Применение новых схем в лечении экзогенного аллергического альвеолита

Применение новых схем в лечении экзогенного аллергического альвеолита

 6555

Применение новых схем в лечении экзогенного аллергического альвеолита
Н.Н. МАКАРЬЯНЦ, к.м.н., Е.И. ШМЕЛЕВ, д.м.н., профессор, Л.Н. ЛЕПЕХА, д.м.н., профессор, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), известный также под названием «гиперчувствительный пневмонит», представляет собой воспалительный процесс в легких, возникающий в результате развития сенсибилизации от неоднократной экспозиции органической пыли или низкомолекулярных агентов.

Сам термин «экзогенный аллергический альвеолит» был предложен J. Pepys в 1967 г., но первое описание указанной патологии легких было дано в книге B. Ramazzini еще в 1700 г. Однако концепция автора была вскоре забыта. Интерес к ЭАА появился лишь в 30–50-х гг. прошлого века. Детальное описание заболевания было дано J. Campbell в 1934 г. у фермеров, имеющих контакт с заплесневелым сеном. Оно получило название «легкое фермера». На сегодняшний день выделяют свыше 200 различных аллергенов, длительное вдыхание которых приводит к развитию в легких иммунного воспаления [10, 8], и список их постоянно расширяется [8, 5, 4]. Это связано с прогрессирующим развитием отраслей промышленности и сельского хозяйства, появлением новых лекарственных средств и пищевых добавок, возросшим загрязнением окружающей среды как на отдельных предприятиях, так и в масштабе городского мегаполиса [3]. При этом развитие альвеолита зависит не только от природы, но также и от способа, частоты и дозы поступающего в организм агрессивного фактора, характера его взаимодействия со структурными элементами легкого и органов иммуногенеза [9]. Это находит свое отражение в многообразии клинических проявлений заболевания, необходимости изучения различных его вариантов течения [2].

Заболевание может иметь острое, подострое и хроническое течение [5, 11]. Его однозначное определение часто не представляется возможным из-за смешанной симптоматики, отсутствия в анамнезе четких указаний на появление симптомов болезни в связи с конкретным внешним воздействием. Наиболее частые ошибочные диагнозы при дебюте ЭАА – пневмония, ОРВИ, туберкулез. Рентгенологические методы исследования, включающие компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, а также исследование функции дыхания, несомненно, играют важную роль в диагностике ЭАА, но не обладают специфичностью. Наиболее информативным методом диагностики является морфологическое исследование биопсийной легочной ткани, которое позволяет верифицировать заболевание и определить вариант его течения [1, 12].

Своевременное распознавание и ранняя диагностика ЭАА очень важны как для пациента, так и для клинициста, поскольку позволяют не только устранить воздействие, предотвратить прогрессирование заболевания и переход его в стадию фиброзирования, но и подобрать наиболее адекватную, более эффективную схему лечения, расширить применение патогенетических методов влияния на различные звенья воспалительного процесса.

Применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) остается на сегодняшний день практически единственным методом лечения ЭАА независимо от варианта течения заболевания. Однако выраженные побочные эффекты при длительном их использовании зачастую требуют отмены препарата. Наиболее распространенные нежелательные эффекты от приема ГКС: увеличение веса, задержка жидкости, депрессия, снижение толерантности к глюкозе, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, оппортунистические инфекции. Тяжелые сопутствующие заболевания (такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз и др.) у больных ЭАА также ограничивают возможности применения ГКС. Поэтому необходим поиск альтернативных методов терапии больных с ЭАА, учитывая при этом вариант течения заболевания.

Из муколитических средств, часто используемых при заболеваниях легких, сопровождающихся бронхообструкцией, особое место занимают препараты амброксола (Лазолван®), который не только усиливает секреторную функцию бокаловидных клеток бронхиального эпителия, но и альвеолоцитов 2-го типа, т. е. является стимулятором выработки легочного сурфактанта при ингаляционном пути введения [6, 7]. Сурфактант, в свою очередь, является природным активатором созревания и нормализации функциональной активности альвеолярных макрофагов – ключевых клеток в патогенезе ЭАА.

В связи с этим нами было проведено сравнительное изучение различных режимов патогенетической терапии острого и подострого вариантов течения ЭАА. При остром ЭАА для уменьшения нежелательных системных эффектов кортикостероидов были использованы высокие дозы ингаляционных кортикостероидов ИГКС (флутиказона) в сочетании с плазмаферезом. При подостром варианте течения ЭАА – длительное ингаляционное введение Лазолвана с использованием низких доз преднизолона.

Цель исследования:
повышение эффективности лечения острого и подострого вариантов течения ЭАА.

Задачи исследования
1. Оценить эффективность применения высоких доз ингаляционных кортикостероидных препаратов в сочетании с плазмаферезом в лечении больных острым вариантом ЭАА.
2. Оценить эффективность длительной ингаляционной терапии Лазолваном в комплексном лечении больных подострым вариантом течения ЭАА.

Материалы и методы

Всего обследовано 69 пациентов с ЭАА. У 35 больных был диагностирован и морфологически верифицирован ЭАА острого течения (из них 15  мужчин и   20 женщин), у 34 больных – ЭАА подострого течения (14 мужчин и 20 женщин).

Всем больным при поступлении в стационар, наряду со сбором анамнеза и выяснением жалоб, проводился осмотр, по которому оценивался кумулятивный индекс, являющийся интегральной цифровой индексацией выраженности клинических симптомов заболевания (кашель, одышка, наличие хрипов в легких). Также у всех больных, кроме исследований, входящих в обязательный диагностический минимум, установленный в ЦНИИТ РАМН, оценивались: тест 6-минутной ходьбы, жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), диффузионная способность легких, коэффициент диффузии, бронхоскопия со взятием бронхоальвеолярного смыва (БАС) и чрезбронхиальной биопсии легких (ЧБЛ) с последующим цитологическим и морфологическим исследованием полученных материалов, КТ органов грудной клетки (КТ ОГК), оцениваемая по шкале в модификации Kazerooni. Учитывался альвеолярный компонент, интенсивность которого выражалась по 5-балльной шкале в зависимости от степени выраженности симптома «матового стекла», и интерстициальный компонент, который оценивался по утолщению межлобулярных септ или симптому «сотового легкого» по 5-балльной шкале. Для расширенного морфологического исследования использовался также материал диагностических торакотомий (10 человек).

Все больные были разделены на 4 группы: 2 группы составили пациенты с острым вариантом течения ЭАА, 2 – с подострым вариантом.

В 1-ю вошли 18 человек с острым ЭАА (9 мужчин и 9 женщин, средний возраст 45,8 ± 8,4 года), в лечении которых использовали высокие дозы ингаляционного глюкокортикостероида флутиказона 2 500 мкг/сут и курс плазмафереза. Операцию плазмафереза проводили по общепринятой методике: у пациента осуществляли забор крови из вены в пластикатный контейнер Bakster с добавлением 5 000 ЕД гепарина и центрифугировали 12 минут при скорости центрифуги 1 500 об/мин. После чего плазму удаляли, а кровь с форменными элементами реинфузировали больному, замещая удаленную плазму изотоническим раствором хлорида натрия. За одну операцию удаляли 700–900 мл плазмы. Курс состоял из 3 операций, которые повторяли через 7–10 дней.

2-ю группу составили 17 человек с острым вариантом ЭАА (6 мужчин и 11 женщин, средний возраст 49,5 ± 6,7 года), которые получали терапию преднизолоном per os 20–25 мг/сут (0,25 мг/кг).

В 3-й группе наблюдали 21 человека с подострым течением ЭАА (9 мужчин и  12 женщин), средний возраст 50,8 ± 2,97 года. Они получали терапию преднизолоном в дозе 15 мг/сут и небулайзерную аэрозольтерапию, для которой использовали водорастворимый раствор Лазолвана в дозе 2,0 мл (15 мг), который смешивали с 2,0 мл теплого физиологического раствора. Ингаляции проводились 2–3 раза в сутки с продолжительностью от 5 до 10 минут в течение 1 месяца.

В 4-ю группу вошли 13 человек с ЭАА подострого течения  (5 мужчин и 8 женщин). Средний возраст составил 49,29 ± 3,94 года. В их лечении использовали стандартную дозу преднизолона per os 20–25 мг/сут (в зависимости от массы тела).

Терапия во всех группах продолжалась в течение 1 месяца.

Для статистического анализа полученных данных использовались программы Microsoft Exсel с возможностями непараметрического анализа, критерий достоверности оценивался по Вилкоксону. Изменения считались достоверными при р < 0,05.

Результаты

При тщательном изучении анамнестических данных установлено, что 5 больных с острым вариантом течения ЭАА имели контакт с кондиционером, который не имел длительное время должного технического обслуживания. Это нашло свое подтверждение при исследовании бронхоальвеолярного содержимого (БАС) на грибы: у 2 из этих пациентов обнаружены Candida, а у 3 человек – Aspergillus методом ПЦР. Большинство больных этой формы заболевания (40,8%) проводили самостоятельно ремонт в квартире или на даче, где имели контакт со строительной пылью, другие (31,4%) впервые завели домашних животных (попугаев, кошек, кур). Один больной заготавливал сено для лошади, один купил новую перьевую подушку, на которой спал в течение 2 недель. У нескольких пациентов возможный этиологический фактор не установлен.

Из анамнеза больных с подострым вариантом течения заболевания стало известно, что большинство (80%) имели домашних питомцев: собак, кошек, попугаев, хомяков. Другие работали швеями и имели постоянный длительный контакт с шерстяными тканями и мехом. Один пациент занимался разведением редких пород кур и страусов. Основными жалобами больных ЭАА острого течения были сухой приступообразный кашель, одышка и симптомы интоксикации (слабость, потливость, повышение температуры тела от субфебрильных до фебрильных цифр). Кашель отмечался у 80,6% этих больных, одышка лишь в половине случаев (48,5%) и была не выше 2-й степени, в то время как у больных с подострым вариантом течения заболевания одышка была основной жалобой в 100% случаев. При оценке одышки у пациентов с подострым вариантом течения ЭАА по шкале MRS установлено, что одышка 1-й степени наблюдалась в 32,1% случаев, 2-й степени – в 54,2%, у одного больного отмечалась одышка 3-й степени. Аускультативно в большинстве случаев при обеих формах течения заболевания выслушивались только сухие хрипы (69,3 и 72,7%).

На КТ ОГК у пациентов всех групп, как правило, обнаруживались мелкоочаговые изменения, которые сливались в невыраженные зоны «матового стекла», преимущественно отграничиваясь от непораженных участков паренхимы. Изменения преобладали в центральных зонах (ядро доли, долей) средних, нижних легочных полей. У пациентов с подострым вариантом ЭАА стенки терминальных бронхов чаще были представлены утолщением аксиллярного интерстиция. При оценке картины КТ ОГК по шкале в модификации Kazerooni наиболее выраженным был альвеолярный компонент, который выявлялся у всех пациентов как с острым, так и с подострым вариантом течения ЭАА и составил в среднем 3,2 балла у больных с подострым течением заболевания, 3,1 балла – с острым. Интерстициальный компонент был невыраженным у пациентов с острым вариантом течения ЭАА, проявлялся у 37% больных с подострым вариантом течения ЭАА только в виде утолщения межлобулярных септ.

Нарушение функции легких диагностировано у 78% больных подострым вариантом течения ЭАА. У 48,1% пациентов обнаружены нарушения вентиляционной функции легких, которые проявлялись снижением ЖЕЛ и ОФВ1, у 74,1% отмечалось снижение диффузионной способности легких (DLCO) и коэффициента диффузии (DLCO/VA) у 14,8% больных. Значимого нарушения функции дыхания у больных с острым вариантом течения ЭАА диагностировано не было.

Как показало гистологическое исследование легочной ткани, при остром развитии ЭАА межальвеолярные перегородки неравномерно утолщены за счет полнокровия капиллярной сети, интерстициального отека и обильной инфильтрации мононуклеарами (рис. 1). По ходу терминальных воздухоносных путей и сопровождающих их артерий лежат обильные лимфоидно-макрофагальные скопления, что при рентгенологическом исследовании дает картину усиления легочного рисунка ацинусов в сочетании с синдромом «матового стекла», обусловленного развитием альвеолита и интерстициального отека.

    При подостром варианте ЭАА перибронхиальные изменения в легких выражены в меньшей степени, воспалительный процесс носит диффузный характер. Картина умеренно выраженного мононуклеарного альвеолита сопровождается фибриллогенезом и формированием в утолщенных участках интерстиция характерных рыхлых гранулемоподобных клеточных скоплений. Они состоят из 3–5 гигантских многоядерных макрофагов, гистиоцитов и лимфоцитов (рис. 2). Гранулемы располагаются поодиночке, парами или сливаются между собой в конгломераты. Количество лимфоидных элементов в их составе заметно варьирует, может быть незначительным, тогда как содержание гистиоцитов, наоборот, возрастает. По периферии и в толще клеточных скоплений формируются тяжи фиброзной ткани.

В результате комплексной терапии (ингаляционное введение глюкокортикостероидов и плазмаферез) больных с острым вариантом течения ЭАА в 1-й группе значимо улучшилась клиническая симптоматика, уменьшились симптомы интоксикации (с 2,5 ± 0,5 до 1,2 ± 0,4 балла), возросла толерантность к физической нагрузке, что выражалось в увеличении дистанции при прохождении теста 6-минутной ходьбы (с 445,0 ± 28,0 до 511,2 ± 34,8 м), повысились показатели функции дыхания. Зарегистрировано достоверное улучшение картины КТ ОГК за счет альвеолярного компонента (с 3,5 ± 0,4 до 2,0 ± 0,5 балла). У больных 2-й группы также отмечалось улучшение идентичных показателей.

Данные динамической оценки клинических, рентгенологических и функциональных показателей больных с острым вариантом ЭАА представлены в таблице 1.

После терапии больных с подострым вариантом ЭАА в 3-й группе, в лечении которых использовали аэрозольтерапию Лазолваном, наряду с достоверным улучшением клинической картины заболевания и повышением толерантности к физической нагрузке (по данным теста 6-минутной ходьбы), наблюдалась положительная динамика со стороны функции органов дыхания. Уменьшилась выраженность альвеолярного компонента по данным КТ (с 3,0 ± 0,2 до 1,7 ± 0,3). В 4-й группе достоверно улучшилась клиническая симптоматика (с 2,5 ± 0,2 до 1,4 ± 0,2 балла), увеличилась дистанция при прохождении теста 6-минутной ходьбы (с 456,5 ± 4,5 до 504,3 ± 19,1 метра). Отмечалось улучшение картины КТ ОГК за счет альвеолярного компонента (с 3,2 ± 0,3 до 2,0 ± 0,4 балла). Интерстициальный компонент в обеих терапевтических группах не изменился.

Данные динамической оценки клинико-рентгенологических и функциональных показателей больных с подострым вариантом течения ЭАА представлены в таблице 2.

Обсуждение полученных результатов

При остром варианте течения ЭАА мы воздержались от назначения системных глюкокортикостероидов у части больных. В качестве альтернативной терапии нами были использованы высокие дозы ингаляционного флутиказона в сочетании с плазмаферезом. Как видно из представленных результатов, данная схема лечения приводит к значимому улучшению КТ картины за счет уменьшения степени выраженности альвеолярного компонента, нивелированию клинических симптомов заболевания. Близкие результаты лечения наблюдаются в группе со стандартным лечением системными кортикостероидами. Однако они сопровождались развитием нежелательных побочных эффектов, таких как увеличение массы тела, возникновение диспептических явлений, повышение уровня артериального давления.
 
У больных с подострым вариантом течения ЭАА, где макрофагальная реакция нарастает, в качестве фармакологического активатора выработки сурфактанта нами были применены небулайзерные ингаляции Лазолваном. Дисперсность аэрозолей, продуцируемых небулайзером, колеблется от 0,5 до 10 мкм, что и позволяет лекарственным частицам проникать в нижние отделы легких. Лазолван® хорошо известен как эффективный муколитик и мукорегулятор, который улучшает химический состав бронхоальвеолярного секрета, разжижает мокроту и способствует ее отхождению, нормализует деятельность реснитчатого эпителия, способен оказывать противоотечное и противовоспалительное действие. Однако, при длительном применении (как ингаляционно, так и per os) Лазолван® стимулирует выработку легочного сурфактанта, за счет усиления его синтеза в альвеолоцитах 2-го типа. Кроме того, препарат увеличивает мукоцилиарный клиренс, а также в ряде исследований установлена способность активного вещества усиливать местный иммунитет за счет увеличения макрофагальной активности.

Как видно из представленных результатов, применение длительных циклически повторяющихся ингаляций Лазолвана в комплексной терапии больных подострым ЭАА приводит к значимым улучшениям клинической симптоматики, функциональных параметров и картины КТ ОГК. Это дает возможность снизить дозу системных кортикостероидов, обычно применяемую для лечения больных ЭАА, и тем самым избежать возникновения нежелательных побочных эффектов терапии: увеличение массы тела, возникновение диспептических явлений, повышение уровня артериального давления.

Таким образом, в лечении больных с доказанным острым вариантом течения ЭАА можно использовать высокие дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с плазмаферезом, а Лазолван® может быть включен в схему комплексной патогенетической терапии больных с подострым вариантом течения ЭАА, что позволит повысить эффективность лечения этих групп больных.

Литература
1.    Антипова А.В. Диагностика экзогенных альвеолитов различной природы (клинико-инструментальное исследование) // Диссертационное исследование на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2010.
2.    Васильева О.С. Гиперчувствительный пневмонит // Респираторная медицина: руководство / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. – Т.2. – М., 2007. – С. 351–366, 374–382.
3.    Величковский Б.Т. Загрязнение атмосферного воздуха // Респираторная медицина: руководство / под ред. акад. РАМН А.Г Чучалина. – Т.2. – М., 2007. – С. 366–374.
4.    Илькович М.М. Экзогенный аллергический альвеолит // Заболевания органов дыхания / под ред. М.М. Ильковича. – Т.2. – СПб, 1998. – С. 161–185.
5.    Илькович М.М., Новикова Л.Н. Экзогенный аллергический альвеолит // Интерстициальные заболевания легких / под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. – СПб, 2005. –  С. 183–211.
6.    Карпина Н.Л. и др. Влияние активаторов сурфактантной системы легких на течение послеоперационного периода у больных деструктивным туберкулезом легких // Материалы научной сессии ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». – М., 2006. – С. 91–92.
7.    Ловачева О.В. и др. Результаты применения препарата сурфактанта в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких. – М., 2006. – №10. – С. 12–17. 
8.    Стентон К. Экзогенный аллергический альвеолит // Лечащий врач. – №4. –1998. – С. 42–45.
9.    Скепьян Н.А. Аллергические болезни // Беларусь. 2000. – С. 20–35.
10.    Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В. Экзогенный аллергический альвеолит. – М. – Берлин: «Медицина», 1987. – 272 с.
11.    Чучалин А.Г.  Диагностика респираторных заболеваний // Респираторная медицина: руководство / под ред. академика РАМН А.Г. Чуалина. – Т.1. – М., 2007. – С. 231–238.
12.    Дифференциальная диагностика диссеминированного туберкулеза легких и экзогенных аллергических альвеолитов различной природы (по данным морфологического исследования) // Очередной IX съезд фтизиатров России. – М., 2011.




Аллергология