКС ST) в возрасте 53,4?1,2 года, имеющих в крови превышающий верхнюю границу нормы более чем в 2 раза уровень КФК МВ, позитивный тест на тропонин Т (более 0,03 пг/мл).

Каждая из групп была разделена на 2 подгруппы – основную и контрольную (соответственно по 20 человек для I группы и по 44 человека для II группы). Все группы больных получали традиционное лечение – Аспирин, гепарин, β-адреноблокаторы (Метопролол 100-150 мг/сут), при необходимости пролонгированные нитраты, наркотическими анальгетиками (морфин) для купирования болевого синдрома. Терапия больных основных подгрупп включала Мексикор (400 мг/сут) – дважды в сутки в течение 10 дней парентерально (внутривенно и внутримышечно), затем внутрь в виде капсул в течение последующих 14 дней.

У всех больных в плазме крови определяли общепринятыми методами содержание первичных (диеновые коньюгаты, ДК) [11] и вторичных (малоновый диальдегид, МДА) [12] продуктов перекисного окисления, уровни прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и тропонина Т на аппарате Cardiac reader фирмы Roche Diagnostics с использованием тест-наборов по количественному определению концентраций в цельной гепаринизированной венозной крови.

У больных ОКС систолическую и диастолическую функцию левого желудочка оценивали с помощью импульсно-волново допплерэхокардиографии [14] на аппарате Toshiba при 5 мГц (на 1-е, 5-е, 10-е сутки наблюдения у больных с НС; на 1-е, 7-е, 14-е и 24-е сутки наблюдения у больных острым ИМ), с расчетом фракции выброса (ФВ%), ударного индекса (УИ) и следующих параметров трансмитрального потока: время ускорения (АТЕ, АТА), замедления (ДТЕ, ДТА) и средняя скорость (VЕ , VА) трансмитрального потока, время изоволемического сокращения и расслабления левого желудочка (IVCT, IVRT). У больных ИМ оценивали количество зон гипо-, дис- и акинезии по 4-балльной системе. Стенки левого желудочка при этом разделяли на 16 сегментов, рассчитывали индекс сократимости (ИС) как S баллов по всем сегментам левого желудочка/16 (в норме ИС=1) [15].

Полученные результаты обработаны статистически, с использованием разностного метода Стъюдента, критериев х2 и критерия Фишера.

Результаты и их обсуждение

Результаты влияния Мексикора в сочетании с традиционной терапией на параметры ПОЛ у больных с ОКС без подъема ST представлены в таблице 1. Исходная концентрация ДК и МДА в обеих подгруппах была высокой и значительно превышала (в 3–3,5 раза) нормальные возрастные (45-70 лет) значения. Лечение Мексикором сопровождалось быстрым снижением концентрации ДК и МДА начиная с 3-х суток введения препарата (соответственно на 31,2 и 24,9%). К 5-м суткам содержание продуктов ПОЛ снизилось на 53,1 и 49,8% соответственно, к 10-м суткам - на 71,0 и 65,5% (р<0,05). В подгруппе сравнения содержание ДК и МДА начинало снижаться с 7-го дня наблюдения (на 33,1 и 24,3%) и к 10-м суткам снижение составило 42,3 и 38,6% соответственно.

У больных c ОКС ST исходные значения ДК и МДА (табл. 2) также в несколько раз превышали возрастную норму, что свидетельствовало о наличии выраженного окислительного стресса (табл. 2). Ко 2-м суткам в подгруппе сравнения уровень ДК и МДА резко повысился (соответственно на 62,4 и 74,6%), что обусловлено многофакторной активацией свободнорадикального окисления в остром периоде ИМ [5]. В дальнейшем содержание ДК и МДА медленно снижалось, однако до 7-х суток включительно еще превосходило исходный уровень. Лишь к 24-м суткам концентрации ДК и МДА приблизились к нормальным значениям (рис. 2).

В подгруппе больных с ОКС ST, получавших Мексикор, содержание продуктов липопереокисления изменялось иначе: подъем уровней ДК и МДА ко 2-м и 3-м суткам болезни был достоверно меньшим (p<0,05 по критерию β2). В частности, ко 2-м суткам содержание ДК и МДА по сравнению с исходным уровнем увеличилось лишь на 15,9 и 17,6%, а к 3-м суткам на 13,4 и 19,5% соответственно. Опережающий прирост уровня МДА к 3-м суткам был, вероятно, обусловлен некоторым замедлением деградации липопероксидов в ТБК-активные продукты, вследствие истощения ферментативных систем деградации перекисей, на фоне выраженного оксидативного стресса в период реперфузии периинфарктной зоны [2, 3]. К 7-м суткам содержание ДК и МДА существенно уменьшалось и составляло 64,7 и 65,3% соответственно от исходного уровня, различия в характере динамики уровня ДК и МДА между подгруппами на 2-е, 3-и, 7-е, 14-е сутки достоверны (p<0,05 по критерию β2).

Таким образом, применение Мексикора с первых суток ОКС позволяло предотвратить дальнейшую активацию ПОЛ и снизить последствия оклительного стресса, усугубляющего течение заболевания.

У больных ОКС обеих групп допплерэхокардиографические параметры трансмитрального потока соответствовали 1 типу диастолической дисфункции левого желудочка и характеризовались замедлением скорости падения давления в левом желудочке, снижением скорости нарастания пика Е, удлинением IVRT, компенсаторным усилением систолы предсердий (увеличением амплитуды пика А) и укорочением IVCT (табл. 3). Мексикор увеличивал к 10-м суткам фракцию выброса (на 8,7%) и ускорял нормализацию некоторых параметров трансмитрального потока: ATЕ к 5-м суткам возрастало на 19,9%, к 10-м – на 34,6%, в то время как в контрольной подгруппе этот показатель достоверно возрастал лишь к 10-м суткам на 17,8%. Значение DTА в подгруппе сравнения за период наблюдения не изменялось, а у больных, получавших Мексикор, значение DTА к 5-м и 10-м суткам наблюдения возрастало на 30,4 и 27,5% соответственно. Скорость трансмитрального потока Е при лечении Мексикором начинала увеличиваться раньше, чем в группе сравнения, – с 5-х суток на 20,7 %, к 10-м суткам на 30,3%, в то время как только при традиционной терапии VЕ возрастала на 14,1% лишь к 10-м суткам. В отличие от подгруппы сравнения, где значение IVRT не менялось, IVRT при лечении Мексикором уменьшалось к 5-м суткам на 15,6% и сохранялось на достигнутом уровне. Различия между подгруппами достоверны.

У больных острым ИМ при лечении Мексикором к 14-м суткам наблюдалось снижение числа зон акинезии (на 42,2%), в то время как в подгруппе сравнения этого не отмечалось (табл. 4).

При лечении Мексикором число зон гипокинезии существенно сократилось лишь к 24-м суткам заболевания (на 19,5%), а в подгруппе сравнения число зон гипокинезии уменьшилось к 14-м суткам на 23,4%, а к 24 суткам - на 28,1%. Подобную динамику под влиянием Мексикора мы объясняем переходом части зон акинезии в состояние гипокинезии и восстановлением сократительной активности тех зон, которые находились в состоянии гипокинезии в первые сутки ОКС ST. В результате общее число зон гипокинезии в основной подгруппе длительное время не изменялось. В подгруппе сравнения переходов из состояния акинезии в гипокинезию отмечено мало, поэтому раннее уменьшение в подгруппе сравнения числа зон гипокинезии обусловлено восстановлением кинезии только отдельных зон.

Число зон дискинезии в основной подгруппе достоверно уменьшалось начиная с 14-х по 24-е сутки практически в 1,5 раза. В свою очередь, в подгруппе сравнения число зон дискинезии увеличилось в 2,6 раза, что было обусловлено формированием у ряда больных аневризмы сердца.

Указанные эффекты Мексикора, возможно, обусловлены антиоксидантной активностью препарата, в результате которой уменьшается свободнорадикальная деградация эндогенного и экзогенного NO, а также улучшением энергетического обмена в периинфарктной зоне, что приводит к переходу гибернирующего миокарда в активное состояние [5, 9].

Индекс сократимости в 1-е сутки OKC ST в основной подгруппе составлял 1,35, в подгруппе сравнения – 1,29, что свидетельствовало о наличии выраженных нарушений сократимости левого желудочка. К 24-м суткам при лечении Мексикором индекс сократимости уменьшился на 11,2% (p<0,05), в то время как в подгруппе сравнения величина индекса существенно не изменилась.

В обеих подгруппах исходно ФВ% и УИ были снижены. ФВ% на фоне лечения Мексикором достоверно увеличилась к 14-м суткам в обеих подгруппах (табл. 5).

Время изоволемического расслабления (IVRT) существенно превышало норму в 1-е сутки болезни в обеих подгруппах. При лечении Мексикором к 14-м суткам наблюдалось его уменьшение (на 17,0%), в то время как аналогичное уменьшение значения IVRT (на 15,2%) в подгруппе сравнения наблюдалось лишь к 24-м суткам.
Анализ динамики изменения параметров трансмитрального потока в обеих подгруппах показал способность Мексикора ускорять их нормализацию, что свидетельствовало о благоприятном воздействии Мексикора на параметры трансмитрального потока и диастолическую функцию миокарда левого желудочка (табл. 5).

При оценке уровня NT-proBNP в крови обследованных больных было установлено следующее. В группе ОКС ST Q зарегистрирован высокий уровень NT-proBNP, который был выше 900 пг/мл, а у больных ОКСбST он был ниже 300 пг/мл (табл. 6). При анализе взаимосвязи между характером изменения уровня биохимических маркеров было установлено, что появлению патологического зубца Q на ЭКГ у больных ОКС ST предшествовало более значимое повышение уровня NT-proBNP, значение которого находилось в тесной корреляционной связи с концентрацией КФК МВ (r=0,67, p<0,05) и тропонином Т (r=0,59, p<0,05). При этом статистически значимое увеличение NT-proBNP предшествовало повышению остальных исследуемых энзимов. У больных с ОКСST без Q на ЭКГ уровень NT-proBNP был достоверно ниже, чем в группе больных с ОКС ST Q, но степень его повышения также находилась в достаточно высокой корреляционной зависимости с изменением КФК МВ (r=0,54, p<0,05) и тропонином Т (r=0,64, p<0,05) и по времени опережала увеличение последних. У больных ОКС бST (у которых в дальнейшем не зарегистрировано развитие инфаркта миокарда) изменения NT-proBNP были еще менее значимы и сопровождались отсутствием какой-либо существенной динамики со стороны КФК МВ и тропонина Т.

У больных ОКС ST Q, получавших Мексикор, в отличие от больных, получавших традиционную терапию (рис. 3), уровень NT-proBNP снижался на 7,8 и 14,4%, в то время как в группе сравнения он возрастал на 6,8 и 15% соответственно (р<0,05).

Учитывая, что уровень NT-proBNP может служить биохимическим маркером выраженности сердечной недостаточности и отражает нарушение сократительной способности миокарда, идущее к экспрессии системы NT-proBNP в миокарде, можно считать, что Мексикор способствует восстановлению сократительной активности миокарда, а динамика содержания NT-proBNP в крови согласуется с изменениями параметров диастолической дисфункции левого желудочка.

Таким образом, включение в комплексную терапию ряда неотложных кардиологических состояний цитопротектора Мексикора оказывает благоприятное влияние на клиническое течение ОКС, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, уменьшает метаболические проявления окислительного стресса.

Литература

1. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМН; 1995.
2. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина; 1989.
3. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука; 2001.
4. Лукъянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал, 1990; 8: 8-11.
5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. Москва: РКНПК МЗ РФ; 2001.
6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М: Наука; 1972.
7. Pedro-Botet J., Covas M.I., Martin S., Rubies-Prat J. Decreased endogenous antioxidant enzymatic status in essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2000; 14(6): 343-345.
8. Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. // Российский кардиологический журнал, 2009; 1, 49-56.
9. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии. / И.Я.Калвиньш. // Terra medica nova 2002; 3: 3-15.
10. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. Антиоксиданты-цитопротекторы в кардиологии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; №6, с.21-25.
11. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии. / А.П.Голиков, В.П.Михин, В.Ю.Полумисков и др. // Тер. архив, 2004; №4: 60-65.
12. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови. Лаб. дело, 1983; 3: 33-38.
13. Ланкин В.З., Гуревич С.М. Перекисное окисление в микросомах при злокачественном росте. Биоантиокислители М: Наука; 1975. 146-150.
14. Фейгенбаум Х. Эхокардиография М: Видар, 1999. 336-384.
15. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М: Видар, 1999. 128-160.
16. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В. и др. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда. Кардиология, 1989; 7: 53–58.




Последние статьи