Алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 9316

 Алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса
М.А. ДОМАШЕНКО, к.м.н., М.Ю. МАКСИМОВА, д.м.н., профессор, М.М. ТАНАШЯН, д.м.н., профессор, Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук

Работа поддержана Грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ РФ НШ-6088.2014.7

Системная тромболитическая терапия пациентов с ишемическим инсультом является эффективным методом лечения у определенной категории больных в течение первых 4,5 ч после появления первых симптомов заболевания. Вместе с тем, согласно протоколу ее проведения, назначение любых антитромботических препаратов в течение первых суток после тромболизиса противопоказано. С другой стороны, по истечении 24 ч после проведения тромболизиса остается необходимость назначения антитромботических препаратов с целью вторичной профилактики инсульта. Нами продемонстрирован собственный опыт применения тромбоцитарных антиагрегантов у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии.
 
Стратегическими направлениями лечения ишемического инсульта (ИИ) являются нейропротекция и реперфузия. Под нейропротекцией подразумевают назначение ЛС, способствующих сохранению жизнеспособности нейронов. Несмотря на большое количество экспериментальных работ по поиску и изучению препаратов с нейропротекторной активностью, в настоящее время убедительной доказательной базы в отношении этого подхода к лечению пациентов с ИИ не существует [1]. Вместе с тем второе стратегическое направление терапии острых ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) – реперфузия, т. е. назначение препаратов, вызывающих растворение тромба, вызвавшего закупорку сосудов головного мозга, или направленных на профилактику повторного тромбообразования, – является не только патогенетически обоснованным, но и подкрепленным доказательной базой рандомизированных контролируемых исследований. Из всего многообразия препаратов, обладающих антитромботическими свойствами, два класса – фибринолитики (альтеплаза) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) имеют самый высокий уровень доказательности при их назначении в острейшем периоде ишемических НМК.

Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг в первые 4,5 ч от начала ИИ получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO, 2008/2009) [1], так и североамериканских (AHA-ASA, 2013) [2] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ. Наиболее важным преимуществом данного вида лечения ИИ является улучшение функционального исхода: так, по данным анализа лечения 23 942 пациентов из регистра SITS-MOST, уровень функциональной независимости составил соответственно 57% и 60% для пациентов, которым была проведена терапия rt-PA соответственно в первые 3 ч и в интервале 3–4,5 ч от развития первых симптомов заболевания [3].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в остром периоде ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Следует отметить, что первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг на 1 кг веса в сутки) у больных с острой цереброваскулярной патологией, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК [4]. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в первые 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [5] и CAST [6]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ [1, 2].

Широко применяемые с целью вторичной профилактики атеротромботического инсульта тромбоцитарные антиагреганты клопидогрел и Агренокс (комбинация АСК и дипиридамола замедленного высвобождения) не нашли доказательств своей эффективности в лечении пациентов в острейшем периоде ИИ. Также распространенные в кардиологии подходы лечения острого коронарного синдрома с применением «нагрузочных» доз антиагрегантов, комбинации клопидогрела и АСК в остром периоде ИИ сопряжены с большим риском геморрагических осложнений и не рекомендованы к повседневному применению.

Следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение антиагрегантов (АСК) в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в первые 24 ч после проведения тромболизиса [1, 2].

Вместе с тем следует подчеркнуть, что несмотря на доказанную эффективность, тромболизис по своей сути является симптоматической терапией, поскольку субстратом для его назначения является лишь тромб/эмбол, вызвавший окклюзию экстра- или интрацеребральной артерии, в то время как причина тромбообразования (атеросклероз брахиоцефальных артерий с наличием стенозирующей просвет бляшки, кардиальная патология с развитием внутрикамерного или клапанного тромбообразования, протромботическое состояние крови и др.) не устраняется [7]. С этим связана довольно высокая частота развития реокклюзии/ретромбоза экстра- или интрацеребральных артерий в первые сутки после успешно проведенной тромболитической терапии, регистрируемая в среднем у трети пациентов, достигших полного восстановления кровотока (реканализации) на фоне применения rt-PA [8], поскольку, как было сказано выше, назначение как АСК, так и иных антитромботических препаратов в течение первых 24 ч противопоказано.

Следует отметить, что спустя сутки после проведения системного тромболизиса пациентам с ИИ абсолютно показана антитромботическая терапия, прежде всего с позиций вторичной профилактики инсульта. По данным исследования EXPRESS, риск повторного ИИ составляет до 10% в течение первой недели после перенесенного острого ишемического церебрального эпизода. При этом раннее назначение препаратов, направленных на профилактику ИИ, позволяет уменьшить риск повторного инсульта на 80% [9].

Нами обобщен собственный опыт антитромботической терапии у пациентов с ИИ после внутривенной тромболитической терапии rt-PA. В клинике ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН наблюдалось 60 пациентов (18 женщин, 42 мужчины) с острым ИИ, которым, согласно международным рекомендациям [1, 2], была произведена внутривенная тромболитическая терапия препаратом альтеплаза (rt-PA, Актилизе®). Средний возраст обследованных пациентов составил 61 (55, 67) год. Среднее время от момента развития симптоматики до поступления пациентов в стационар (time-to-door) составило 150 (118, 170,5) минут. Среднее время от поступления до начала тромболитической терапии (door-to-needle time) составило 40,5 (30, 60) минут. Средняя оценка выраженности неврологической симптоматики при поступлении составила 14 (10, 17) баллов по шкале NIHSS. Распределение пациентов в соответствии с подтипами ИИ представлено на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, в 41,7% случаев тромболизис был проведен пациентам с кардиоэмболическим ИИ, в 28,3% – с атеротромботическим ИИ, а у 21,7% больных атеротромбоз и кардиогенная тромбоэмболия были двумя установленными этиопатогенетическими факторами развития инсульта.

Исходы инсульта на фоне тромболитической терапии нами оценивались по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) спустя 3 мес. после возникновения неврологических нарушений. Благоприятным исходом инсульта считали достижение пациентом оценки 2 и менее баллов по mRS. Подобного результата удалось добиться у 53,3% пациентов (рис. 2). В целом исходы после проведенной тромболитической терапии в группе наблюдавшихся пациентов соответствуют данным международных плацебо-контролируемых исследований, а также данным международного регистра SITS [3, 10, 11].


Реканализация оценивалась нами у всех пациентов с помощью проведения КТ- или МР-ангиографии до и сразу после проведения тромболизиса. Полное восстановление кровотока, по данным ангионейровизуализации, отмечалось у 31 пациента (51,7%).
 
В течение первых суток после ТЛТ антитромботическая терапия не назначалась, как того требуют отечественные и международные рекомендации по проведению тромболизиса. Учитывая необходимость назначения антитромботической терапии спустя 24 ч после тромболизиса, нами производилась оценка состояния системы гемостаза, включавшая исследование агрегации тромбоцитов и коагулограммы. Исследование агрегации тромбоцитов (под воздействием индукторов – адреналина и АДФ) проводилось по методу G. Born, 1962 [12], усовершенствованному J. O’Brien, 1964 [13], при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 х 10-6 мМ [АТ-АДФ] и адреналина в концентрации 6,2 х 10-6 мМ [АТ-Адр] на агрегометре Алат 2 (Biola Ltd., Россия). Основные гемостатические показатели исследовались с помощью автоматического коагулометра ACL 9000 (Instrumentation Laboratory, США).

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов спустя сутки после тромболизиса составили соответственно 41 (27, 52)% и 42 (23, 63)%, что статистически достоверно превышало соответствующие показатели группы сравнения (60 пациентов с ИИ спустя 24 ч после развития симптоматики, которым не была проведена тромболитическая терапия, сопоставимые по основным демографическим и клиническим характеристикам: средний возраст 64 (57, 73) года, 21 женщина (35%), 39 мужчин (65%), оценка по NIHSS 10,5 (6,5, 14,25) баллов), где агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ составила 29 (22, 41)%, под влиянием адреналина – 28,5 (21, 43)% (p < 0,05). Показатели коагулограммы (фибриноген, гематокрит, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время) статистически не отличались у пациентов, которым производился тромболизис, и пациентов группы сравнения.

Учитывая полученные данные агрегации тромбоцитов, по истечении 24 ч ИИ всем пациентам, которым был произведен системный тромболизис, назначался прием препаратов АСК в дозе 1 мг/кг массы тела, а в дальнейшем, по результатам клинико-инструментального обследования, тактика антитромботической терапии менялась в зависимости от подтипа ИИ (рис. 3). Всем пациентам с некардиоэмболическим инсультом (включая атеротромботический ИИ, лакунарный ИИ, неуточненный ИИ и инсульт неясной этиологии) назначались антиагреганты: 27 пациентам была назначена монотерапия препаратами АСК, пяти больным – монотерапия клопидогрелом, двум – комбинация дипиридамола медленного высвобождения (дипиридамола МВ) и АСК. 19 пациентам с кардиоэмболическим ИИ на фоне хронической фибрилляции предсердий были назначены оральные антикоагулянты (16 из них – варфарин), в одном случае – комбинация варфарина и АСК.
 
Выбор антитромботического препарата для вторичной профилактики ИИ носил индивидуализированный и персонифицированный характер. В первую очередь определялись показатели агрегации тромбоцитов под воздействием индукторов агрегации (адреналина и АДФ). Указанная методика [12, 13] позволяет не только оценивать показания к назначению тромбоцитарных антиагрегантов, но и производить мониторинг их эффективности. Не менее важным в выборе средств рациональной антитромботической терапии и вторичной профилактики ИИ является спектр побочных эффектов используемых ЛС. Так, для антиагрегантных препаратов учитывалась относительно высокая частота развития гастроинтестинальных кровотечений на фоне их приема, что обуславливало выбор современных препаратов АСК с минимизированными ульцерогенными свойствами (например, комбинация АСК и окиси магния, кишечно-растворимые формы препаратов АСК), клопидогрела. Не менее важным аспектом выбора антиагреганта является спектр сопутствующей соматической патологии, поражение одного или нескольких сосудистых бассейнов. К сожалению, также немаловажным фактором выбора препарата, обусловливающим комплаентность его длительного приема, являлась и социально-экономическая сторона (стоимость препаратов). При выборе препаратов для вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта также принимался во внимание характер кардиальной патологии (например, при фибрилляции предсердий назначались оральные антикоагулянты, при постинфарктном кардиосклерозе – тромбоцитарные антиагреганты), спектр сопутствующей патологии, а также социально-экономические аспекты длительного приема тех или иных препаратов (включая возможность регулярного контроля международного нормализованного отношения при назначении варфарина и др.).

Следует отметить, что подобный персонифицированный подход позволил добиться отсутствия повторных сердечно-сосудистых катастроф (ИИ, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) в течение года наблюдения за пациентами, пережившими острейший период ИИ.

Таким образом, алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ИИ после проведенной системной тромболитической терапии заключается в назначении препаратов АСК, начиная со вторых суток инсульта, с последующей индивидуализацией терапии в зависимости от патогенетического подтипа инсульта, лабораторных данных (прежде всего агрегации тромбоцитов), спектра побочных эффектов препаратов и сопутствующей патологии.

Литература

1.    Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008-2009. URL: http://www.eso-stroke.org/recommendations.
2.    Jauch E et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2013, 44: published online January 31, 2013.
3.    Ahmed N et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3–4,5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurology, 2010, 9: 866-74.
4.    Суслина З.А., Высоцкая В.Г. Антиагрегационное действие и клинический эффект малых доз аспирина при лечении больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертензии. Клиническая медицина, 1983, 9: 51-59.
5.    International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 1997, 349: 1569-1581.
6.    CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 1997, 349: 1641-1649.
7.    Пирадов М.А. Интенсивная терапия инсульта: взгляд на проблему. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2007, 1: 17-22.
8.    Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology, 2002, 59: 862-67.
9.    Rothwell P.M. et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet, 2007, 370: 1432-42.
10.    The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995, 333: 1581-7.
11.    Lees K et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet, 2010, 375: 1695-703.
12.    Born G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature, 1962, 194: 927-9.
13.    O’Brien J. A comparison of platelet aggregation produced by seven compounds and a comparison of their inhibitors. J Clin Pathol., 1964, 17: 275-81.





Последние статьи