Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 8205

Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии
Авторы: О.Д. ОСТРОУМОВА, д.м.н., профессор, Г.Н. ЩУКИНА, к.м.н., доцент, Н.Ю. ГАЛЕЕВА, врач приемного отделения ГКБ №70, И.В. ХВОРОСТЯНАЯ, аспирант, Московский государственный медико-стоматологический университет

В статье рассмотрены вопросы эффективности и безопасности комбинации ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Сформулированы современные представления о показаниях к выбору данной комбинации в клинической практике. Подчеркиваются преимущества фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Приведены данные собственного исследования об антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации трандолаприл/верапамил у больных с АГ I–II-й степени.

Согласно современным представлениям первостепенной задачей антигипертензивной терапии (АГТ) является достижение целевого уровня артериального давления (АД), без этого невозможно улучшение прогноза – снижение смертности и защита органов-мишеней (сердца, мозга, почек) [1]. Как показали крупные клинические исследования, для решения данной задачи большинству пациентов с артериальной гипертонией (АГ) требовалось применение комбинации из двух и более препаратов [2]. В настоящее время комбинированная АГТ становится одним из основных направлений в терапии АГ. Современные подходы к лечению АГ значительно расширили показания к комбинированной АГТ: с нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, у больных со 2–3-й степенью АГ и даже с 1-й степенью АГ при наличии высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом приоритет отдается применению фиксированных комбинаций, содержащих в одной таблетке два антигипертензивных препарата (АГП) [1]. При этом исследования, сравнивающие антигипертензивную эффективность и безопасность разных фиксированных комбинаций между собой, крайне малочисленны.

Во всех существующих в настоящее время рекомендациях по лечению АГ (американских, европейских, российских) разработаны подходы к выбору группы антигипертензивных препаратов в разных клинических ситуациях, тогда как подходы к выбору рациональных комбинаций у разных подгрупп пациентов с АГ до 2010 г. были не разработаны [3, 4]. И это при том, что во всех рекомендациях по лечению АГ приоритет отдается именно комбинированной терапии [3, 4]. В этой связи в 4-й редакции российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2010) впервые в мире предпринята попытка разработать показания к выбору двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций в конкретных клинических ситуациях [1].
Основные показания к назначению рациональных комбинаций АГП представлены в таблицах 1 и 2 [1].

В последние годы на лидирующие роли среди двухкомпонентных схем АПТ вышла комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагониста кальция (АК) во многом благодаря результатам исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [5]. Обращает на себя внимание тот факт, что именно эта комбинация является предпочтительной в наибольшем количестве клинических ситуаций (табл. 1).

Для иАПФ и АК доказана хорошая антигипертензивная эффективность, сочетающаяся с высокой безопасностью и метаболической нейтральностью, поэтому комбинация этих двух классов антигипертензивных препаратов позволяет лучше контролировать АД у больных, не достигших целевого уровня АД на фоне монотерапии, уменьшить количество побочных эффектов и улучшить качество жизни больных АГ [6].

В настоящее время к АК относят много лекарственных средств, различающихся по химической формуле, механизму действия и ряду других параметров [7]. По механизму действия АК делят на прямые, непрямые и смешанные [6, 7]. К прямым антагонистам кальция относят препараты, связывающие кальций на уровни мембран (например, верапамил, дилтиазем), к непрямым – лекарственные средства с внутриклеточным механизмом действия на метаболизм кальция (например, циннаризин, папаверин), к смешанным – препараты, обладающие способностью мембранного и внутриклеточного воздействия на ток кальция (например, нифедипин, фелодипин). АК разделяются на подгруппы в зависимости от химической структуры: производные фенилалкиламина (например, верапамил), производные дигидропиридина (например, нифедипин, амлодипин, фелодипин), производные бензодипина (например, дилтиазем), пиперазины (например, циннаризин) [6, 7].

Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, периферических сосудов [6, 7]. Способность АК расширять коронарные артерии явилась обоснованием для их применения при лечении стенокардии, периферические сосуды – для лечения АГ, синдрома Рейно и др. Существуют значительные различия в способности АК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Так, для верапамила и дилтиазема характерно отрицательное ино- и дромотропное действие, а дигидропиридины имеют выраженное селективное действие на сосуды, приводя к дилатации периферический артерий, не влияют на проводящую систему сердца и сократительную функцию миокарда [6, 7]. В связи с различной химической структурой и, соответственно, особенностями влияния на миокард, сосудистую стенку и т.д. частота и характер побочных эффектов при применении АК различаются. При этом все АК не оказывают отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен [2, 6].

Как иАПФ, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации, оба класса этих антигипертензивных препаратов обладают и натрийуретическим действием. Однако пути реализации антигипертензивного действия иАПФ и АК кардинально различаются. Вазодилатирующее действие АК реализуется за счет препятствия входа ионов кальция в клетку [8], а иАПФ опосредуется через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [2, 6]. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна при высоко- и низкорениновых формах АГ. Совместное применение иАПФ и АК позволяет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую антигипертензивную эффективность лекарственных препаратов. Например, иАПФ подавляют активность РААС и симпатоадреналовой системы, активация которых снижает эффективность АК [9]. Совместное применение этих препаратов позволяет также значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Побочный эффект дигидропиридиновых АК первых поколений – активация симпатоадреналовой системы, а также периферические отеки – при присоединении к лечению иАПФ не возникают или бывают менее выражены. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ [6].

Помимо высокой эффективности и отличной переносимости, совместное применение иАПФ и АК, особенно недигидропиридинового ряда, обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием, в частности ренопротективным [2, 6]. Это особенно важно, поскольку ухудшение функции почек является одним из серьезных осложнений АГ, сахарного диабета (СД) и атеросклеротического по¬ражения сосудов. При АГ основное повреждающее действие на почку оказывает повышенное внутриклубочковое давление [2, 6], а иАПФ и АК способны уменьшать внутриклубочковое давление. При этом первые воздействуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, последние – на афферентные сосуды, поэтому их комбинация оказывает аддитивный эффект [10]. Совместное применение препаратов этих 2 классов приводит к выраженному уменьшению внутриклубочкового давления и экскреции альбумина, следовательно, данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с гипертонической и диабетической нефропатией. При лечении комбинацией трандолаприла (иАПФ) и верапамила SR (АК) в течение года у пациентов с диабетической нефропатией отмечено достоверно большее уменьшение экскреции альбумина, чем при лечении каждым из препаратов в отдельности [11]. Следует отметить, что иАПФ и АК отно¬сятся к антигипертензивным препаратам, обладающим положительными метаболическими свойствами (улучшают углеводный и липидный обмены), что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным,  углеводным и пуриновым обменом. Комбинации иАПФ и АК свойственны выраженное органопротективное действие и метаболическая нейтральность [1, 6].

Клиническая эффективность этой комбинации лекарственных препаратов подтверждена еще в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), в котором комбинация низких доз АК фелодипина и иАПФ позволяла достигать целевого значения ДАД у 90% пациентов [12].

Крупнейшим рандомизированным клиническим исследованием, посвященным эффективности разных режимов комбинированной терапии, является многоцентровое англо-скандинавское исследование исходов антигипертензивной терапии ASCOT [5]. Оно состояло из двух частей – антигипертензивной и липидснижающей терапии. В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали режим терапии β-блокатор + диуретик с режимом АК + иАПФ. Первичной целью этой части исследования была оценка влияния двух режимов лечения АГ на суммарную частоту развития нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС (первичная комбинированная конечная точка) у больных ИБС без клинических проявлений ИБС в начале наблюдения [15]. Вторичными конечными точками были общая летальность, сердечно-сосудистая летальность, частота развития инсульта, суммарная частота развития нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС, частота развития всех коронарных событий, суммарная частота развития всех сердечно-сосудистых событий, необходимость хирургической реваскуляризации, ухудшение функции почек и развитие СД. В исследование ASCOT были включены 19 527 больных АГ 40–79 лет с АД более 160/100 мм рт. ст. без коронарных заболеваний в анамнезе, не получавших медикаментозной антигипертензивной терапии, либо с АД более 140/90 мм рт. ст. на фоне медикаментозного лечения с тремя и более факторами сердечно-сосудистого риска. К последним были отнесены мужской пол (81% больных), возраст старше 55 лет (84%), МАУ или протеинурия (62%), ГМЛЖ по данным ЭКГ и/или ЭхоКГ (55%), курение (33%), СД 2-го типа (27%), семейный анамнез, отягощенный ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями (26%), отношение в плазме крови уровня общего холестерина к уровню холестерина липопротеидов высокой плотности 6 и более (14%), инсульт или транзиторная ишемическая атака давностью более 3 месяцев (11%), поражение периферических артерий (6%). Критериями исключения были перенесенный инфаркт миокарда, ИБС, не поддающаяся лечению аритмия, хроническая сердечная недостаточность, повышение уровня триглицеридов в плазме крови более 4,5 ммоль/л, а также существенные отклонения гематологических и биохимических показателей [5].

В результате рандомизации 9 639 человек были отнесены в группу амлодипина (5–10 мг) + иАПФ периндоприл (4–8 мг), 9 618 – в группу атенолола (50–100 мг) + тиазидный диуретик бендрофлуметиазид (1,25–2,5 мг). При недостижении целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст. для больных без СД и менее 130/80 мм рт. ст. для больных с СД) в качестве третьего препарата пациентам обеих групп назначали доксазозин GITS 4–8 мг/сут. Комбинированная терапия амлодипина с иАПФ (с доксазозином или без него) потребовалась 85% больных, на основе атенолола и тиазидного диуретика (также + доксазозин) – 91%. Средняя продолжительность антигипертензивной части исследования составила 5,5 года. Исследование ASCOT было остановлено досрочно по этическим причинам из-за существенных преимуществ лечения комбинацией амлодипина и периндоприла (достижение достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации АК с иАПФ). К моменту завершения исследования АД снизилось со 164/95 до 137/78 мм рт. ст., а его целевой уровень был достигнут в целом у 53% больных. При этом на фоне лечения амлодипином с иАПФ АД было достоверно ниже на 2,7/1,9 мм рт. ст., чем при терапии на основе атенолола и тиазидного диуретика, которое к концу исследования составляло 136/77 и 138/79 мм рт. ст. соответственно [5].

И хотя не было выявлено статистически достоверных различий в частоте развития первичной конечной точки между группами, но установлено достоверное снижение частоты ряда вторичных конечных точек в группе АК в сочетании с иАПФ по сравнению с группой атенолола в сочетании с тиазидным диуретиком [5]. Так, лечение амлодипином с иАПФ ассоциировалось с уменьшением суммарной частоты развития нефатального инфаркта миокарда, смерти от ИБС и всех коронарных событий на 13% (p = 0,05–0,007), всех сердечно-сосудистых событий и хирургической реваскуляризации миокарда на 16% (р < 0,001), общей летальности на 11% (р = 0,02), сердечно-сосудистой смерти на 24% (р = 0,001), фатального и нефатального инсульта на 23% (р = 0,0003) [15]. При этом частота возникновения нестабильной стенокардии снизилась на 32% (р = 0,01) при одинаковой частоте стабильной стенокардии. Обращает на себя внимание значительное (на 30%) уменьшение в ходе лечения амлодипином и иАПФ числа случаев впервые выявленного СД (p < 0,0001), а также риска развития хронической почечной недостаточности на 15% (р = 0,02).

Результаты исследования ASCOT открыли новые перспективы для комбинированной терапии АГ как тактики лечения первого выбора. В этом многоцентровом исследовании у пациентов с АГ без клинических признаков ИБС установлена возможность предупреждения коронарных событий, инсультов, снижения общей и сердечно-сосудистой смертности с помощью определенного режима комбинированной антигипертензивной терапии – комбинации АК с иАПФ.

Учитывая вышесказанное, эксперты РМОАГ и ВНОК предложили в 4-й редакции российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ считать комбинацию АК и иАПФ предпочтительной в следующих клинических ситуациях – ИБС, диабетическая и недиабетическая нефропатия, микроальбуминурия, гипертрофия миокарда левого желудочка, СД, метаболический синдром, пожилые, изолированная систолическая АГ, дислипидемии (табл. 1–2). Эта комбинация представляется особенно показанной в случае наличия ИБС, атеросклероза периферических и/или сонных артерий [1].

В проспективном рандомизированном исследовании INVEST (International Verapamil SR/Тrandolapril Study) принимали участие 2 576 пациентов старше 50 лет с АГ и ИБС, которых рандомизировали на 2 группы [13]. В первой группе пациентов лечили антагонистом кальция (верапамил SR), во второй – β-блокатором (атенолол). При недостижении целевых уровней АД верапамил меняли на фиксированную комбинацию из верапамила (180 мг) и трандолаприла (2 мг) – фиксированная комбинация Тарка, а к атенололу добавляли диуретик гидрохлортиазид (25 мг/сут). В обеих группах антигипертензивная эффективность была одинаковой: целевой уровень систолического АД (САД) достигнут у 65% больных 1 группы и у 64% больных 2 группы, диастолического АД (ДАД) – у 88,5 и 88,1% соответственно. Нефропротективный эффект в виде достоверного уменьшения суточной экскреции альбумина с мочой был отмечен только при лечении фиксированной комбинацией верапамила с трандолаприлом [13]. Обе комбинации одинаково влияли на общую смертность, развитие нефатальных инфарктов миокарда и инсультов, сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями. Однако комбинированная терапия атенололом с гидрохлортиазидом в дозе 50/25 мг/сут привела к повышению риска развития СД 2-го типа на 11%, а в дозе 100/50 мг/сут – на 28%. Применение фиксированной комбинации верапамила и трандолаприла в дозе 180/2 мг/сут или 240/4 мг/сут снижало риск развития СД 2-го типа на 14 и 23% соответственно.

В проспективном рандомизированном исследовании у 116 больных с АД более 130/80 мм рт. ст. на фоне первичных заболеваний почек с протеинурией более 1 г/сут и скоростью клубочковой фильтрации более 50 мл/мин изучали эффективность АГП различных классов [14]. Больные на протяжении 6 месяцев принимали 50 мг атенолола, 2 мг трандолаприла, 240 мг верапамила или фиксированную комбинацию 2 мг трандолаприла и 180 мг верапамила. Дозу препаратов титровали в зависимости от антигипертензивного эффекта. Снижение АД во всех группах было сопоставимо, достоверно и достигало целевого уровня менее 125/75 мм рт. ст. Но только в группе больных, получавших трандолаприл или фиксированную комбинацию трандолаприла с верапамилом, значительно снизилась протеинурия (на 40,2 и 48,5% соответственно) и повысилась концентрация альбумина в сыворотке крови [14]. Следовательно, комбинация иАПФ и АК не только эффективно снижает АД, но и оказывает выраженное нефропротективное действие, что способствует уменьшению риска развития хронической почечной недостаточности.

Мы наблюдали 32 пациента 33–59 лет, средний возраст – 49,87 ± 0,95 года, 15 мужчин, 17 женщин, с гипертонической болезнью 2-й стадии, 1–2-й степени (13 больных с 1-й степенью, 19 – со 2-й степенью АГ), не получавших антигипертензивной терапии не менее 2 недель до включения в исследование. Критерии исключения включали:
1.    Зависимость от алкоголя, лекарственных препаратов.
2.    Психические заболевания или недееспособность.
3.    Отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству.
4.    Прогрессирование гипертонической болезни в течение последнего месяца.
5.     Наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда.
6.    Нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения I–IV ФК.
7.    Сердечная недостаточность I–IV класса по NYHA.
8.    Нарушения ритма и проводимости сердца.
9.    Сахарный диабет.
10.    Клинически значимое заболевание дыхательных органов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, почек, гематологическое заболевание, тяжелые эндокринные нарушения.
11.    Паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся дрожанием мышц.
12.    Беременность, лактация.
13.    Индекс массы тела > 35 кг/м2.
14.    Гиперлипидемия (общий холестерин > 6,0 ммоль/л, триглицериды > 2,8 ммоль/л).

В данной группе больных 14 человек имели избыточную массу тела, 7 больных – ожирение 1-й степени, курили 14 человек.

Пациентам после исходного обследования (включая суточное мониторирование АД) была назначена фиксированная комбинация – препарат Тарка (трандолаприл 2 мг и недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов верапамил 180 мг ABBOTT GmbH & Co. KG) в дозе 1 капсула один раз в сутки утром. Через 4 недели при недостижении целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.) по данным рутинного измерения дозу Тарка удваивали – по 2 капсулы один раз в сутки утром. Длительность наблюдения составила 12 недель. В конце периода наблюдения повторяли все обследования.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Excel 97, Statistica 6.0 и SPSS 13.0 на компьютере IBM PC/AT-586. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95%-ный интервал. Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ). Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности Х-квадрат по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р < 0,05.

На фоне антигипертензивной терапии в течение 12 недель отмечено достоверное снижение показателей рутинного измерения АД (табл. 3).

В группе больных, получавших терапию препаратом Тарка, целевых значений АД удалось достигнуть у 31 из 32 человек (96,9%). Для достижения целевого АД 27 пациентов (84,37%) принимали 1 капсулу Тарка в сутки и 5 пациентов (15,63%) получали 2 капсулы Тарка один раз в сутки.
    Не отмечено побочных эффектов, потребовавших отмены препарата.
    Нами было выявлено достоверное снижение ряда показателей СМАД (табл. 4). Тарка эффективно снижала САД и ДАД в дневные и ночные часы.

По данным СМАД, на фоне 12 недель терапии целевых цифр АД достигли и по САД и по ДАД 17 (53,1%) пациентов, по САД – 23 (71,9%) больных, по ДАД – 19 (59,4%) человек. Целевых цифр среднедневного АД (≤ 130/85 мм рт. ст.) и по САД и по ДАД достигли 26 больных (81,3%), по САД достигли 31 (96,9%) пациент, по ДАД – 26 (81,2%). Целевых цифр средненочного АД (≤ 120/70 мм рт. ст.) и по САД и по ДАД достигли 16 (50%) больных, по САД – 19 (59,4%) пациентов, по ДАД – 19 (59,4%).

По данным СМАД, на фоне терапии в течение 12 недель в группе больных, принимавших препарат Тарка, отмечено достоверное снижение показателей ЧСС (табл. 5).

Следовательно, фиксированная комбинация Тарка обладает высокой антигипертензивной эффективностью, в т. ч. на протяжении суток при однократном приеме в день.

Таким образом, комбинированная терапия, прежде всего фиксированные комбинации АГП, является на сегодняшний день терапией первой линии в лечении АГ. Требует дальнейшей разработки стратегия выбора оптимальной двухкомпонентной схемы АГТ в различных клинических ситуациях, что диктует необходимость как дальнейших научных исследований, так и внесения дополнений в существующие сегодня рекомендации по лечению АГ. Комбинации иАПФ с АК являются в настоящее время одними из наиболее часто назначаемых, наиболее перспективными из всех двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций в связи с высокой эффективностью (снижение риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений) и безопасностью.

Литература

1.    Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации, 4-я редакция // Системные гипертензии. 2010. №3. С. 5–26.
2.    Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. – С. 596–610, 655–677.
3.    ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-87.
4.    The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Seventh Report. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.
5.    Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinaviam Cardiac Outcomes Trial – Blood-Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
6.    Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007. 183 с.
7.    Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса, 4-е издание. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. С. 351–374.
8.    Coldberg A.I., Dunlay M.C., Sweet C.S. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonists, compared with hydrochlorthiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol. 1995; 75: 793-5.
9.    Elliott H.L., Meredith P.A. Clinical implications of the trough-peak ratio. Blood Pressure Monit. 1996; VI (suppl. I): 47-51.
10.    Johnston D., Lesowray R., Humen D., Kostuk W. Clinical and hemodynamic evaluation of propranolol in combination with verapamil, nifedipine and diltiazem inexertional angina pectoris: a placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study. Am J Cardiol. 1985; 55: 680-7.
11.    Stambler J., Neaton J.D., Wentworth D.N. Blood preassure (systolic and diastolic) and risk of coronary artery disease. Hypertension, 1989; 13(Suppl.5): 12.
12.    Hansson I., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
13.    Pepine C.J., Handberg-Thurmond E. Rationale and design of the International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): an internet0based randomized trial in coronary artery disease patients with hypertension. JACC 1998; 32: 1228–37.
14.    Lundberg G.D. MRFITand the goals of the jornal. JAMA 1982; 248 (12):1501.

Таблицы - в приложении





Последние статьи