Эффективность Мексикора в профилактике негативных последствий реперфузии при тромболитической терапии инфаркта миокарда

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Эффективность Мексикора в профилактике негативных последствий реперфузии при тромболитической терапии инфаркта миокарда

 10007

Эффективность Мексикора в профилактике негативных последствий реперфузии при тромболитической терапии инфаркта миокарда

Г.А.БОЯРИНОВ, Военно-медицинский институт, Нижний Новгород, А.А.УСАНОВАИ.С.КОТЛОВ, А.С.САУШЕВ, Медицинский институт Мордовского госуниверситета, Саранск,  А.П.КОМКОВ, 3МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи», Саранск

Тромботическая окклюзия коронарной артерии является ключевым патогенетическим механизмом развития инфаркта миокарда (ИМ). В связи с этим системная тромболитическая терапия (ТЛТ) является патогенетически обоснованным методом его лечения (2,6). Своевременное восстановление коронарного кровотока позволяет уменьшить зону необратимого повреждения сердечной мышцы, улучшить сократительную способность сердца, снизить частоту осложнений и летальность (5,10,12, 14,19). В то же время восстановление кровотока в инфаркт-ответственной коронарной артерии может способствовать запуску нежелательных реакций, присущих реперфузионному синдрому.

В экспериментальных исследованиях неоднократно доказывалось, что реперфузионные повреждения миокарда, развивающиеся преимущественно по свободно-радикальному механизму, зачастую тяжелее ишемических (4,8,11). Клинические проявления реперфузионного синдрома разнообразны – от обратимой миокардиальной дисфункции (станнирования) до увеличения зоны некроза с усугублением сердечной недостаточности (5,6,13). Стандартная медикаментозная терапия, направленная, в основном, на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки за счет медикаментозной вазодилатации, не оказывает защитного влияния на миокард при проведении активной реперфузионной терапии. Это обстоятельство диктует прямую целесообразность одновременного с ТЛТ использования цитопротекторов, способных не только специфически ингибировать активность свободно-радикальных процессов, но и способствовать оптимизации энергопродукции в миокарде при ишемии-реперфузии (1,3,15).

Одним из указанных препаратов является Мексикор (2-этил-6метил, 3-гидроксипиридина сукцинат) - аналог мексидола, но с увеличенным количеством сукцината, который связан с антиоксидантом – эмоксипином с ковалентной связью. В кардиомиоцит янтарная кислота проникает за счет высоких пенетрационных свойств эмоксипина, а затем, в цитозоле, молекула мексикора диссоциирует на две составляющие, каждая из которых оказывает самостоятельное позитивное действие на миокард в условиях ишемии-реперфузии (3,9). Эмоксипин способствует торможению свободно-радикальных процессов, а янтарная кислота позволяет поддерживать процессы ФАД-зависимого образования АТФ в кардиомиоците.

Сочетание в мексикоре как антигипоксических, так и антиоксидантных свойств, способных оказать кумулятивное кардиопротекторное влияние на метаболизм и функцию ишемизированного миокарда при реперфузии, побудила нас исследовать клиническую эффективность данного цитопротектора при тромболитической терапии.

Цель исследования - определить эффективность метаболической защиты сердечной мышцы мексикором у больных ИМ при проведении тромболитической терапии стрептокиназой.

Материал и методы

Было обследовано и пролечено 54 пациента с ИМ в возрасте от 31 до 64 лет (средний возраст 51,2±5,5 лет). Все больные были рандомизированы методом «случайных конвертов» на 2 группы: основную и контрольную. Состав обеих групп был сопоставим по возрасту пациентов, срокам инициации и локализации ИМ, а также по имеющимся у них сопутствующим заболеваниям. Обследование и лечение представителей обеих клинических групп осуществлялось параллельно. Тромболитическая терапия проводилась по показаниям всем обследованным больным (сроки начала - 78±22 мин от начала ангинозного приступа) при поступлении в ОРИТ. Пациентам разъяснялась суть ее и возможные побочные эффекты, связанные с инфузией стрептокиназы. Перед началом ТЛТ вводился преднизолон 1 мг/кг. Общая доза вводимой за 1 ч стрептокиназы составляла 1500000 Мед. Первая группа (26 чел.) служила группой контроля. Представители ее, кроме тромболизиса, получали стандартное лечение (14,18). Пациентам II группы (28 человек) в дополнении к стандартной терапии, в том числе тромболитической, вводился мексикор по схеме: перед началом тромболизиса внутривенно вводилось 5-6 мг/кг мексикора. Затем на фоне инфузируемой стрептокиназы и после тромболизиса осуществлялась постоянная инфузия мексикора со скоростью 1 мл (50 мг)/ч при помощи инфузомата. Постоянная инфузия проводилась в течение 3 суток. После перевода больных II группы в профильное отделение они продолжали получать мексикор в виде капсул по 200 мг 3 раза в день вплоть до выписки из стационара.

Результаты исследования сопоставлялись не только с результатами, полученными у представителей I группы, но и с таковыми у 28 больных с нестабильной стенокардией без признаков кардиореспираторной дисфункции (группа сравнения, стресс-норма). Степень достоверности отличий показателей от нормы изложения обозначена знаком р1, достоверность изменений по сравнению с исходными данными – р2, а достоверность межгрупповых различий - р3.

На протяжении 30, 60 мин тромболизиса, а также через 6 и 24 ч после него проводилась оценка параметров гемодинамики: АДсист, АД диаст, АДср, ЧСС, СИ, УИ, ИУРЛЖ, ОПСС – с помощью аппаратно-программного комплекса АПКО-8-РИЦ (Казань, Россия). Показатели глобальной сократимости левого желудочка (КДО, КСО, ФВ) оценивались методом эхокардиоскопии в М-режиме (Aloka 1700, Япония) на 1 сутки заболевания, через 7-10 сут и накануне выписки из стационара. Анализ активности КФК-МБ на этапах исследования производилось кинетическим методом на биохимическом анализаторе «Mars» (Корея) с использованием наборов реактивов фирмы DiaSys Diagnostic Systems GmbH (Германия). Исследование показателей системы ПОЛ/АОС проводилось на исходном этапе, по завершении тромболизиса, через 6, 24 и 72 ч после него. Изучалась динамика МДА плазмы и коэффициента антиоксидантной активности (по В.Б.Мартынюку и соавт., 1991).

В клиническом аспекте анализировалась частота развития осложнений в госпитальный период лечения. Оценивалась частота эпизодов сердечной недостаточности в зависимости от тяжести, ранней постинфарктной стенокардии, а также другие исходы: формирование острой аневризмы левого желудочка и развитие рецидива ИМ.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов параметрического (t – критерий Стьюдента) и непараметрического (? - квадрат) анализа на ПК. Различие результатов считалось достоверным при р?0,05.

Результаты и обсуждение

Первичное гемодинамическое обследование позволяло характеризовать тип кровообращения у пациентов как нормодинамический. Средние значения АДср, СИ, ОПСС, ИУРЛЖ у больных при поступлении в ОРИТ перед началом тромболизиса не отличалось достоверно от нормы (р1>0,5). При этом ни один из регистрировавшихся показателей не отличался между сравниваемыми группами (р3>0,5). Начало введения нагрузочной дозы стрептокиназы (250 тыс. ед) с последующим переходом на расчетную скорость инфузии в течение 30 мин приводило с достоверному снижению УИ и СИ у пациентов (на 15,7 и 29,2%). Отмечалось также увеличение ОПСС на 20,3% (р2<0,05). Несмотря на вазоконстрикцию, значение среднего АД уменьшалось с 90,14±3,8 до 78,86 мм Hg (р2<0,05). На протяжении всего периода введения стрептокиназы полной стабилизации гемодинамических показателей не прослеживалось, хотя значение среднего АД у больных практически нормализовывалось (85,41±3,7 мм Hg,р12>0,05). Значения УИ и ИУРЛЖ оставались на этом этапе на 20,4 и 32,5% соответственно (р12<0,05) ниже исходных. Сердечный индекс у больных был также ниже исходного (р2<0,05), но за рамки стресс-нормальных величин уже не выходил (р1>0,05).

На фоне насыщения мексикором, реактивные изменения гемодинамики на инфузию стрептокиназы были не столь выраженными. Через 30 мин тромболизиса АДср у больных не имело тенденции к снижению, а через час оно превышало исходное на 8,1% (р12>0,05). Значения сердечной производительности были также относительно выше. Через 30 мин УИ во II группе составляло 32,4?2,1 мл/м2, СИ - 2,93?0,1 л/мин/м2, а через час они составляли 39,1?2,59 мл/м2 и 3,36?0,13 л/мин/м2 (р12>0,05; р3<0,05). ИУРЛЖ как через 30 мин (39,8?2,01 кг/м2), так и к концу введения стрептокиназы (40,7?2,73 кг/м2) более, чем на 20%, превышал значения, полученные в I группе (р3<0,05). Через 3 ч после тромболизиса среднее АД в обеих группах соответствовало исходному. В тоже время УИ (33,7?2,07 мл/м2) и ИУРЛЖ 33,8?2,05 кг/м2) у пациентов I группы были достоверно ниже нормы. На протяжении суток постреперфузионного периода это положение сохранялось. Значения СИ, УИ и ИУРЛЖ в опытной группе были достоверно выше, чем в группе сравнения, соответственно, на 17,9, 16,5 и 18,7% (р3<0,05).

Возникновение желудочковых нарушений ритма при тромболитической терапии является одним из закономерных проявлений реперфузии (17). Мониторное наблюдение показало, что частота появления желудочковой тахикардии или экстрасистол III-IV градации (по В.Lown) на фоне инфузии мексикора была, соответственно, в 2,05 и в 2,18 раз меньше, чем при «незащищенном» тромболизисе (р3<0,05). Почти с одинаковой частотой в I и II группах регистрировалась экстрасистолия II градации, а аритмии I градации проявлялись в контроле в 19,2%, а в опытной группе – в 46,4% (р3<0,05). Такая динамика, свидетельствующая о более низком уровне эктопической активности желудочков при тромболизисе на фоне применения мексикора, подтверждает мнение А.П.Голикова с соавт. (3) об антиаритмической активности препарата.

Хотя желудочковая эктопическая активность и сопровождает практически всегда проведение активной реокклюзионной терапии, она не является достоверным признаком реканализации коронарной артерии (7). В качестве дополнительного критерия реперфузии нами оценивалась динамика суммарной элевации сегмента ST (?ST) в информативных отведениях ЭКГ. При этом, ?ST, зарегистрированную до начала лечения, принимали равной 100%, и на этапах ведения больного регистрировали относительную динамику показателя.

Своевременное начало тромболитической терапии в большинстве случаев сопровождалось позитивной динамикой ?ST. По завершении тромболизиса показатель составлял 67,5% от исходного, независимо от способа его проведения (р3>0,1), что свидетельствовало об отсутствии прямого влияния мексикора на активность стрептокиназы in vivo.

В то же время, с началом реканализации инфарктзависимой артерии и улучшением перфузии в зоне ишемии мексикор начинал проявлять кардиопротекторную активность. Уже через 2 ч от начала терапии общая элевация сегмента ST у пациентов II группы составляла 31,1±2,9%, а в I группе на этом этапе – 45,6±6,3% от исходной (р3<0,05). К третьим суткам значения ?ST составляли, соответственно, 12,6±3,95% в I группе и 4,8±1,3% во II (р3<0,05).

Известно, что в динамике лечения ИМ формирующееся ремоделирование стенки левого желудочка, приводящее к прогрессирующему увеличению его полости, являются ранними признаками снижения его сократительной способности. Наше исследование показало, что даже на фоне проведенного в установленные сроки тромболизиса не удается предотвратить последующее увеличения полости левого желудочка. Если на первые сутки у представителей I группы КДО ЛЖ составлял 128?8,32 см3, то перед выпиской из стационара показатель соответствовал 139?6,21 см3 (р1<0,05). У пациентов II группы к моменту выписки КДО ЛЖ (123?5,49 см3) был достоверно меньше (р3<0,05). Если на этапах лечения у больных I группы ФВ ЛЖ лишь сохранялась на уровне, достигаемом еще при тромболизисе, то на фоне кардиопротекции мексикором ФВ ЛЖ к концу лечения (59,1?2,35 %) достигала нормальных значений (57,7?2,16 %).

Измерение изомера КФК–КФК-МБ является высокоспецифичным тестом для мониторинга повреждения сердечной мышцы при ИМ (16). На исходном этапе исследования средние значения КФК-МБ между I и II группами не отличались, составляя 28,6?1.44 ед. и 30,9?1,62 ед., соответственно (р>0,05). В процессе введения стрептокиназы активность фермента не изменялась. Через 6 ч после тромболизиса был зафиксирован рост показателя, более выраженный во II группе. На следующие сутки уровень КФК-МБ превышал норму в I группе на 373,1%, а во II составлял 419,7% от нее (р3 >0,05). В дальнейшем активность КФК снижалась, но более быстро во II группе. Через 3 сут значение показателя составляло 54,3?3,68 ед в I группе и 31,4?2,44 ед во II (р3 <0,05). Динамика КФК-МБ косвенно подтверждала факт более активной посттромболитической реканализации инфаркт-ответственной артерии при проведении метаболической поддержки, так как являлась признаком более активного вымывания фермента из ранее ишемизированных зон сердечной мышцы (7).

Проведение «незащищенного» тромболизиса уже к моменту его завершения приводило к увеличению содержания МДА в плазме крови больных с 5,02?0,11 до 6,24?0,13 мкмоль/л (р1<0,05). Степень нарастания МДА при параллельном введении мексикора была ниже. По окончании введения стрептокиназы его уровень соответствовал 5,18?0,21 мкмоль/л (р1>0,05; р3<0,05). Через 6 ч и на протяжении последующих 3 сут концентрация малонового диальдегида в плазме пациентов контрольной группы была достоверно повышена (р1<0,05).

Коэффициент антиоксидантной активности плазмы при проведении тромболизиса в контрольной группе уменьшался, составляя через 6 ч 1,29?0,02 ед (р1<0,05). Тенденция к спонтанному восстановлению антиоксидантного потенциала стала намечаться лишь к концу 3-х суток заболевания. На фоне метаболической защиты мексикором антиоксидантная активность плазмы крови больных на этапах проведения тромболитической терапии не менялась, что свидетельствовало о специфическом подавлении гиперактивации ПОЛ мексикором. Это приводило к тому, что через 6 ч и до конца исследования концентрация МДА в плазме крови пациентов II группы определялась в пределах субнормальных значений (р1>0,05; р3<0,05).

Весомым обстоятельством, свидетельствовавшим о целесообразности использования мексикора при тромболитической терапии (табл.), являлось снижение количества осложнений. Так, за период лечения в стационаре на фоне применения мексикора уменьшилось количество острых эпизодов левожелудочковой недостаточности с 31,8 до 17,7%. Частота тяжелой ОЛЖН (до III класса по Killip) сократилась более чем вдвое.

Появление ранней постинфарктной стенокардии среди пациентов I группы была зарегистрирована в 19,2% случаев на сроках с 11 до 19 день заболевания. Во II группе таких пациентов было 3 (10,7%). Почти у каждого 5 пациента после «незащищенного» тромболизиса за период от 10 до 17 день пребывания в стационаре был зафиксирован рецидив ИМ. Во II группе рецидивы возникали в 2,68 раз реже.
Таким образом, применение мексикора при тромболитической терапии ИМ стрептокиназой способствует метаболической кардиопротекции как в процессе тромболизиса, так и после него. Введение мексикора в посттромболитическом периоде приводит к более полноценному восстановлению кардиогемодинамики и метаболизма больных с ИМ, способствует уменьшению количества осложнений заболевания на госпитальном этапе лечения.
     
Выводы

Метаболическая защита мексикором, осуществляемая до начала тромболизиса и на этапах его проведения, способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, сокращению частоты желудочковых аритмий III-IV градации по Lown, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии.
Курсовое применение мексикора после реперфузионной терапии позволяет повысить степень антиоксидантной защиты больных ИМ, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и количество острых осложнений ИМ на госпитальном этапе лечения.

Литература

1. Акимова А.Г., Полумисков В.Ю. Перспективы применения миокардиальных цитопротекторов в кардиологической практике. // Terra medica nova, 2005. - №4. – С. 6-9.
2. Амосова Е.Н., Дыкун Я.Н., Мишалов В. Г. Руководство по тромболитической терапии – К.: IT-studio, 1998. – 129 с.
3. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии. // Терапевтический архив, 2004. – Т.76, №4. – С. 60-65.
4. Демуров Е.А., Игнатова В.А. Метаболические и нейро-гуморальные механизмы ишемических повреждений миокарда. - М: Медицина, 1985. – 160 с.
5. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путем внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов? // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2006. - №11. – С. 11-15.

Таблицу см. в приложении





Последние статьи