Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 26491

Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана

М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Антагонисты рецепторов АТ II (АРА II), или сартаны, представляют класс препаратов, воздействующих на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Они позволяют более полно блокировать эффекты АТ II, в отличие от ингибиторов АПФ, и характеризуются лучшей переносимостью.

За последние годы завершились крупные сравнительные исследования с АРА II, в т. ч. исследования по изучению отдаленной эффективности и влияния на прогноз, полученная доказательная база способствовала расширению показаний к клиническому применению сартанов в терапии артериальной гипертонии (АГ) и коморбидных состояний. АРА II действуют вне зависимости от возраста, для них не характерен эффект ускользания при длительном применении, обладают выраженными органопротективными и плейотропными свойствами, являются метаболически нейтральными среди антигипертензивных препаратов. Имеющиеся препараты класса АРА II значительно отличаются по фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам, что лежит в основе некоторых особенностей в клинических эффектах.
 
Клиническая фармакология

Фармакологические характеристики сартанов по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами имеют тесную связь с эффективностью. Современные исследования молекулярных механизмов действия препаратов способствовали пониманию и объяснению достижения различных плейотропных эффектов сартанов, а также дифференцированию различий между разными препаратами.

Валсартан, наряду с другими сартанами (ирбесартан, телмисартан, кандесартан, олмесартан) и в отличие от лозартана и эпросартана, является неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (табл. 1). Тем самым валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, а также характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием [1] .

Таблица 1. Сравнение фармакологических и фармакокинетических характеристик сартанов


Препараты 
  Связь с рецепторами  Селективность к АТ1-рецепторам против АТ2-рецепторов  Степень ингибирования прессорного эффекта АТ II  Биодоступность (%) Период полувыведения (Т½, ч)
  Лозартан   Конкурентная   1 000   25–40%   33               2
 6 для EXP3174
  Валсартан Неконкурентная   20 000
  30% 
  35
  6–10
Ирбесартан Неконкурентная   8 500   40%   60–80
  11–15
Кандесартан Неконкурентная   10 000   –   15   9
Телмисартан Неконкурентная   3 000   40%   42–58   24
Эпросартан   Конкурентная   1 000   30%   13   5–9
Олмесартан Неконкурентная
  12 500   61%
  26
  13
Примечание. По ссылкам 2, 3.

Сила связывания (аффинность) с АТ1-рецепторами -- важная характеристика сартанов как препаратов рецепторного действия. Сила связывания обеспечивает прочность взаимодействия с рецепторами и скорость диссоциации этого комплекса, что коррелирует с длительностью действия препарата. По степени аффинности к рецепторам валсартан занимает среднее положение, превосходя лозартан почти в 5 раз: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан (рис. 1) [1].

Leonova_1_.jpg

В исследованиях последних лет было показано, что молекулярное взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецепторами не ограничивается только антагонизмом, некоторым препаратам свойственен обратный агонизм к АТ1-рецепторам. Обратный агонизм обеспечивает иное влияние на состояние рецепторов, заключающееся в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться. Важность такого свойства у препаратов обусловлена возможностью альтернативной активации АТ1-рецепторов, не связанной с воздействием АТ II, при этом чистое свойство антагонизма может устранить только АТ II-индуцированную активацию рецепторов. Вместе с тем известно, что сартаны проявляют эффекты вне связи со степенью ингибирования эффектов АТ II, которые называют плейотропными. Клинически это проявляется способностью сартанов предотвращать развитие кардиоваскулярных заболеваний (например, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности), что может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. В исследованиях in vitro было установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам обладает валсартан, но не лозартан, причем по силе этот эффект сопоставим с олмесартаном, что связано со сходством их химического строения [4].

Таким образом, общие фармакологические свойства сартанов, такие как антагонизм к АТ1-рецепторам, могут обусловливать развитие класс-эффектов, тогда как другие молекулярные механизмы воздействия на рецепторы (например, обратный агонизм) объясняют различия между препаратами.

Фармакокинетика и метаболизм

Различия в фармакокинетике сартанов связаны с активностью вещества: 2 препарата (лозартан и кандесартан) являются пролекарствами, активность которых обеспечивается активными метаболитами. Валсартан и остальные препараты представляют активные лекарства, не требующие предварительного пресистемного метаболизма.

Наибольшее практическое значение среди параметров фармакокинетики сартанов имеет выраженность метаболизма в печени и путь элиминации (табл. 2) [2, 3]. Метаболизм препаратов и печеночная элиминация зависят от состояния и заболеваний печени у пациентов, а также оказывают влияние на лекарственные взаимодействия. Сартанам характерен метаболизм в печени (в разной степени выраженности) и печеночный (билиарный) путь элиминации. Преимущественная печеночная элиминация позволяет применять препараты при нарушении функции почек, что особенно важно для пациентов с АГ, у которых почки являются органом-мишенью. При заболеваниях печени, сопровождающихся снижением активности печеночных ферментов и степени метаболизма, клинически значимые изменения концентрации и клиренса характерны для лозартана, что требует снижения доз вдвое, коррекция доз валсартана не требуется.

Таблица 2. Метаболизм и элиминация сартанов

Препараты  Метаболизм (ферменты)  Степень метаболизма (%)  Элиминация печень/почки (%)  Коррекция дозы при заболеваниях печени  Лекарственные взаимодействия 
 Лозартан CYP2C9, CYP3A4   14   65/35   Да Рифампицин, флуконазол 
Валсартан  CYP2C9,CYP2C8, нецитохром Р450    20 80/20   Да Нет
Ирбесартан  CYP2C9,
глюкуронизация 
  9 80/20   Нет Нет 
Кандесартан   CYP2C9, глюкуронизация Минимально   67/33   Да  Нет
Телмисартан   Глюкуронизация  15 98/2   Да Дигоксин 
Эпросартан    Нет  Минимально  90/10  Нет Нет 
Олмесартан Нет    65/35    Нет  Нет 
 Примечание. По ссылке 2, 3.

Наибольшую аффинность к CYP2C9 среди сартанов имеет лозартан, в меньшей степени — ирбесартан, кандесартан, при этом CYP2C9 подвержен индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами и имеет многообразный генетический полиморфизм, изменяющий активность фермента. Изучение роли генетического полиморфизма CYP2C9 изучалось для лозартана, у носителей «медленного» аллеля (CYP2C9’3) выявлены значимые изменения фармакокинетики лозартана -- замедление скорости образования и концентрации активного метаболита EXP3174, увеличение Т½ лозартана и EXP3174 [5]. Валсартан оказался более чувствителен к полиморфизму CYP2C8; присутствие атипичных аллелей (CYP2C8’2) приводит к существенному замедлению метаболизма препарата и увеличению концентрации и AUC.

Большинство сартанов имеют длительный период полувыведения (Т½). Наиболее короткий период полувыведения имеет лозартан, хотя его активный метаболит циркулирует более длительно, но его количество напрямую зависит от степени печеночного метаболизма. Остальные препараты АРА II имеют Т½ 6--15 ч, что позволяет их использовать с кратностью 1 раз в сутки, это удобно для пациентов, повышает их комплаентность к лечению.

Гипотензивная эффективность

Leonova_2_.jpgСартаны характеризу.тся дозозависимым гипотензивным действием (рис. 2), диапазон эффективных доз валсартана составляет 80--320 мг/сут [6].

Сравнение гипотензивной эффективности валсартана с другими препаратами класса АРА II привело к появлению серии метаанализов. В первом метаанализе (2000) 40 КИ с применением препаратов класса АРА II была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность валсартана, применяемого в дозах 80--160 мг/сут, с другими сартанами [7]. Новые данные были получены в недавнем крупном метаанализе (2009), включившем 31 РКИ и 13 110 пациентов с АГ 1—2-й степени, в котором сравнивали гипотензивный эффект 5 сартанов в сопоставимых дозах (минимальной, средней и максимальной), а эффект валсартана оценивали для доз 80--320 мг/сут [8]. Для всех изученных препаратов отмечен отчетливый дозозависимый гипотензивный эффект. Среднее снижение САД для валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг/сут составило -11,52; -15,32; -15,85 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД -- -8,71; -11,33; -11,97 мм рт. ст. соответственно. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана в дозе 150 мг, кандесартана в дозе 16 мг (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение гипотензивного эффекта сартанов в средних терапевтических дозах

 Препараты   Средние дозы (мг/сут)  ΔСАД/ΔДАД (мм рт. ст.) 
Лозартан 
100 
-12,0/-9,3 
Валсартан  160  -15,3/-11,3 
Ирбесартан  150  -11,7/-9,2 
Кандесартан    16  -12,7/-9,4
Телмисартан    40 -14,0/-10,2 
Олмесартан    20  -10,2/-11 

В 2011 г. были представлены материалы крупного метаанализа по установлению гипотензивной эффективности валсартана с учетом сердечно-сосудистого риска [9]. В нем в рамках специального обсервационного исследования анализировались данные 19 533 пациентов с АГ в реальной клинической практике, участвовавших в 7 РКИ. В этих РКИ валсартан применялся как в монотерапии в дозах 80--160 мг/сут, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами (гидрохлоротиазид, амлодипин) в течение 3 мес. В метаанализе гипотензивную эффективность оценивали по степени снижения и частоте контроля АД, а также по влиянию гипотензивного действия валсартана на изменение категории сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Было показано, что использование валсартана у пациентов с АГ приводило к снижению САД в среднем с 155,9 ± 15,4 до 137,5 ± 11,8 мм рт. ст. (ΔСАД -18,4 мм рт. ст.), а ДАД с 91,5 ± 9,6 до 82,0 ± 7,5 мм рт. ст. (ΔДАД -9,5 мм рт. ст.), причем снижение АД наблюдалось начиная с минимальных доз валсартана 80 мг/сут (ΔСАД/ΔДАД -10,3/5,7 мм рт. ст.). В результате гипотензивного действия 32% пациентов достигли целевого уровня снижения АД (<140/90 мм рт. ст. для общей популяции больных, <130/80 мм рт. ст. для больных с диабетом). Кроме того, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6%, а снижение риска на 1 категорию отмечалось у 60% больных (среднее снижение категории риска составило -0,74). Исследователи пришли к заключению, что валсартан является эффективным гипотензивным средством в реальной практике.


Органопротективные эффекты

Сартаны явились первым из всех классов антигипертензивных препаратов, которые были рекомендованы для терапии пациентов с АГ и сопутствующей гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) (рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2004). Этому способствовали результаты крупного метаанализа по сопоставлению эффективности основных классов гипотензивных средств по влиянию на регресс ГЛЖ в 80 РКИ с включением 3 767 пациентов из 146 групп лечения, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД [10]. Результаты показали, что класс АРА II обеспечивает наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ΔИММЛЖ –13%), превосходя все другие классы антигипертензивных препаратов. Механизм действия сартанов на регресс ГЛЖ связан с их гемодинамическим, антипролиферативным и антифибротическим эффектами, уменьшающими ремоделирование сердца. Наиболее клинически значимые по уровню доказательности КИ в оценке влияния сартанов на регресс ГЛЖ представлены в таблице 4 [11].

Leonova_4_5_.jpg

Кардиопротективные эффекты валсартана изучались в ряде сравнительных исследований у больных с АГ, и были выявлены преимущества в регрессе ИММЛЖ перед атенололом, амлодипином и лозартаном [12--14].

Другим проявлением кардиопротективного действия сартанов является их эффект предупреждения фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН, которая неблагоприятно влияет на прогноз и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульты и другие тромбоэмболии, и риск смерти в 2--5 раз [11]. В основе данного эффекта лежит блокада РААС, позволяющая предотвращать ремоделирование сердца. Причем эффект сартанов по профилактике фибрилляции предсердий непосредственно не связан с гипотензивным действием, а является результатом непосредственного воздействия на структуру и электрическую стабильность миокарда как через подавление АТ1-рецепторов, так и через модификацию гуморальных, механических и других патологических стимулов. В метаанализе Healey J.S. и соавт. (2005), в который было включено 4 РКИ с применением сартанов, относительный риск развития фибрилляции предсердий снижался на 29% (р = 0,0002) (табл. 5) [15].

В нескольких исследованиях была доказана роль валсартана в первичной профилактике фибрилляции предсердий. Так, в исследовании VALUE в группе пациентов, получавших терапию валсартаном, было отмечено достоверное снижение риска развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (ОР = 0,84, р = 0,011), а также в исследовании Val-HeFT -- у пациентов с ХСН (ОР = 0,63, р = 0,0002). В другом исследовании у 369 пациентов с АГ, имеющих в анамнезе эпизоды фибрилляции предсердий, валсартан показал эффективность в снижении частоты новых эпизодов фибрилляции предсердий наравне с рамиприлом [16].

Нефропротекция

Нефропротективные свойства АРА II относятся к класс-специфичным и являются результатом их вазопротективного действия, что было подтверждено в целом ряде исследований. В метаанализе Kunz R. и соавт. (49 РКИ, 6 181 пациент) убедительно был показан достоверный антипротеинурический эффект АРА II у пациентов с АГ и диабетом в сравнении с плацебо (ОР = 0,57) и антагонистами кальция (ОР = 0,69) в исследованиях продолжительностью менее 4 мес., и такой же эффект -- в исследованиях продолжительностью до 1 года (ОР = 0,66 и ОР = 0,62 соответственно) [17]. В другом метаанализе 8 РКИ, объединившем нормотензивных пациентов с диабетической и недиабетической протеинурией, была подтверждена антипротеинурическая эффективность АРА II (ОР = 0,53) [18]. Влияние препаратов АРА II на отдаленные почечные исходы при диабетической нефропатии было показано в метаанализе Sarafidis P.A. и соавт. (24 РКИ): отмечалось достоверное снижение частоты терминальной ХПН (ОР = 0,78) и удвоения креатинина (ОР = 0,79) [19].

Результаты нескольких небольших клинических исследований по изучению влияния валсартана на функцию почек показали, что препарат не оказывает отрицательного влияния на уровень сывороточного креатинина и СКФ как у больных с АГ и ХПН, так и у пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. Кроме того, у пациентов с тяжелой ХПН, находящихся на амбулаторном перитонеальном гемодиализе, валсартан тормозил дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности и поддерживал резидуальную почечную функцию. В исследованиях DROP, MARVAL, SMART и VIVALDI у пациентов с СД и микроальбуминурией изучался антипротеинурический эффект валсартана в дозах 80--320 мг/сут и был показан выраженный регресс МАУ и протеинурии (табл. 6), причем этот эффект не зависел от снижения АД. Кроме того, в исследовании VIVALDI валсартан показал отдаленный эффект на почечные исходы -- снижение частоты удвоения сывороточного креатинина, терминальной ХПН, общей смертности (4,2%) [20]. В механизмах нефропротективного эффекта валсартана лежит противовоспалительное (достоверное снижение маркеров воспаления -- высокочувствительного С-реактивного протеина, мочевой фракции PGF2α) и антипролиферативное действие на почечный фильтр, уменьшение его проницаемости для белков (МАУ и β-микроглобулинурии), а также снижение резистивности почечных артерий.

Таблица 6. Исследования валсартана по влиянию на почечные исходы

Названия КИ
 Препараты Число и характеристика пациентов  Длительность КИ  Результаты 
MARVAL (2002)  - Валсартан 80–160 мг
- Амлодипин 5–10 мг   
            332  
    СД, АГ, МАУ
   6 мес.   Регресс МАУ: 44 против 8% 
DROP (2007)  - Валсартан 160 мг
- Валсартан 320 мг  
            391
       СД, МАУ
   34 мес.    Регресс МАУ: 17 и 23%
SMART (2007) - Валсартан 80--160 мг
- Амлодипин 5—10 мг    
           341
      СД, МАУ 
     6 мес.  Регресс ИАК: 24 против 16%
VIVALDI (2008)   - Валсартан 160 мг
- Телмисартан 80 мг 
          885
       СД, ПУ
    12 мес.  Регресс МАУ: 36 и 39%
 VART (2011) - Валсартан
- Амлодипин
       1 021
          АГ
       3,4 года
 Регресс ИАК в группе валсартана
 Примечание. СД -- сахарный диабет, МАУ -- микроальбуминурия, ПУ -- протеинурия, ИАГ -- индекс альбумин/креатинин.       

Нейропротекция

К настоящему времени получены убедительные доказательства способности АРА II предотвращать развитие инсульта. Так, в метаанализе Turnbull F. (2003), объединившем результаты 29 РКИ (n = 162 341), было показано, что АРА II снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов [21]. В других более поздних метаанализах были подтверждены преимущества сартанов по снижению риска инсультов [22]. Результаты этих работ свидетельствуют, что АРА II могут обеспечивать дополнительную цереброваскулярную защиту вне зависимости от снижения АД и церебропротективный эффект является проявлением плейотропного действия.

В последние годы накоплено много данных экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению механизмов церебропротективного эффекта АРА II. Механизм включает воздействие сартанов на локальную РААС мозга: влияние на мозговой кровоток (ауторегуляция, ремоделирование церебральных сосудов) и паренхиму мозга (нейроны, астроциты, нейроглия), опосредованное блокадой АТ1-рецепторов, а также протективную роль АТ2-рецепторов в уменьшении процессов воспаления сосудистой стенки и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга [23, 24].

Изучение церебропротективного действия препарата проведено в небольшом исследовании C. Fu и соавт., в котором у 60 пожилых больных с неосложненной АГ оценивали церебральный кровоток при использовании валсартана, атенолола и нифедипина SR [25]. Валсартан показал больший прирост основных показателей церебрального кровотока, чем атенолол и нифедипин SR. При дальнейшем изучении механизмов церебропротективного эффекта валсартана было выявлено, что препарат проявляет способность сохранять необходимый уровень мозгового кровотока на фоне снижения системного АД [26].

Сартаны показали эффективность в лечении нейродегенеративных заболеваний и посттравматических повреждений мозга [27]. АРА II могут улучшать состояние тревоги и депрессии, которые также регулируются РААС мозга преимущественно через АТ2-рецепторы.

Плейотропный церебропротективный эффект АРА II был показан в крупном когортном исследовании по предупреждению деменции и болезни Альцгеймера [28]. В нем в течение 4 лет наблюдения 819 491 больного  АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями старше 65 лет сартаны показали наименьший риск развития случаев деменции и болезни Альцгеймера в сравнении с другими антигипертензивными препаратами (ОР = 0,76 и ОР = 0,84 соответственно). Причем эффект валсартана на зависел от дозы препарата в отличие от других сартанов. Изучение возможных механизмов нейропротекции при деменции показало возможное влияние АРА II на β-амилоидный протеин, накопление которого в ткани мозга ассоциируется с развитием когнитивных нарушений. Так, в исследованиях in vitro было установлено, что валсартан уменьшает содержание β-амилоидного протеина в ткани мозга и его проникновение в клетки мозга, к тому же этот эффект не был связан с его гипотензивным действием; в исследованиях in vivo валсартан предотвращал развитие нейропатии типа Альцгеймера и амилоидзависимого дефицита памяти, причем в дозах вдвое меньших средних терапевтических [29].

Метаболические эффекты

Препараты класса АРА II обладают уникальными метаболическими эффектами по влиянию на углеводный и липидный обмен. По данным двух метаанализов Abuissa H. (2005) и Gillespie E.L. (2005), риск развития новых случаев сахарного диабета при применении сартанов достоверно меньший в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (ОР = 0,77 и ОР = 0,76 соответственно) [30, 31].

В двух крупных клинических исследованиях (VALUE, NAVIGATOR) было установлено, что применение валсартана снижает частоту новых случаев сахарного диабета в группе пациентов с АГ (13,1 против 16,4% в контроле, ОР = 0,77) и пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (33,1 против 36,8% в контроле, ОР = 0,86).

Этот эффект АРА II связан с влиянием на функцию жировой ткани и гомеостаз глюкозы, в регуляции которых участвует РААС. АТ II нарушает дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и приводит к гипертрофии жировой ткани с появлением крупных инсулинрезистентных адипоцитов, что в результате приводит к накоплению жиров вместо их утилизации адипоцитами, активации неогликогенеза и инсулинрезистентности. Блокирование РААС способствует образованию адипоцитов и перераспределению жиров из периферических тканей, повышая чувствительность к инсулину. Кроме того, гемодинамический эффект сартанов улучшает кровоснабжение поджелудочной железы и функцию β-клеток.

Важное значение среди метаболических эффектов антигипертензивных препаратов занимает обмен мочевой кислоты, т. к. гиперурикемия ассоциируется с АГ и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, повышение уровня мочевой кислоты в крови на 1 мг/дл сопоставимо по значимости с повышением АД на 10 мм рт. ст. Известно, что лозартан обладает выраженным урикозурическим действием, тогда как кандесартан и телмисартан, наоборот, способны несколько повышать уровень мочевой кислоты в крови. Изучение эффектов валсартана на обмен мочевой кислоты показало отсутствие влияния на почечную экскрецию мочевой кислоты и уровень урикемии как у здоровых добровольцев, так и пациентов с АГ [32, 33]. Новые данные по изучению механизмов влияния сартанов на обмен мочевой кислоты были получены в исследовании с ее транспортерами: валсартан и олмесартан показали способность ингибировать активность анионного транспортера ОАТ3, участвующего в канальцевой секреции мочевой кислоты, а лозартан, телмисартан и кандесартан -- способность ингибировать захват мочевой кислоты через MRP4, причем лозартан это делает в наименьших концентрациях. Эти механизмы могут объяснять разнонаправленное воздействие сартанов на обмен мочевой кислоты в организме [34]. Кроме того, лозартан и телмисартан способны ингибировать активность еще одного транспортера мочевой кислоты -- URAT1, который обеспечивает ее реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, тогда как кандесартан, олмесартан и валсартан проявляют стимулирующее действие на URAT1 [35]. Различия между сартанами по взаимодействию с транспортерами мочевой кислоты связывают с их различиями в химическом строении и требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, АРА II представляют клинически важный класс кардиоваскулярных препаратов, изучение эффектов и плейотропных свойств обеспечивает определенные преимущества и расширяет спектр их показаний в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Валсартан является одним из эффективных препаратов среди сартанов, имеет наибольшую доказательную базу по изучению гипотензивного действия, органопротективных эффектов и влияния на прогноз. Валсартан уже более 15 лет применяется в клинической практике.

Литература

1. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009, 302 (2): 237–57.
2. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the renin–angiotensin–aldosterone system. Nat Rev Drug Discov., 2002, 1: 621–36.
3. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J. Hum. Hypertens., 2000, 14(1): 73–86.
4. Miura S, Karnik SS, Saku K. Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J Renin-Angiotensin-Aldosterone System., 2011, 12(1): 1–7.
5. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the Relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. Drug Metab Dispos, 2013, 41: 224–9.
6. Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Press, 2002, 11: 293–301.
7. Conlin PR. Angiotensin II Antagonists in the treatment of hypertension: more similarities than differences. J.Clin. Hypertens. 2000, 2: 253–7.
8. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. оther angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract. 2009, 63 (5): 766–75.
9. Abraham I, MacDonald K, Hermans C et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program. Vasc. Health Risk Manag. 2011, 7: 209–35.
10. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am. J. Med. 2003, 115(1): 41–6.
11. Cuspidi C, Negri F, Zanchetti A. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular protection: Focus on left ventricular hypertrophy regression and atrial fibrillation prevention. Vascular Health and Risk Management 2008, 4(1): 67–73.
12. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol 2005, 45(11): 1832–39.
13. Fogari R, Derosa G, Ferrari I et al. Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation. Am J Hypertens. 2008, 21(9): 1034–9.
14. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JFE. Meta–analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin–angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann. Intern. Med. 2008, 148: 30–48.
15. Geng D, Sun W, Yang L. Antiproteinuric effect of angiotensin receptor blockers in normotensive patients with proteinuria: A meta-analysis of randomized controlled trials. J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2013, 0: 1–8.
16. Sarafidis PA, Stafylas PC, Kanaki AI, Lasaridis AN. Effects of renin-angiotensin system blockers on renal outcomes and all-cause mortality in patients with diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Am. J. Hypertens. 2008, 21(8): 922–929.
17. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23: 3174–83.
18. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003, 362: 1527–35.
19.  Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J. Hypertens. 2007, 25: 95–8.
20. Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: а hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 1343–7.
21. Mogi M, Horiuchi M. Effect of angiotensin II type 2 receptor on stroke, cognitive impairment and neurodegenerative diseases. Geriatr. Gerontol. Int. 2013, 13(1): 13–8.
22. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study. Lancet 2007, 369: 1431–9.
23. Sawada T, Yamada H, Dahlof B, Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur. Heart J. 2009, 30: 2461–9.
24. Fu CH, Yang CC, Kuo TB. Effects of different classes of antihypertensive drugs on cerebral hemodynamics in elderly hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2005, 18(12): 1621–5.
25. Kimura Y, Kitagawa K, Oku N. Blood pressure lowering with valsartan is associated with maintenance of cerebral blood flow and cerebral perfusion reserve in hypertensive patients with cerebral small vessel disease. J Stroke and Cerebrovasc. Disease 2010, 19(1): 85–91.
26. Saavedra JM. Angiotensin II AT1 receptor blockers as treatments for inflammatory brain disorders. Clin Sci (Lond). 2012, 123(10): 567–90.
27. Li NC, Lee A, Whitmer RA et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010, 340: b5465.
28. Wang J, Ho L, Chen L et al. Valsartan lowers brain β-amyloid protein levels and improves spatial learning in a mouse model of Alzheimer disease. J. Clin. Invest. 2007, 117: 3393–402.
29. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol, 2005, 46(5): 821–6.
30. Gillespie EL, White CM, Kardas M et al. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care., 2005, 28(9): 2261–6.
31. González-Ortiz M, Mora-Martínez JM, Martínez-Abundis E, Balcázar-Muñoz BR. Effect of valsartan on renal handling of uric acid in healthy subjects. J Nephrol., 2000, 13(2): 126–8.
32. Elliott WJ, Calhoun DA, DeLucca PT et al. Losartan versus valsartan in the treatment of patients with mild to moderate essential hypertension: data from a multicenter, randomized, double-blind, 12-week trial. Clin Ther., 2001, 23(8): 1166–79.
33. Sato M, Iwanaga T, Mamada H et al. Involvement of uric acid transporters in alteration of serum uric acid level by angiotensin II receptor blockers. Pharm Res., 2008, 25(3): 639–46.
34. Iwanaga T, Sato M, Maeda T et al. Concentration-Dependent Mode of Interaction of Angiotensin II Receptor Blockers with Uric Acid Transporter’s. JPET, 2007, 320: 211–17.

Источник: Медицинский совет, № 17, 2014





Последние статьи