Олмесартан: вазопротективные эффекты и снижение рисков сосудистых катастроф

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4088

Олмесартан: вазопротективные эффекты и снижение рисков сосудистых катастроф

О.Д. ОСТРОУМОВА 1, д.м.н., профессор, М.Л. МАКСИМОВ 2, д.м.н., профессор, О.В. ДРАЛОВА 2, к.м.н., А.С. ЕРМОЛАЕВА 2

1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, кафедра факультетской терапии и профболезней,
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней


В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития церебральных осложнений, в т. ч. ишемического инсульта, что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики [1].

Действительно, сочетание АГ и атеросклероза – наиболее распространенное коморбидное состояние. Так, результаты эпидемиологического обследования выборки мужчин в возрасте 20–59 лет, проживающих в Москве, показали высокую распространенность АГ в сочетании с дислипидемией. У больных АГ (артериальное давление (АД) более 160/95 мм рт. ст.) из этой выборки в 54,5% случаев была выявлена дислипидемия, а среди лиц с дислипидемией у 41% – АГ [2]. Наличие АГ у лиц с гиперхолестеринемией увеличивает смертность в 3 раза, а при сочетании с другими факторами риска – в 5–6 раз [2].

Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеидемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД [2]. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие также о влиянии повышенного АД на уровень липидов. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1-го типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, который потенцирует вазоконстрикторное действие пептидов, благодаря увеличению катаболизма оксида азота (NО), что может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [3, 4]. Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессировании атеросклероза [5]. Гиперактивация РААС увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию и количество свободных радикалов, что способствует развитию как АГ, так и атеросклероза [6].

Повышенный уровень АД оказывает повреждающее действие на эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к увеличению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистого тонуса и проницаемости эндотелия для липопротеинов [7, 8]. АГ также способна вызвать активацию ферментов липидного окисления [9]. Окисляясь, ЛПНП участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, которые вместе с липидными включениями формируют ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия [10]. Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному увеличению риска цереброваскулярных и коронарных заболеваний.

Безусловно, при сочетании АГ и атеросклероза необходимо корректировать оба фактора риска одновременно, т. е. назначать антигипертензивные препараты и статины [11]. При этом крайне важное значение имеет выбор антигипертензивного средства, поскольку известно, что некоторые препараты (тиазидные диуретики в больших дозах, неселективные бета-блокаторы) способны негативно влиять на липидный обмен [11]. В связи с этим особого внимания заслуживают антигипертензивные препараты, обладающие дополнительными антиатеросклеротическими свойствами. Одним из таких препаратов является олмесартан – представитель класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Олмесартан обладает доказанным в ряде исследований, выраженным антисклеротическим действием, которое проявляется на различных этапах атерогенеза (рис. 1) независимо от возраста пациентов.

Ostro Fig. 1-2_.jpg

В настоящее время главную роль в развитии неспецифического воспаления, в т. ч. при АГ и атеросклерозе, отводят ангиотензину II, который активирует процессы воспаления в стенке сосудов посредством негемодинамических механизмов. Ангиотензин II стимулирует синтез интерлейкина 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО) и активизирует клеточный фактор. В свою очередь, ФНО и ИЛ-6 активизируют синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами. Ангиотензин II усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии, приводя к инфильтрации моноцитами и макрофагами стенки артерии с дальнейшим развитием неспецифического воспаления на фоне ингибирования СРБ синтеза NO клетками эндотелия и влияния на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I. Усугубляется дисфункция эндотелия и вазоконстрикция, что приводит к повышению АД [12–14]. Существует теория, согласно которой неспецифическое воспаление – это патогенетически единая поликомпонентная биологическая реакция организма, которая формируется в ответ на нарушение «чистоты внутренней среды» при появлении эндогенных патогенов, одним из представителей которых является СРБ [12]. Опубликованы данные 10-летнего проспективного наблюдения за более чем 20 тыс. здоровых женщин в возрасте старше 45 лет с исходно нормальным уровнем АД. Среди женщин с повышенным уровнем СРБ чаще встречалась АГ, по сравнению с теми, у которых СРБ в крови был в пределах нормальных величин [15]. Сходные результаты были получены у 379 мужчин в течение 11-летнего наблюдения: у лиц с повышенным уровнем СРБ достоверно чаще развивалась АГ, чем у мужчин с нормальными показателями СРБ [16].

В эпидемиологическом исследовании здоровья врачей (Physicians’ Health Study) у 543 здоровых мужчин среднего возраста отмечалось достоверное (p = 0,02) увеличение относительного риска развития инсульта по мере увеличения уровней С-реактивного белка [17].

В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) оценивали влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ (n = 100) по сравнению с плацебо (n = 99) [18]. Период наблюдения составил 12 нед. [18]. Через 6 нед. всем пациентам дополнительно назначали правастатин 20 мг в день. Через 6 нед. на фоне лечения олмесартана медоксомилом отмечено достоверное снижение уровня СРБ на 15% (р < 0,05) (рис. 2), туморнекротического фактора альфа (TNF-α) — на 8,9% (р < 0,02), интерлейкина-6 (IL-6) — на 14% (р < 0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не выявлено. В конце исследования на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и правастатином обнаружено еще большее снижение показателей сосудистого воспаления: СРБ — на 21,1% (р < 0,01), TNF-α — на 13,6% (р < 0,01), IL-6 — на 18% (р < 0,01) [18]. На фоне изолированного приема правастатина динамика отсутствовала, прием препарата приводил только к существенному снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности как в группе олмесартана, так и в группе плацебо. Такие результаты указывают на то, что олмесартана медоксомил наряду с антигипертензивным обладает противовоспалительным антиатерогенным эффектом у пациентов с АГ и атеросклерозом. Другими словами, в исследовании EUTOPIA был доказан выраженный вазопротективный (антиатеросклеротический) эффект олмесартана на самых ранних этапах атеросклеротического процесса, что подтверждалось достоверным уменьшением уровня маркеров воспаления в сосудистой стенке. Воспаление является общей патологической реакцией, развивающейся локально в стенке сосуда на ранних стадиях атерогенеза (формирования атероматозной бляшки в стенке артерии).

Представляют особый интерес результаты еще одного исследования, в котором, помимо антигипертензивной эффективности олмесартана, оценивали маркеры воспаления: высокочувствительный СРБ (вчСРБ) и ИЛ-6 [19]. Исследование было сравнительным и имело оригинальный дизайн: в нем участвовали пациенты с АГ и сахарным диабетом 2-го типа, которые не менее 8 нед. принимали валсартан 80 мг/сут. Больных разделили на 2 группы: первая принимала телмисартан 40 мг/сут, вторая – олмесартан 20 мг/сут в течение 8 нед. Затем пациентам меняли терапию на противоположный препарат, который они принимали в течение еще 8 нед. Измеряли уровни АД, биохимические показатели, маркеры воспаления (вчСРБ и ИЛ-6) исходно, через 8 и 16 нед. терапии. Олмесартан достоверно лучше снижал АД (как дневное, так и ночное, измеренное с помощью СМАД), чем телмисартан. Биохимические показатели между группами не отличались. Маркеры воспаления были достоверно ниже в группе олмесартана. Так, вчСРБ был почти в 2 раза ниже в группе олмесартана. При предшествующей терапии валсартаном уровень СРБ составлял 0,76 мг/л, т. е. пациенты относились к группе низкого риска по содержанию СРБ. В группе терапии олмесартаном СРБ практически не изменился, а в группе терапии телмисартаном вырос до 1,44 мг/л (рис. 3) [19]. Уровень ИЛ-6 (хемокин, участвующий в воспалении) при терапии олмесартаном был ниже на 25%, чем при терапии телмисартаном (рис. 4) [19]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что противовоспалительный эффект олмесартана является уникальным среди класса БРА (т. е. противовоспалительный эффект на сегодняшний день нельзя считать класс-эффектом БРА).

Ostro Fig.3-4_.jpg

Еще одним маркером повышенного риска инсульта (и инфаркта миокарда) считают увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [20]. Ряд антигипертензивных препаратов, в частности антагонисты кальция, при длительном применении способны уменьшать толщину комплекса интима-медиа сонных артерий [11]. Однако влияние представителей класса БРА на данный показатель, отражающий процессы атерогенеза, нуждается в уточнении.

В исследовании MORE (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) с помощью двух- и трехмерного УЗИ сонных артерий изучали изменения толщины интимы-медиа сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек (исходный объем бляшки не менее медианного – 33,7 мл и более) в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с приемом атенолола 50–100 мг через 28, 52 и 104 нед. терапии у пациентов с АГ (систолическое АД/диастолическое АД — 140–180/90–105 мм рт. ст.) [21]. В исследование было включено 155 больных АГ (77 пациентов в группе атенолола и 78 больных в группе олмесартана). Толщина интимы-медиа и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек (на 11,5 мкл против +0,6 мкл соответственно, р = 0,023 по сравнению с атенололом) (рис. 5) [21]. При этом достоверное уменьшение среднего объема бляшки на фоне лечения олмесартаном отмечено уже через 28 нед. лечения, через 52 и через 104 нед. этот эффект усиливался, т. е. происходило дальнейшее уменьшение объема атеросклеротической бляшки на фоне лечения олмесартаном (рис. 5) [21]. Следовательно, олмесартан достоверно улучшает измененную структуру артерий резистивного типа независимо от снижения АД.

Ostro Fig. 5-6_.jpg

Исследование MORE проведено на этапе выраженного атеросклероза. При достижении одинакового гипотензивного эффекта через 104 нед. исследования было доказано, что олмесартан, в отличие от атенолола, уменьшает объем крупных атеросклеротических бляшек, что доказывает органопротективные свойства олмесартана и убедительно демонстрирует его способность влиять на развитие сердечно-сосудистого континуума на более поздних этапах. Уменьшение объема бляшек авторы исследования связывают с эффективной блокадой АТ1-рецепторов, что защищает эндотелий от атерогенного действия АТ-II [21].

Вазопротективные свойства олмесартана оценивали также в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [22]. Целью его была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20–40 мг/сут) и атенолола (50–100 мг/сут) на сосудистое ремоделирование у 100 больных (61% мужчины, возраст 38–61 год) АГ 1-й степени при оптимальном контроле АД (целевое АД 120/80 мм рт. ст. и менее). Средняя длительность АГ на момент включения в исследование составила 10 ± 9 лет. В конце периода наблюдения АД в группе олмесартана достоверно снизилось со 149 ± 11/92 ± 8 мм рт. ст. до 120 ± 9/77 ± 6 мм рт. ст., а в группе атенолола – со 147 ± 10/90 ± 6 до 125 ± 12/78 ± 7 мм рт. ст. Вазопротективный эффект в этом исследовании оценивался по величине соотношения (в %) между толщиной стенки артерии и ее просветом по данным ультразвукового сканирования. Данная методика считается общепринятой для оценки патологических изменений артерий резистивного типа при АГ (т. е. артерий, способных к сокращению/расслаблению и влияющих на показатели АД). У больных АГ через 1 год приема олмесартана достоверно уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах (11,1% ± 0,5 против 14,9% ± 0,8 соответственно; р < 0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 6). Другими словами, через год лечения олмесартаном или атенололом выявлено следующее: при приеме атенолола сохраняются патологические изменения в стенке артерий. За тот же самый срок приема олмесартана соотношение артериальной стенки к ее просвету достоверно изменилось до нормальных показателей (т. е. стало равно значениям аналогичных показателей в контрольной группе здоровых людей). Средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой эластичности) достоверно снизились в группе олмесартана, но не изменились в группе атенолола [22]. Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна нормализовать морфологию резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД.

Исследование VIOS выявило вазопротективные эффекты олмесартана на таком этапе сердечно-сосудистого континуума, как «бессимптомное или малосимптомное поражение органов-мишеней», в частности гипертрофии сосудистой стенки. Полученные в этом исследовании данные также убедительно свидетельствуют о высокой вазопротективной активности препарата олмесартан и его способности восстанавливать измененную структуру артерий у больных АГ: длительная непрерывная терапия олмесартаном приводила к обратному развитию гипертрофии гладкомышечной оболочки сосудов до показателей, присущих здоровым людям. Следовательно, терапия олмесартаном в течение 1 года вызывает практически полное обратное развитие сосудистой гипертрофии.

В 2010 г. появились дополнительные результаты цитируемого выше исследования EUTOPIA, касающиеся белка остеопонтина – это плейотропный цитокин, которому при¬дают ключевое значение в прогрессировании атеросклероза при АГ [23]. До начала исследования уровень остеопонтина у включенных больных был 32,85 нг/мл, тогда как у здоровых лиц из группы контроля 23,82 нг/мл (p = 0,027). Монотерапия олмесартаном и двойная терапия с правастатином достоверно снижали уровень циркулирующего в сыворотке остеопонтина по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Уровень этого белка, кроме того, положительно коррелировал с маркерами клеточного воспаления VCAM-1 (vascular cell adhesion moleсule-1) (r = 0,27), ICAM-1 (ICAM-1 – intercelluar cell adhesion moleсule-1) (r = 0,18), ИЛ-6 (r = 0,35) и высокочувствительным С-реактивным белком (r = 0,22); все показатели достоверны (p < 0,01) [23].

В исследовании японских авторов [24] терапия как олмесартаном, так и амлодипином обеспечивала достижение нормального АД, однако только в группе олмесартана были обнаружены дополнительные положительные вазопротективные эффекты. Так, выявлено снижение уровня СРБ, значительное улучшение эндотелиальной функции, антиоксидантной активности (снизился уровень 8-эпи-простагландина F2α мочи, увеличилась активность внеклеточной супероксиддисмутазы). Результаты исследования позволили авторам сделать заключение, что олмесартан улучшает функцию эндотелия и антиоксидантную активность крови вне зависимости от антигипертензивного эффекта [24]. E. Pimenta и соавт. [25] также сообщают, что олмесартан уменьшал выраженность воспале¬ния и дисфункции эндотелия, способствовал регрессу ремоделирования сосудов.

Дополнительные свойства препаратов (вазопротективные, противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) важны прежде всего для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [26] «венчают» многочисленные данные о важности вазопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений [26].

Олмесартан обладает очень хорошим фармакокинетическим профилем [27]. Препарат представляет собой пролекарство, при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит. Биодоступность олмесартана составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции (с желчью и мочой), поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, – применение препарата с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин не следует превышать дозу олмесартана 20 мг в день; при КК менее 20 мл/мин применение препарата противопоказано [27]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает очень длительное действие – более 24 ч при однократном приеме в сутки [27].

Таким образом, олмесартан является препаратом первого выбора для антигипертензивной терапии при сочетании АГ и дислипидемии/атеросклероза. Использование данного препарата как моно-, так и в комбинированной терапии будет способствовать более эффективной профилактике сосудистых, в т. ч. и цереброваскулярных, осложнений.

Литература

1.    Павлова О.С. Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Мед. новости, 2012, 1: 62-68.
2.    Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В.В. Кухарчук. В: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 289-299.
3.    Klahr S, Morrissey JJ. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int, 2000, 57 (Suppl. 75): 7-14.
4.    Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. In: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.
5.    Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J. Mol. Cell. Cardiology, 2002, 34: 1577-1584.
6.     Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med., 1999, 340: 115-26.
7.    O’Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal, 2003, 5: 195-203.
8.     Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2003, 23: 729-36.
9.    Kaplan M, Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. Clin Chem Lab Med., 1999, 37: 777-87.
10.    Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int., 1999, 56 (Suppl. 71): S10-3.
11.    Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии, 2010, 3: 5-26.
12.    Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н. и соавт. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. Тер. Арх., 2007, 12: 18-25.
13.    Breiser A, Recinos A, Eledrisi M. Vascular inflammation and the renin-angiotensen system. Atherioscler. Thromb and Vasc. Biol., 2002, 22: 1257-1266.
14.    Verma S, Bucshanan M, Anderson T. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation, 2003, 108: 2054-2059.
15.    Sesso H, Burning J, Rifai N et al. C-reactive protein and the risc of developing hypertension. JAMA, 2003, 290: 2945-2951.
16.    Niscanen L, Laaksonen D, Nyyssonep K et al. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension. Hypertension, 2004, 44 (6): 859-865.
17.    Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med, 1997, 336: 973-979.
18.    Fliser D, Buchholz K, Haller H. For the European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA). Investi Circulation, 2004, 110: 1103-7.
19.    Nakayama S. et al. Hypertes Res, 2008, 31 (1): :8-12. Название статьи не нашла. Узнать у Берлин-Хеми
20.    O'Leary D, Polak J, Kronmal R et al. Carotid-Artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults. N. Engl. J. Wed., 1999, 340: 14.
21.    Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis., 2007, 1: 97-106.
22.    Smith RD, Yokoyama H, Averill DB et al. The protective effects of angiotensin II blockade with olmesartan medoxomil on resistance vessel remodeling (The VIOS study): rationale and baseline characteristics. Am J Cardiovasc Drugs, 2006, 6 (5): 335-42.
23.    Lorenzen JM, Neuhoeffer H, David S. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension – results from the EUTOPIA trial. Atherosclerosis, 2010, 209 (1): 184-8.
24.    Takiguchi S, Ayaori M, Uto-Kondo H et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res, 2011, 34 (6): 686-92.
25.    Pimenta E, Oparil S. Impact of olmesartan on blood pressure, endothelial function and cardiovascular outcomes. Integr Blood Press Control, 2010, 3: 113-23.
26.    Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis, 2012, 220 (1): 134-8.
27.    Brunner HR. (2002) The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens, 16 (Suppl. 2): S13-16.
28.    Corsini A et al. Blood Pressure, 1998, 7 (Suppl. 2): 18-22.
29.    Catapano A. Cardiologia, 1997, 42 (Suppl. 3): 19-26.





Последние статьи