Гендерные особенности липидкорригирующего и антиремоделирующего действия различных вариантов гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 3064

Гендерные особенности липидкорригирующего и антиремоделирующего действия различных вариантов гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом
В.В. СКИБИЦКИЙ, З.Т. СОКАЕВА, А.В. ФЕНДРИКОВА, ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

В статье проводится сравнительная оценка липидкорригирующего эффекта и влияния на ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ), толщину комплекса «интима-медиа» (ТКИМ), уровень С-реактивного белка (СРБ) монотерапии статином и его фиксированной комбинации с эзетимибом у мужчин и женщин с метаболическим синдромом (МС). Применение комбинации симвастатин + эзетимиб оказалось более эффективно среди женщин как по числу пациентов, достигших целевого уровня холестерина ЛПНП, так и по выраженности позитивных изменений показателей липидного спектра и ТКИМ. Использование симвастатина обеспечивает сопоставимый гиполипидемический и противовоспалительный эффекты у мужчин и женщин с МС. Терапия симвастатином или симвастатин + эзетимиб имеет более выраженный антиремоделирующий эффект у женщин по сравнению с мужчинами.



В настоящее время активно изучаются гендерные особенности формирования, течения и фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, а также метаболического синдрома (МС) как одного из факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений [1–3]. На основании проведенных ранее исследований установлены некоторые различия липидного спектра у мужчин и женщин с МС [4, 5]. При этом остаются малоизученными гендерные особенности эффективности гиполипидемической терапии, которая является основным компонентом лечения пациентов с сердечно-сосудистой патологией и МС [6–8]. Применение липидкорригирующей терапии у данной категории больных ассоциировано со снижением риска развития и прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений [9]. Кроме того, достижение целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) и уменьшение толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) также обеспечивает уменьшение риска кардио- и цереброваскулярных осложнений [10–12].

Вместе с тем в последнее десятилетие активно изучается эффективность фиксированной комбинации статина и ингибитора абсорбции холестерина — эзетимиба, который может быть рекомендован для коррекции дислипидемии при некоторых состояниях, включая МС [8, 9, 13, 14]. Однако гендерные особенности эффективности различных вариантов гиполипидемической, в т. ч. комбинированной, терапии, а также влияние гиполипидемических препаратов на уровень СРБ, ТКИМ, структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ в зависимости от пола у пациентов с МС изучены недостаточно.

В связи с этим целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка липидкорригирующего эффекта и влияния на ремоделирование миокарда ЛЖ, ТКИМ, уровень СРБ монотерапии статином и его фиксированной комбинации с эзетимибом у мужчин и женщин с метаболическим синдромом.

Материалы и методы

В исследование включены 172 пациента с МС (81 мужчина и 91 женщина), медиана возраста 59 (52–67) лет. Критериями включения являлись: 1) МС, диагностированный согласно критериям РМОАГ/ВНОК [15, 16]; 2) дислипидемия, требующая липидкорригирующей терапии (общий холестерин (ОХС) > 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП > 2,5 ммоль/л); 3) высокий сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE 5–10%; 4) подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
В исследование не включались больные, имевшие хотя бы один из критериев исключения: манифестные формы ИБС, перенесенные инфаркт миокарда и/или инсульт; хроническая сердечная недостаточность II–IV ФК (по NYHA); сложное нарушение ритма и проводимости; симптоматическая артериальная гипертония; сахарный диабет 1-го и 2-го типов; тяжелые соматические или психические заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз в ближайшие годы;  непереносимость статинов, эзетимиба.  
 
На момент включения в исследование все пациенты достигли целевого уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст.) на фоне адекватной антигипертензивной терапии, включавшей блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина  II), дигидропиридиновый антагонист кальция, тиазидный диуретик.

Всем пациентам был назначен симвастатин (Зокор, MSD) 20 мг/сут. Через 1 мес. лечения пациентов, достигших целевого уровня (ЦУ) ХС ЛПНП  < 2,5 ммоль/л (10 мужчин и 19 женщин), исключали  из последующего анализа гиполипидемического эффекта проводимой терапии. Остальные больные, не достигшие ЦУ ХС ЛПНП (71 мужчина и 72 женщины), были рандомизированы в 2 группы: в 1-й группе (n = 66, 32 мужчины и 34 женщины) дозу симвастатина увеличили до 40 мг/сут, во 2-й группе (n = 77, 39 мужчин и 38 женщин) монотерапию симвастатином 20 мг/сут заменили на фиксированную комбинацию симвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут.

Всем пациентам исходно через 1, 2 и 6 мес. определяли общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), С-реактивный белок (СРБ), (биохимический анализатор «SONY-LAB», радиоиммунологический набор фирмы «Hoffman La Roche», Швейцария). Холестерин липопротеидов низкой плотности рассчитывался по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ОХС - (ХС ЛПВП - ТГ/2,2), индекс атерогенности (ИА) - по формуле Н.А. Климова: ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПНП.

Эхокардиографическое исследование (аппарат «Siemens Sonoline Q 10», Германия) проводилось до и через 6 мес. гиполипидемической терапии. Оценивались следующие параметры: конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ), конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП ЛЖ) и задней стенки (ТЗС ЛЖ). Для расчета конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО) и ударного объема (УО) сердца использовался метод L.E. Teicholtz и соавт. (1976 г). Фракцию выброса (ФВ) ЛЖ вычисляли по формуле: ФВ ЛЖ = КДО – КСО/КДО. Масса миокарда (ММ) ЛЖ рассчитывалась по формуле R. Devereux и соавт. (1986 г.) согласно конвенции Penn (1977 г.) индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D. DеВois. При этом ИММ ЛЖ более 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин оценивали как гипертрофию ЛЖ (Европейское общество по гипертонии, Европейское общество кардиологов, 2003 г). Исходно и через 6 мес. наблюдения проводилось цветное дуплексное сканирование экстракраниального отдела сонных артерий для определения толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ), патологической считалась ТКИМ более 0,9 мм.

Результаты исследования обработаны с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям производили с помощью U-критерия Манна – Уитни (для двух независимых групп), метода Краскела – Уоллиса и медианного теста (для трех и более независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп), по качественным – построение таблиц сопряженности и их анализ с применением критерия χ2 в модификации Пирсона. Исходно установленный уровень статистической значимости – р < 0,05.

Результаты

Применение симвастатина 40 мг/сут способствовало достижению ЦУ ХС ЛПНП достоверно чаще у мужчин (81,2%), чем у женщин (55,9%) (р < 0,05). Вместе с тем комбинированная терапия обеспечивала достижение целевых значений ХС ЛПНП достоверно чаще у женщин, чем у мужчин: 33 (86,8%) против 25 (64,1%) (р = 0,04). Пациенты, не достигшие целевых значений ХС ЛПНП, исключались из дальнейшего наблюдения.
 
Через 6 мес. лечения во всех группах больных отмечалась положительная динамика основных показателей липидного спектра. Применение симвастатина 40 мг/сут у мужчин приводило к достоверному снижению ОХС на 24,1%, ХС ЛПНП – на 33,7%, ТГ – на 22,6%, КА – на 42,8% и увеличению ХС ЛПВП на 16,5% (р < 0,05). У женщин монотерапия симвастатином 40 мг/сут сопровождалась достоверным уменьшением уровней ОХС на 23,5%, ХС ЛПНП – на 33,2%, ТГ – на 18,4%, КА – на 41,3%, увеличением ХС ЛПВП на 15,0% (р < 0,05).

При использовании препарата симвастатин + эзетимиб у мужчин имело место статистически значимое снижение уровня ОХС на 24,7%, ХС ЛПНП – на 34,7%, ТГ – на 25,5%, КА – на 42,9 %, а также увеличение ЛПВП на 16,8% (р < 0,001). У женщин комбинированная терапия сопровождалась выраженными позитивными изменениями всех показателей липидного спектра, а именно снижением уровня ОХС на 26,1%, ХС ЛПНП – на 38,8%, ТГ – на 26%, КА – на 46% и увеличением ХС ЛПВП на 18% (р < 0,05). При этом применение комбинированной терапии у женщин приводило к более значимым изменениям всех параметров липидного спектра в сравнении с мужчинами (р < 0,05).

Кроме того, монотерапия статином у мужчин и женщин способствовала достоверному уменьшению уровня СРБ  на 25,4% и 24,9% (р < 0,05) соответственно. В результате применения препарата симвастатин + эзетимиб уровень СРБ снижался на 26,5% у мужчин и на 27,5% у женщин (р < 0,05). Следует отметить, что противовоспалительный эффект при разных вариантах лечения был сопоставим как у мужчин, так и у женщин.

Важно и то, что гиполипидемическая терапия сопровождалась статистически значимым улучшением структурно-функциональных параметров миокарда ЛЖ у мужчин и женщин независимо от выбранного варианта лечения (табл. 1 и 2). Вместе с тем в группе женщин, принимавших симвастатин или комбинированную терапию, изменения таких параметров, как ФВ, КДР, ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ, были достоверно более значимы в сравнении с аналогичными параметрами у мужчин (р < 0,05).

Сравнительный анализ динамики ТКИМ показал, что терапия симвастатином или симвастатином + эзетимибом сопровождалась достоверным уменьшением ТКИМ во всех группах. В то же время применение комбинированной терапии обеспечивало более значимый регресс ТКИМ у женщин, тогда как динамика ТКИМ у мужчин и женщин при использовании статина оказалась сопоставимой (табл. 1 и 2).

Обсуждение

В нашем исследовании оценена эффективность двух вариантов гиполипидемической терапии у мужчин и женщин с МС: монотерапии симвастатином 20–40 мг/сут и фиксированной комбинации симвастатин 20 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут. Результаты сравнительного исследования показали высокую эффективность статина и препарата симвастатин + эзетимиб как у мужчин, так и женщин в отношении достижения целевых значений ХС ЛПНП и снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, КА. Вместе с тем у мужчин липидкорригирующая эффективность обоих вариантов терапии оказалась сопоставимой, а титрация дозы симвастатина до 40 мг/сут позволяла через 1 мес. чаще достичь ЦУ ХС ЛПНП, чем применение симвастатина + эзетимиба. У женщин более значимые позитивные изменения показателей липидного спектра и, как результат, большее число случаев достижения ЦУ ХС ЛПНП отмечались при использовании комбинированной терапии.

Выявленные различия, по-видимому, могут быть обусловлены некоторыми гендерными особенностями липидного обмена. Имеются данные, что у женщин наряду с соответствующим уровнем синтеза холестерина важным условием поддержания общего пула холестерина в крови является активная абсорбция его в кишечнике [17, 18]. Особенности липидного обмена у женщин, вероятно, объясняются несколькими механизмами. Во-первых, эстрогены способствуют активации специфического белка Newman-Pick (NPC1L1), который регулирует транспорт холестерина из просвета кишечника  в энтероцит. Во-вторых, эстрогены подавляют экспрессию сигнальных белков  Abcg5 и Abcg8, обеспечивающих обратный транспорт холестерина из энтероцитов в просвет кишечника [19]. В результате происходит увеличение «кишечной абсорбции» холестерина, при этом у эзетимиба в данной ситуации имеется потенциальная возможность максимально полно реализовать липидкорригирующий эффект, который заключается именно в блокаде белка NPC1L1 [20–22].

Важно и то, что на фоне терапии препаратом симвастатин + эзетимиб у женщин выявлен более значимый, чем у мужчин, регресс ТКИМ. По-видимому, это обусловлено усилением плейотропного эффекта симвастатина на фоне применения эзетимиба [23, 24].

При использовании симвастатина или симвастатина + эзетимиба как у мужчин, так и женщин наблюдалось уменьшение ММЛЖ, ИММЛЖ. Данный факт можно объяснить тем, что статины, как известно, могут способствовать уменьшению гипертрофии и фиброза миокарда ЛЖ благодаря их плейотропным эффектам [25-28]. Так, статины способны ингибировать образование матричных металлопротеиназ (ММП), которые разрушают такие компоненты внеклеточного матрикса, как коллаген IV типа, эластин, фибринонектин, увеличивают синтез коллагена I и III типов, что создает основу для развития фиброза миокарда ЛЖ [25, 29]. Кроме того, терапия статинами сопровождается снижением уровня СРБ, угнетением активности таких показателей воспаления, как интерлейкин-6, фактор некроза опухолей, которые также тормозят продукцию ММП, участвующих в ремоделировании миокарда. Более выраженный антиремоделирующий эффект терапии препаратом симвастатин + эзетимиб, выявленный у женщин, по-видимому, обусловлен дополнительным действием эзетимиба, который, очевидно, потенциирует позитивные противовоспалительные и антиремоделирующие эффекты статина [30, 31].

Таким образом, использование у больных с МС фиксированной комбинации симвастатин 20 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут более эффективно у женщин как по числу пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, так и по выраженности позитивных изменений показателей липидного спектра и ТКИМ. Применение симвастатина 40 мг/сут обеспечивает сопоставимый гиполипидемический и противовоспалительный эффекты у мужчин и женщин с МС. Монотерапия статином, а также использование фиксированной комбинации симвастатина с эзетимибом сопровождается более выраженным антиремоделирующим эффектом у женщин по сравнению с мужчинами.

Литература

1/    Оганов Р.Г., Масленникова Р.Я. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012;11(4):101-104.
2    Шляхто Е.В., Конрати А.О. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Артериальная гипертензия, 2007;13(2):95-112.
3.    Regitz-Zagrosek V.et al. Gender differences in the metabolic syndrome and their role for cardiovascular disease. Clin Res Cardiol., 2006;95:136-147.
4.    Глезер М.Г. Антигипертензивная терапия и сахарный диабет. Проблемы женского здоровья, 2007;2(2):40-56.
5.    Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care, 1998;21(8):1236-1239.
6.    Takahashi K, Hirocazu B, Ken'ichi I et al. Atsushi N, Shuhei Y, Shotai K. Sex differences in the association between metabolic syndrome and the risk of ischemic stroke. Japanese Journal of Stroke, 2006;28(4):527-530.
7.    ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. European Heart Journal, 2011;32:1769-1818.
8.    Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. М., 2012;4: 2-35.
9.    Vrecer M, Turk S, Drinovec J, Mrhar A. Use of statins in primary and secondary revention of coronary heart disease and ischaemic stroke. Meta-analysis of randomized trials. Int J Clin Pharmacol Ther., 2003;41:567-577.
10.    Betteridge D, Gibson M. Effect of rosuvastatin and atorvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of the ANDROMEDA study. Atherosclerosis, 2004;5:107.
11.    Crouse JR III, Raichlen JS, Riley WA et al. Intima-Media Thickness in Low-Risk ndividuals With Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Subclinical Atherosclerosis: The METEOR Trial. JAMA, 2007;297 (12):1344-1353.
12.    Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med, 2008;359:2195-2207.
13.    Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z et al. Dose-Comparison Study of the Combination of Ezetimibe and Simvastatin (Vytorin) Versus Atorvastatin in Patients With Hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Amer. Heart J., 2005;149:464-473.
 14.    Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Amer. J. Cardiol., 2007;99(5):673-680.
15.    Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М., 2010;5-33.
16.    Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. М., 2009;2-21.
17.    Radhakrishnan AR, Gylling Н, Tatu AМ. Cholesterol Absorption, Synthesis, and Fecal Output in Postmenopausal Women With and Without Coronary Artery Disease. Cholesterol synthesis prevails over absorption in metabolic syndrome. International Journal of Vascular Medicine, 2007;149(6):310-316.
18.    Bosner MS, Lange LG, Stenson WF, Ostlund RE. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with duel stable isotope tracers and negative ion mass spectrometry. J Lipid Res, 1999;40:302-308.
19.    Miura Shinichiro, Saku Keijiro. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Inter. Med., 2008;47:1165-1170.
20.    Altmann SW, Davis HR, Zhu LJ et al. Niemann-Pick Cl like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science, 2000,303:1201-1204.
21.    Garcia-Calvo M, Lisnock J, Bull HG et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci USA, 2005;102:8132-8137.
22.    Turley SD. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorption. Eur Heart J, 1999;1:29-35.
23.    Fleg JL, Mete M, Howard BV et al. Effect of Statins Alone Versus Statins Plus Ezetimibe on Carotid Atherosclerosis in Type 2 Diabetes The SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial. J Am Coll Cardiol, 2008;52:2198-2205.
24.    Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K et al. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med, 2008;359:1343-1356.
25.    Delbosc S, Cristol JP, Descomps B, Mimran A, Jover B. Simvastatin prevents angiotensin II–induced cardiac alteration and oxidative stress. Hypertension, 2002;40:142-147.
26.    Furman C, Copin C, Kandoussi M еt al. Rosuvastatin reduces MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis, 2004;174:93-98.
27.    Скибицкий В.В., Прасолова С.А., Фендрикова А.В. Эффективность применения
розувастатина в комплексной терапии больных с систолической формой хронической сердечной недостаточности. Кубанский научный медицинский вестник, 2011;6(129):143-148.
28.    Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М., 2006. С. 432.
29.    Copin C, Davidson R, McTaggiart F et al. Rosuvastatin reduces MMP-9 and MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages. Int J Clin Pract, 2002;124-127.
30.    Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E, et al. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol  in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. Am J Cardiol, 2009;103:369-374.
31.    Gomez-Garre D, Munoz-Pacheco P, Gonzales-Rubio ML et al. Ezetimibe reduces plaque inflammation in a model of atherosclerosis in rabbits and inhibits monocyte transmigration in addition to its lipid-lowering effect. Br J Pharmacol, 2009;156:1218-1227.





Последние статьи