Клиническая эффективность низкодозовой комбинированной терапии бисопрололом с гидрохлоротиазидом у женщин с артериальной гипертонией и патологией щитовидной железы в постменопаузе

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 3149

Клиническая эффективность низкодозовой комбинированной терапии бисопрололом с гидрохлоротиазидом у женщин с артериальной гипертонией и патологией щитовидной железы в постменопаузе
Р.И. СТРЮК, з.в. РФ, д.м.н., профессор, завкафедрой внутренних болезней стоматологического фак-та МГМСУ им. А.И. Евдокимова, П.З. ХАЛИМОВА, аспирант, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

В исследование включено 140 женщин в возрасте 45–60 лет (средний возраст 50 ± 7,2 года) в постменопаузе, среди которых основную группу (120 человек) составили пациентки с ГБ II стадии; 20 женщин были практически здоровы (группа контроля). По результатам оценки функционального состояния щитовидной железы у 78 пациенток был диагностирован гипотиреоз, у 30 – гипертиреоз и у 12 – эутиреоз. Исследование функционального состояния симпатико-адреналовой системы по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) авторским метолом выявило значительный диапазон показателя β-АРМ, но в целом по группе отмечалась гиперсимпатикотония. После проведенного обследования лечение начинали с Лодоза (бисопролол 5 мг + гидрохлоротиазид 6,25 мг) однократно в сутки в утренние часы. Контроль уровня АД и оценку самочувствия проводили 1 раз в неделю, при неэффективности монотерапии Лодозом к лечению добавляли бисопролол 5 мг вечером, при отсутствия должного антигипертензивного эффекта пациенткам назначали эналаприл 10–20 мг/сут. Лечение завершили 80 пациенток с АГ, получавших Лодоз (из них 5 – в сочетании с бисопрололом), и 20 пациенток – эналаприл. После 12-недельной антигипертензивной терапии всем пациенткам, завершившим исследование, повторно проводили СМАД, результаты которого продемонстрировали хороший гипотензивный эффект Лодоза. Побочных эффектов терапии не отмечено.

Артериальная гипертензия (АГ) выявляется в РФ у 40% женщин в возрасте 45–50 лет и определяет высокую частоту сердечно-сосудистых событий, в т. ч. фатальных, при этом с каждым последующим десятилетием жизни у женщин частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз [1, 2]. Дебют АГ часто совпадает с началом перименопаузального периода и нередко предшествует ему. Климактерические проявления и АГ взаимно отягощают течение этих состояний [3, 4]. В физиологическом климактерии инволютивные процессы в периферических эндокринных железах (яичники, щитовидная железа) и в высших центрах репродуктивной системы возникают одновременно [5–7]. Важную роль в нейрогуморальной и гормональной регуляции обмена и функций организма в период климакса играет гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система, что объясняется широким диапазоном действия тиреоидных гормонов на организм. Нередко патология щитовидной железы (ЩЖ) случайно выявляется в этом возрасте, но при этом трудно распознается, поскольку клиническая картина проявляется симптомами вегетативной дисфункции, что трактуется врачом как климактерический синдром с нейровегетативными кризами. В связи с этим представляет научный и практический интерес исследование функционального состояния щитовидной железы и симпатико-адреналовой системы (САС) у женщин с АГ в период постменопаузы, что и явилось целью данного исследования.

Материал и методы исследования

В исследование включено 140 женщин в возрасте 45–60 лет (средний возраст 50 ± 7,2 года) в постменопаузе, подписавших информированное согласие, среди которых основную группу (120 человек) составили пациентки с АГ и 20 женщин были практически здоровы (группа контроля). В соответствии с классификацией ВНОК/МОАГ у всех пациенток была диагностирована гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени (ГБ II ст.). Всем пациенткам помимо тщательного сбора анамнеза, физикального обследования, рутинного исследования крови и мочи проводили специальное обследование. Для оценки функционального состояния ЩЖ и антитиреоидного аутоиммунитета определяли уровни тиреотропного гормона и свободных фракций тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, взятой из локтевой вены утром натощак. Содержание гормонов проводили радиоиммунологическим методом, предназначенным для количественного определения уровней ТТГ, Т4св, Т3св в сыворотке крови. Антитиреоидный аутоиммунитет определяли по концентрации антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Функциональное состояние САС определяли по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва) методом, основанным на изменении осмотической резистентности эритроцитов в присутствии адреноактивного вещества [4]. Суточное мониторирование АД проводили аппаратом BPLab («Петр Телегин», Н. Новгород) в течение суток: с 07 до 23 часов измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23 до 07 часов – с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт. ст., в ночное время – 120/70 мм рт. ст. (ESH-ESС, 2007). Анализировали стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, максимальное дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, офисное систолическое и диастолическое АД, суточный индекс АД (СИ), ЧСС. Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) осуществляли на эхокардиографе Logiс-400. В работе использовали датчик с фазированной решеткой с частотой 2,5 МГц. Исследование проводили в двухмерном (В-режиме), одномерном (М-режиме) и допплер-Эхо-КГ из стандартных позиций датчика.

Все пациентки с АГ на момент включения в исследование не получали плановую антигипертензивную терапию. После проведенного обследования лечение начинали с препарата Лодоз (Nycomed), содержащего 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида, который назначался однократно в сутки в утренние часы. Контроль уровня АД и оценку самочувствия проводили 1 раз в неделю, при неэффективности монотерапии Лодозом к лечению добавляли бисопролол в дозе 5 мг вечером, при отсутствии должного антигипертензивного эффекта пациенткам назначали эналаприл в дозе 10–20 мг/сут. Лечение завершили 80 пациенток с АГ, получавших Лодоз (из них 5 в сочетании с бисопрололом), и 20 пациенток – эналаприл. После 12-недельной антигипертензивной терапии всем пациенткам, завершившим исследование, повторно проводили СМАД.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для сравнения результатов 3 или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела – Уоллиса, при p < 0,05 использовали тест Манна – Уитни. Оценку достоверности значений для 3 зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана, при p < 0,05 использовали тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия χ2 или точного одностороннего критерия Фишера. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения p < 0,05 для двусторонних критериев.

Результаты и их обсуждение

Клинико-инструментальное и лабораторное обследование ЩЖ позволило выявить у 78 пациенток изменения со стороны ЩЖ в виде гипотиреоза (65%), у 30 пациенток диагностирован гипертиреоз (25%) и у 12 – эутиреоз (10%). В зависимости от функционального состояния ЩЖ все пациентки с АГ были разделены на 3 группы: 1-я группа – с гипотиреозом (78 человек), 2-я группа – с гипертиреозом (30 человек), 3-я – с эутиреозом (13 человек); 20 женщин с нормальным уровнем АД и без патологии ЩЖ составили группу контроля. Следует подчеркнуть, что пациентки с патологией ЩЖ находились под наблюдением эндокринолога и получали соответствующую тиреоидному статусу терапию.

У пациенток с АГ показатели офисного АД и СМАД соответствовали критериям включения в исследование, т. е. ГБ II ст. 2-й степени. Как видно из данных, представленных в таблице 1, у пациенток с гипертиреозом практически все параметры СМАД были достоверно повышены по сравнению с группой пациенток с гипотиреозом и эутиреозом. В то же время у пациенток с эутиреозом и гипотиреозом, за исключением максимального дневного и ночного ДАД, все остальные параметры СМАД значимо не различались (табл. 1).

Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ свидетельствовало об умеренно выраженной гипертрофии миокарда, особенно во 2-й группе обследованных, что соответствовало основному заболеванию (АГ) (табл. 2).

На наш взгляд, достаточно интересные данные были получены при изучении функционального состояния САС, которую оценивали по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) – периферического звена катехоламинов. По данным этого метода, физиологическим уровнем показателя адренореактивности является диапазон величин β-АРМ от 2,0 до 20,0 усл. ед. [4].

В исходном состоянии у всех обследуемых величины β-АРМ находились в диапазоне от 5 до 80 усл. ед., что указывает на высокую вариабельность показателя адренореактивности организма в обследуемых группах (рис. 1). По условиям метода значения β-АРМ более 20 усл. ед. свидетельствуют о десенситизации адренорецепторов под действием повышенной концентрации эндогенных катехоламинов у лиц с высокой активностью САС.

Ранее мы отмечали, что у пациентов с величинами β-АРМ в диапазоне от 20 до 40 усл. ед. (что соответствовало умеренному повышению функциональной активности САС) хороший клинический эффект оказывают селективные β-адреноблокаторы [5]. Эти наблюдения, а также особенности тиреоидного статуса, которые свидетельствуют о наличии гипертиреоза или гипотиреоза, сопровождающегося гиперсимпатикотонией, послужили основанием для назначения комбинированной терапии бисопрололом в комбинации с гидрохлоротиазидом (препарат Лодоз, Nycomed).

Известно, что назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении приверженности пациента к лечению (двукратное повышение). Кроме того, рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект компонентов, входящих в состав препарата, увеличивая частоту ответа на терапию; способствует снижению частоты побочных эффектов за счет уменьшения дозы действующих веществ, а также их взаимной нейтрализации. Не менее важно, что использование фиксированной комбинации позволяет уменьшить стоимость лечения. Рациональная комбинация лекарственных средств обеспечивает воздействие на многие звенья патогенеза АГ, в т. ч. на активность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса.

Как видно из представленных в таблице 3 данных, в обеих группах пациенток отмечено достоверное снижение всех исходно повышенных параметров СМАД. Следует отметить, что в группе пациенток, получавших Лодоз, показатели САД и ДАД были достоверно ниже по сравнению со 2-й группой пациенток, принимавших эналаприл. Лечение антигипертензивными препаратами не сопровождалось неблагоприятными побочными эффектами, все пациентки сохраняли приверженность к терапии и продолжали принимать препараты после 12-недельного этапа лечения.

Необходимо подчеркнуть, что в середине 90-х гг. были выполнены четыре ключевых крупномасштабных плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовали 1 600 больных АГ 1-й и 2-й степени. В одном из этих многофакторных исследований участвовали 512 пациентов, которые в течение 12 недель получали либо плацебо, либо монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг/сут, либо монотерапию гидрохлоротиазидом в дозах 6,25 или 25 мг/сут, либо комбинированную терапию бисопрололом и гидрохлоротиазидом в различных сочетаниях доз (12 комбинаций). Эффект определяли как снижение ДАД менее 90 мм рт. ст. в положении сидя через 24 часа после приема препарата. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг/сут бисопролола и 6,25 мг/сут гидрохлоротиазида был отмечен у 61% пациентов, при приеме 5 мг/сут бисопролола в комбинации с 6,25 мг/сут гидрохлоротиазида – у 73%. При увеличении дозы бисопролола до 10 мг/сут количество пациентов, ответивших на терапию, возросло до 80%.

Результаты другого исследования, в котором участвовали 547 больных АГ, подтвердили антигипертензивный эффект комбинации бисопролола с гидрохлоротиазидом. Аддитивный характер действия комбинации препаратов наблюдался при применении всех доз бисопролола и сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект низкодозовой комбинации 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида был стабильным и не зависел от возраста, пола, расы больных и их отношения к курению. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Goldberg M.R. et al. (1987), в течение 10 недель сравнивалась эффективность бисопролола в различных комбинациях с гидрохлоротиазидом (6,25 мг) и лозартана (50 и 100 мг) или лозартана 50 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5 мг у 75 больных АГ. В течение 4 недель проводилось титрование дозы, в последующие 6 недель – стабильная терапия. Было выявлено, что Лодоз снижал САД в значительно большей степени, чем лозартан/лозартан + гидрохлоротиазид – на 14,2 и 6,5 мм рт. ст. соответственно. При этом только Лодоз снижал ЧСС, в то время как лозартан/лозартан + гидрохлоротиазид не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при назначении Лодоза было значительно большим (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана/лозартан + гидрохлоротиазид (-5,8 мм рт. ст.). Следует подчеркнуть, что применение Лодоза не вызывало неблагоприятных метаболических эффектов.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациенток с АГ и патологией щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз) повышена функциональная активность САС, что подтверждается высокими значениями показателя адренореактивности организма (β-АРМ). Применение в качестве антигипертензивной терапии комбинированного препарата Лодоз приводит к нормализации параметров СМАД. Лечение Лодозом не сопровождается неблагоприятными побочными эффектами, и пациенты сохраняют приверженность к терапии.
 
Литература

1 Лебедева М.В. Антигипертензивная терапия у женщин в перименопаузе // Consilium medicum. 2008; 5: 65–68.
2. Ansa V.O., Oyo-Ita A., Essien O.E. Perception of ischaemic heart disease, knowledge of and attitude to reduction of its risk factors. East. Afr.Med J 2007; 84 (7): 318–23.
3. Измозжерова Н.В., Попов А.А., Стрюкова О.Ю., Андреев А.Н., Тагильцева Н.В. Частота тиреоидной дисфункции и сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерическом периоде // Проблемы эндокринологии 2007; 1: 36–40.
4. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Машукова Ю.М., Шарипов Р.А. Частота эндокринных нарушений и характер гормонального дисбаланса при кризовом течении первичной артериальной гипертензии // Российский кардиологический журнал. 2008; 1: 4–70.
5. Башмакова Н.В., Дерябина Е.Г. Проспективное клиническое исследование влияния динамики индекса массы тела и функционального состояния щитовидной железы на формирование менопаузального метаболического синдрома у женщин после хирургической менопаузы // Акушерство и гинекология. 2009; 2: 45–47.
6. Сметник В.П., Ильина Л.М. Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов // Вопросы репродукции. 2008; 2: 80–87.
 
7. Murawski M.M., Bentley J.P. Pharmaceutical therapy-related quality of life: conceptual development. J Soc Adm Pharm 2001; 18 (1): 2–14.

8.Стрюк Р.И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003; 174 с.
9. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Токмачев Ю.К. и др. Прогнозирование и профилактика нейровегетативных гипертонических кризов // Кардиология. 1995; 3: 24–28.





Последние статьи